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MARQUEURS

BIOCHIMIQUES:MARQUEURS
TUMORAUX
DES BC2

DR MAGUETTE NDOYE
DR FATOUMATA DIALLO
1
PLAN
I.Gnralits
Dfinition
Intrt
Notion de sensibilit et de spcificit
II. Classification
III. Exploration
1. Etape pr analytique
2. Etape analytique
3. Valeurs usuelles et variations pathologiques
IV. Applications
Conclusion
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I.GENERALITES
1)Dfinition
Un marqueur tumoral est une molcule exprime par une tumeur et
libre dans un liquide de lorganisme ( sang, urine, liquide dascite,
LCR) o sa concentration peut tre mesure.

La prsence de cette molcule dtecte par diffrentes approches va servir


dindicateurs, de marqueurs de la tumeur cancreuse.

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I.GENERALITES
Origine:
Reprise de synthse normalement rprime aprs la naissance

Ncrose cellulaire

Scrtion inapproprie dhormone ou dimmunoglobuline

Protines onco-induites

Relargage denzymes ou de composants cellulaires dans la circulation

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I.GENERALITES
2) Intrt
Dpistage :
On peut utiliser les marqueurs tumoraux dans la population gnrale
asymptomatique pour le dpistage de certains cancers
Cancer mdullaire de la thyrode (forme familiale): calcitonine
Cancer de lovaire dans les familles risque: CA125
Carcinome hpatocellulaire (porteurs chroniques VHB et VHC): AFP
Cancer de la prostate : PSA

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I.GENERALITES
2) Intrt
Aide au diagnostic:
Chez les malades symptomatiques
Cancer de la thyrode : calcitonine
tumeurs germinales et trophoblastiques : HCG dimres et sous
units bta libres
Hpato carcinome: AFP
Dans des situations vocatrices de cancer
Amaigrissement, anorexie: ACE, CA19-9
Douleurs osseuses CA15-3, PSA
Atteintes hpatiques: AFP, ACE 6
I.GENERALITES
2) Intrt
Suivi cintique des marqueurs

Valeur initiale, de rfrence

La variation du marqueur sera un des lments dapprciation de l


efficacit du traitement et de lvolution de la maladie

Valeur pronostic possible

Peut tre un lment de choix de la stratgie thrapeutique.

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I.GENERALITES
3 ) Sensibilit et spcificit
La sensibilit est dfinie par la proportion de malades porteurs dune

tumeur ayant le marqueur lev

La spcificit est dfinie par la proportion de bien portants qui ont une

valeur normale du marqueur.

UN marqueur doit avoir une sensibilit et une spcificit leve

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I.GENERALITES
3 ) Sensibilit et spcificit

Un marqueur tumoral idal devrait permettre le dpistage, le suivi et


une meilleure prise en charge et pour cela il doit:

Etre sensible et spcifique

Reflter la charge tumorale

Prdire le pronostic

Prdire la rechute

.
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II) CLASSIFICATION

Grande htrognit de structure comme de fonction; on y trouve


des hormones, des enzymes, des protines dadhsion etc.

Difficile de proposer une classification qui soit totalement


satisfaisante au regard de leur structure ou bien de leur usage

Selon la pathologie associe


Selon les caractres biochimiques et physicochimiques

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II)CLASSIFICATION
Selon la pathologie associe
Tumeurs les plus frquemment diagnostiques et les marqueurs associs
Tumeurs Marqueurs associs

Cancer du sein CA 15-3(+++) , ACE

Cancers broncho pulmonaires ACE , SCC, NSE, CA15-3

Cancer du foie ACE(+++), AFP (+++), CA 19-9, CA 15-3, NSE

Cancer de lovaire CA 125 (+++), CA 19-9, AFP

Cancer de la prostate PSA totale (+++), PSA libre (+++), PAP


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II)CLASSIFICATION
Selon la pathologie associe
Tumeurs les plus frquemment diagnostiques et les marqueurs associs
Tumeurs Marqueurs associs

Testicule hCG et hCG libre, AFP, LDH

Thyroide Calcitonine, ACE, CgA Thyroglobuline

pancras CA 19-9 , NSE

Cerveau NSE

Colon-rectum ACE , CA 19-9, CA 50 , CA 195, CA 72-4


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II)CLASSIFICATION
Selon les caractres biochimiques et physico-chimiques:

