Sunteți pe pagina 1din 49

Mariana Sprincean, dr. psihol., conf. univ.

,
USMF Nicolae Testemianu
Sinonime: bolile ereditare ale esutului conjunctiv,
colagenopatiile ereditare.
reprezint un grup de patologii ereditare,
monogenice, determinate de mutaii n
genele responsabile de sinteza i
metabolismul colagenului,
pot avea manifestri severe,
sunt relativ frecvente i suficient nelese
la nivel molecular pentru a asigura
paradigme utile pentru un numr de boli
asociate.
Structura colagenului
Componenta Genele Principalele es. Bolile ereditare ale esut conjunctiv Transmiterea
MEC afectate
Colagen I COL1A1, COL1A2 Oase, dini Osteogeneza imperfect AD
COL1A1, COL1A2 Piele, ligamente s. Ehlers-Danlos, tip VII
COL1A2 Piele, ligamente, inim s. Ehlers-Danlos, f. cardio-valvular
Colagen II COL 2A1 Cartilaj, ochi Displazia spondiloepifizal, AD
acondrogeneza, sindr. Stickler
Colagen III COL3A1 tip IVAD Vasele sanguine s. Ehlers-Danlos, tip IV AD
Colagen IV COL4A1, COL4A3, Rinichii, pielea, Angiopatia ereditar, s. Alport, AD
COL4A4, COL4A5, membrana bazal hematuria familial benign, AR, AD
COL4A6 sindromul Alport X-lincat
Colagen V COL5A1, COL5A2 Pielea, articulaiile s. Ehlers-Danlos, tip I, II AD
Colagen VI COL6A1, Muchii Miopatia Bethlem, distrofia AD
COL6A2COL6A3 muscular congenital Ullrich AR
Colagen COL7A1 Pielea, jonciunile Epidermoliza buloas distrofic AD, AR
VII desmal-epidermale
Colagen COL8A2 Corneea Distrofia corneal Fuchs AD AD
VIII
Colagen IX COL9A1, COL9A2 Cartilaj Displazia epifizal multipl, AD
COL9A3, COL9A1 Sindr. Stickler autozomal-recesiv AR
Colagen X COL10A1 Cartilaj, placa de crete Condrodisplazia metafizar Schmid AD
Colagen XI COL11A1, COL11A2 Cartilaj, ochi Sindromul Stickler, sindr. Marschall AD, AR
COL11A2 Urechi Displazia otospondilomegaepifizar AD, AR
Vertijii
Componenta Genele Principalele es. Bolile ereditare ale esut conjunctiv Transmiterea
MEC afectate
Decorin DCN Corneea Distrofia corneal stromal AD
ereditar
Elastin ELN