Marqueurs onco-ftaux
Enzymes
Hormones
Cytokratines
Autres marqueurs

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II) CLASSIFICATION
1) Marqueurs onco-ftaux:

Principalement exprims au cours de la vie ftale ou embryonnaire


/types cellulaires bien prcises

Rexpression signe la prsence de cellules tumorales de mme origine


que celles les exprimant au cours du dveloppement

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II) CLASSIFICATION
1) Marqueurs onco-ftaux
a)Alpha foetoprotine: AFP
Glycoprotine ftale synthtis par le sac vitellin, foie et le tractus
intestinal
Poids molculaire = 69kDa; 1/2vie= 5 6jours
Concentration srique diminue aprs accouchement
Tumeurs associes:
tumeurs germinales non sminomateuses : carcinomes embryonnaires,
tratomes, tumeurs du sac vitellin
tumeurs hpatiques : hpatoblastome et carcinome hpatocellulaire
tumeurs gastriques et pulmonaires : quelques rares cas ont t
rapports
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II) CLASSIFICATION
1) Marqueurs onco-ftaux
b) Antigne carcino-embryonnaire ACE:
Glycoprotine prsent au pole apical des cellules pithliales de
certaines parties du tractus digestif: langue, sophage , estomac
intestin grle , colon et rectum

Poids molculaire:200kDa; vie= 3 11 jours

Marqueur de rfrence dans le cancer du colon

Fortement exprim dans de nombreux cancers: sein, poumon, pancras,


foie, ovaires, thyroides
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II) CLASSIFICATION
1) Marqueurs onco-ftaux
c ) carbohydrate-antigen CA
Groupe de marqueurs initialement caractriss par des anticorps
monoclonaux dvelopps dans les annes 1980 principalement contre des
extraits tumoraux. Ce sont des marqueurs des cellules pithliales et
donc plus spcifiquement des carcinomes.

Plusieurs CA ont t ainsi dvelopps contre des tissus tumoraux de


diffrentes localisations apportant une relative spcificit dorgane

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II) CLASSIFICATION
1) Marqueurs onco-ftaux
c ) carbohydrate-antigen CA
c-1) CA 19-9
Encore appel GICA( gastro-intestinal carbohydrate antigen): obtenu
par immunisation partir dune ligne humaine drive dun
adnocarcinome colique SW1116
Les patients qui sont Lewis ngatifs ( 5 10% de la population) ne
scrtent pas de CA 19-9
Marqueur de rfrence des adnocarcinomes pancratiques (
sensibilit de 70 90%)
galement retrouv dans les tumeurs des voies biliaires, estomac ,
ovaires mais avec une sensibilit moindre
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II) CLASSIFICATION
1) Marqueurs onco-ftaux
c ) carbohydrate-antigen CA
c-2)CA 125

Obtenu par immunisation partir dune ligne humaine de tumeur


ovarienne ( OVCA433)
Principal marqueur du cancer de lovaire avec une sensibilit de 80%
c-3) CA 15-3

Il sagit dune molcule de haut poids molcuaire prsent dans les


globules de graisse du lait maternel.
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II) CLASSIFICATION
1) Marqueurs onco-ftaux

c ) carbohydrate-antigen CA

c-3) CA 15-3

Elle est augmente dans les adnocarcinomes du sein, de lovaire et


du poumon, et peut permettre le suivi des malades en cours de
traitement. antigne circulant associ au cancer du sein

c-4) CA 72-4

associ au cancer de lestomac


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II) CLASSIFICATION
2) ENZYMES

a) Enolase neurospcique NSE

Enzyme cytoplasmique qui intervient au cours de la glycolyse dont


lisoforme est spcifique des cellules neuroectodermiques.

masse molculaire 90kDA

Retrouv dans: neuroblastome, cancer anaplasique petites cellules du


poumon, mlanome

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II) CLASSIFICATION
2) ENZYMES
b) PSA ( prostate specific antigen)
Srine protase screte dans le liquide prostatique et sminal sous forme
inactive en pro-PSA puis activ en PSA
PSA qui sera r-inactiv par protolyse en PSA libre.
Masse molculaire 28kDA
Dans le sang, le PSA circule sous forme deux formes:
Libre ( 10 40% du PSA total)

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II) CLASSIFICATION
2) ENZYMES
b) PSA ( prostate specific antigen) Complexe ou lie des inhibiteurs
de protases (1 anti-chymotrypsine et 2 macroglobuline)
PSA-ACT reprsente 60 90% du PSA total et PSA AMG fait moins
de 0.1%

Seule la forme libre et la forme complexe 1 antitrypsine sont


immunologiquement ractives

Le dosage du PSA est la somme(PSA libre+PSA-ACT)

Le complexe PSA-AMG nest pas dos car tous les sites antigniques
sont masqus 23
II) CLASSIFICATION
2) ENZYMES

La 1/2vie du PSA est de 2.2jours

Le rapport PSAlibre/PSAtotal est galement un marqueur de prsence du cancer de la prostate

PSAlibre/PSAtotal25% est en faveur dune hyperplasie bnigne

PSAlibre/PSA total<10-15% est en faveur dun cancer de la prostate

Pour lvaluation du risque du cancer de la prostate: on utilise lindex phi

en cas de cancer: taux pro-PSA et PSA total lev, taux PSA libre diminu

Le dosage de ces trois paramtres intervient dans lindex phi , concept dsormais dvelopp et
commercialis par laboratoires (Beckman, Coulter)

Donc la prise en compte du taux srique du pro-PSA lors du calcul de lindex amliore la valeur
diagnostique du PSA seul

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II) CLASSIFICATION
2) ENZYMES
b) PSA ( prostate specific antigen)

Le PSA est lev la naissance, diminue vers 6 mois pour r-augmenter


vers lge de 10 ans jusqu la pubert en relation avec lvolution du
taux de testostrone.

Il se stabilise de la pubert environ 50 ans, puis augmente


sensiblement avec lge en relation avec le volume de la prostate

Il joue un rle de liqufaction du sperme et son expression est rgule


par les andrognes.

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II) CLASSIFICATION
2) ENZYMES

c) PAP phosphatase acide prostatique

Glycoprotine synthtise par lpithlium prostatique.

Marqueur le plus spcifique du cancer de la prostate mais beaucoup moins


sensible que le PSA

d) PAL phosphatases alcalines

Il existe un certain nombre disoenzymes: foie, os , placenta qui sont souvent


augments en cas de mtastases hpatiques ou osseuses. Cest un marqueur
non tumoral mais qui est associ au suivi des tumeurs des tumeurs. Lisoenzyme
placentaire est retouv dans certains tumeurs ovariennes ou testiculaires.

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II) CLASSIFICATION
3)HORMONES

a) HCG

Cest un marqueur principalement des tumeurs germinales que sont les


choriocarcinomes testiculaires et ovariens.

La forme majoritaire retrouve dans ces tumeurs est la chaine libre


associe de lHCG intacte alors que dans les tumeurs dautres origines

on trouve uniquement la chaine libre .

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II) CLASSIFICATION
3) HORMONES
b) Thyroglobuline

Glycoprotine iode de 660kDA, prcurseur des hormones


thyroidiennes

Sa 1/2vie est de 65h

Son dosage est utilis dans le suivi des cancers thyrodiens


diffrencis

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II) CLASSIFICATION
3) HORMONES

c) Calcitonine

Hormone peptidique scrte par les cellules C de la thyrode et dont la


scrtion est rgule principalement par le calcium

Marqueur de rfrence des cancers mdullaires de la thyrode (CMT) avec


une sensibilit et spcificit proche de 70% et 98% respectivement

En dehors dun CMT elle peut tre leve dans les tumeurs
neuroendocriniennes, digestives et pancratiques, phochromocytomes,
cancers du poumon petites cellules.

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II) CLASSIFICATION
4) CYTOKERATINES

Ce sont des constituants des filaments intermdiaires de kratine des tissus


pithliaux dont certains peuvent tre spcifiques dun pithlium particulier.

Cette spcificit en fait des marqueurs utiles lidentification par


immunohistochimie des cellules tumorales dorigine pithliale

a) Cyfra 21-1 : bon marqueur pour le suivi du cancer du sein, meilleur


marqueur de suivi des cancers bronchiques

b)TPA : antigne tissulaire polypeptidique principalement indiqu comme


marqueur des tumeurs vsicales surtout pulmonaires

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I) CLASSIFICATION
5) AUTRES MARQUEURS TUMORAUX

a) SCC antigne des carcinomes cellules squameuses: marqueurs des


carcinomes des cellules pithliales de diffrentes localisations ( col de
lutrus, poumon , ORL)

b) Chromogranine A: pro-hormone prcurseur de peptide biologiquement


actifs ( pancrastatine, chromostatine, catestatine),cest un marqueur
gnralement des tumeurs neuroendocrines pour lesquelles elle
prsenterait une sensibilit et une spcificit suprieure celles de la
NSE pour le diagnostic e le suivi de ces pathologies.
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II) CLASSIFICATION
Elle est propose dans lapproche diagnostique et pronostique des
tumeurs neuroendocrines: phochromocytomes, neuroblastomes,
gastinomes et tumeurs carcinoides

c) Protine S100B : marqueurs des lsions crbrales aigues

d) HE4 human epididymal protein 4: marqueurs des carcinomes ovariens


sreux et endomtrioides

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III) EXPLORATION

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III) EXPLORATION
1) Etape pr analytique
Prlvement
sang, urine, liquides dpanchements, LCR
tube sec ou avec anticoagulant (Hparine)
Etre jeun

Attention au moment du prlvement:


Chimiothrapie
Intervention chirurgicale (ne pas prlever juste aprs)
PSA et toucher rectal

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III) EXPLORATION
Centrifugation 3000 trs/min 10 15 min

Conservation

Les srums doivent tre placs 2-8 C dans les 3 heures suivant le
prlvement s'ils sont doss dans les 24 heures, sinon il est ncessaire
de les congeler -20 C.

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III) EXPLORATION
a)Dosage par comptition:
utilisant 2 types Ag

Principe :

- On met en prsence un Ag doser + Ac + Ag marqu qui entre en comptition avec


lAg doser

- Fixation Ag doser affinit plus grande, puis Ag marqus compltent les liaisons

- ralisations des courbes dtalonnage et le signal mesur est inversement


proportionnel la quantit dAg doser

- Sil y a beaucoup dAg tumoraux, trs peu dAg marqus vont pouvoir se fixer et le
signal sera trs faible
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III) EXPLORATION
2) Etape analytique
Mthodes dimmuno-dosage

Le principe est le mme il sagit dune raction antigne et anticorps

Mthodes immunochimiques:

comptition

sandwich

ces dosages sont plus sensibles , dtection de lordre du nanogramme

sont les plus couramment utilises

Importance dutiliser les mmes techniques au cours du suivi biologique


de chaque patient , mme laboratoire
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III) EXPLORATION
Technique dosage par comptition

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III) EXPLORATION
b) Dosage Sandwich:

Principe

- Raction Ag-Ac

- Marqueur tumoral (Ag) pris en sandwich entre 2 Ac : Ac fix sur solide et


Ac marqu par un traceur spcifique

- Lavage excs Ac libres

- Le signal est directement proportionnel la quantit dAg prsent

- Mthode utilise pour la majorit des MT

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b)Technique ELISA (Sandwich): immuno-enzymologie

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III) EXPLORATION
La plaque est recouverte avec un anticorps de capture ;

l'chantillon est ajout, et tout antigne prsent se lie l'anticorps de


capture ;

l'anticorps de dtection est ajout, et se lie l'antigne ;

Le substrat est ajout et est converti par l'enzyme en une forme


dtectable ( produit color).

-Plus l activit enzymatique mesure plus conc Ag et vice- versa

- Marqueurs enzymatiques (PAL, galactosidase)

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III) EXPLORATION
c) Technique ECL: chimi luminescence

- Ag + Ac monoclonal spcifique marqu (biotine) + Ac marqu par


ruthnium

- Ajout microparticules de streptavidine

- Liaison streptavidine- biotine

- Maintien streptavidine sur une lectrode par un aimant

- Signal luminescent mesur, proportionnel la quantit du MT


prsente

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III) EXPLORATION

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III) EXPLORATION
d) Autres techniques de dtection utilises :

Radio- immunologie: Marqueurs radioactifs ( 125I, 131I)

Dosage comptitif du MT marqu par 125I


Signal mesur: radioactivit, proportionnelle la quantit du MT
prsente

Immunofluorescence:
Marqueurs fluorescents (Fluorescine, rhodamine):
Dosage comptitif
Mesure de lintensit du signal fluorescent proportionnelle la
quantit du MT

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III) EXPLORATION
e) Variabilit analytique
Effet crochet (hook effect)

Dfinition : chute paradoxale du signal mesur en prsence dune forte


concentration de lAg doser et lobtention dune courbe en cloche.
Rend une valeur usuelle ou sous estime

Caractristiques: concerne des molcules possdant au moins 2 sites


antigniques (nest dcrit que pour les techniques
immunomtriques=sandwich)

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III) EXPLORATION
e) Variabilit analytique
Effet crochet (hook effect)
Origines

Lavage incomplet

Ac marqu en quantit insuffisante

Fixation dAc htrognes sur le support (forte et faible affinit)

Mise en vidence et solutions

Dilution du srum jusqu lobtention de rsultats cohrents

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III) EXPLORATION
Effet crochet (hook effect

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III) EXPLORATION
3 ) Valeurs usuelles et valeurs pathologiques

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III) EXPLORATION

49
III) EXPLORATION

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III) EXPLORATION

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IV) APPLICATIONS

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Cancers gyncologiques

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Cancers gyncologiques

1 cancer du sein
CA 15.3 (marqueur de suivi)
Valeur initiale: facteur pronostique
Suivi: dpistage des rcidives et surveillance
thrapeutique

Marqueur associ: ACE

lvations non spcifiques


Pathologies bnignes (sein, foie)
Pathologies cancreuses: ovaires, poumon, utrus, colon,
rectum(mtastases)

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Cancers gyncologiques

2) Cancer de lovaire

Tumeurs sreuses (les plus frquentes)

CA 125

Valeur initiale

suivi: dtection des rcidives

Marqueurs associs: CA 19.9, ACE

HE4 (human Epididymal protine 4)

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Cancers gyncologiques
2) Cancer de lovaire
HE4 (human Epididymal protein 4)

surexprime dans tous les cancers de lovaire, dans stades prcoces (I


et II) et les formes non mucineuses.

Prsente dans 50% des cancers nexprimant pas le CA125.

La HE4 est plus sensible et spcifique que le CA125 car notamment elle
nest pas leve dans les endomtrioses.

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Cancers gyncologiques

Figure 1: Sensibilit diagnostique pour une spcificit


diagnostique fixe 95% (daprs 1 et 2).

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Cancers gyncologiques
Score ROMATM (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm)

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Cancers gyncologiques

Score ROMATM
Interprtation
Femme pr-mnopause
ROMATM 11.4: risque lev
ROMATM <11.4: risque faible
Femme mnopause
ROMATM 29.9: risque lev
ROMATM <29.9: risque faible

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Cancers gyncologiques

2) Cancer de lovaire
Tumeurs germinales
hCG totale + sous unit libre,
AFP

Tumeurs mucineuses

CA 19.9

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Cancers gyncologiques

Cancer de lendomtre
CA 125, CA 19.9, CA 15.3

Cancer du col de lutrus


SCC, Cyfra 21.1 (ACE, CA19.9)

Cancer du placenta
hCG totale + sous unit libre

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Cancers digestifs

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Cancers digestifs
1) Hpatocarcinomes

AFP

Dpistage, diagnostic

Facteur pronostique

Suivi

lvations non spcifiques

Pathologies hpatiques, la trisomie 21

mtastases hpatiques, tumeurs testiculaires


germinales non sminomateuses
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Cancers digestifs
2) Cancers colorectaux

ACE (marqueur de rfrence)

lvations non spcifiques

Pathologies intestinales, digestives, pulmonaires.

Pathologies cancreuses: sein, ovaire, poumon,


thyrode

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Cancers digestifs
3) Adnocarcinomes de lestomac
CA 72.4
Facteur pronostique
Surveillance thrapeutique et suivi
Intrt dans les liquides de ponction kystique

lvations non spcifiques


Pathologies digestives bnignes (augmentations
rares)
Pathologies cancreuses: autres cancers digestifs
et gyncologiques
Cancers digestifs

4) Adnocarcinomes du pancras
CA 19.9 ( marqueur de rfrence)

lvations non spcifiques


Pathologies digestives pulmonaires

66
Cancers broncho-pulmonaires

67
Cancers broncho-pulmonaires

1) Cancers petites cellules

Hormones: ex: ADH, ACTH

NSE (seuil: 12.5 ng/ml)

Marqueurs associs: ACE

lvations non spcifiques

Pathologies pulmonaires

Tumeurs neuroendocrines: neuroblastome,


phochromocytome, insulinome
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Cancers broncho-pulmonaires
2) Cancers non petites cellules

Cyfra 21.1
Facteur pronostique
Surveillance thrapeutique et suivi
Marqueurs associs: ACE, SCC
lvations non spcifiques
Pathologies pulmonaires, digestives, insuffisances
rnales.
Pathologies cancreuses: col utrin, ORL vessie,
poumon ( petites cellules)
69
Cancers de la prostate

PSA
Marqueur du tissu prostatique, trs sensible

lvations non spcifiques


Manipulations prostatiques, manuvres endo-
urtrales

Pathologies prostatiques (HBP), rtentions vsicales


aigus

70
Cancers de la prostate

Pour le dpistage et le diagnostic de cancer


le dosage du PSA libre
et le calcul du ratio PSA libre sur PSA total
amliore la spcificit tumorale
intrt pour de faibles augmentations de PSA:
entre 2 et 10 ng/ml

Interprtation:
< 0.10 : suspicion de cancer +++
> 0.25: probabilit de pathologie bnigne +++
entre 0.10 et 0.25: zone grise
On peut aussi doser le PSA complex (varie en
sens inverse du PSA libre)
71
Cancers de la prostate
La densit de PSA(dPSA)

Cest le rapport entre la concentration du PSA TOTAL et le volume


prostatique, mesur par chographie transrectale. Le PSADT pourrait
prendre tout son intrt dans la politique de surveillance de ces cancers
pour guider une indication de traitement plus agressif

VN= <0.15 g/L/g

72
Cancers de la prostate

Le Phi, Prostate Health Index est un index fond sur la mesure d'un
nouveau marqueur srique du cancer de la prostate , le [-2] proPSA .
Permettrait damliorer la dtection des cancers chez les patients
ayant un tPSA entre 2 et 10g/l.

Le [-2] proPSA est la forme tronque du PSA , presqu'exclusivement


exprime par les cellules de cancer de la prostate (contrairement au
PSA total)

73
Cancers de la prostate

Lassociation avec le PSA total et le PSA libre dans le calcul du Phi


permet d'amliorer considrablement la spcificit de dtection du
cancer de la prostate

En cas de cancer: taux proPSA et PSA total lev, taux PSA libre
diminu

phi=[-2] proPSA/PSA libre(tPSA)

phi> 40 risque de cancer prs de 45%

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Cancers de la prostate
Temps de doublement du PSA:

-Repose sur L'analyse de la cintique du PSA

-correspond au temps pris par le taux srique de PSA total pour doubler

-si la courbe d'volution du PSA prend une forme exponentielle, le

pronostic sera en faveur le cancer de la prostate.

75
Cancers de la prostate
Autre marqueur cancer de la prostate
PCA3 Prostate cancer gne 3 produit des ARNm non codants mesurable
dans les urines aprs massage.

Gne fortement sur exprim par les cellules tumorales prostatiques

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Cancers du testicule

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Cancers du testicule

AFP, hCG dimre, sous units libre de lhCG


LDH ( marqueurs dextension)

lvations non spcifiques (hCG):

Grossesse

tumeurs trophoblastiques (mle hydatiforme,


choriocarcinome..)

carcinome de lovaire, (pancras, colon, sein,


estomac, vessie)
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Cancers thyrodiens

79
Cancers thyrodiens
1) Cancers diffrencis:
Thyroglobuline

lvations non spcifiques

Pathologie thyrodienne

Palpation de la thyrode

Cytoponction de nodules

80
Cancers thyrodiens
2) Cancers mdullaires Thyrodiens (CMT)
Calcitonine
Marqueur associ: ACE

lvations non spcifiques

Non tumorales

thylisme, grossesse, thyrodites, IR, atteintes


hpatiques

Tumorales

sein, prostate, tumeurs neuroendocrines


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CONCLUSION
- Tmoin dun dveloppement dun cancer

- Intrt dans dpistage et suivi traitement cancer

- Utilisation prudente et connaitre les limites des marqueurs

- Dosages immunologiques , dans mme laboratoire et mmes techniques

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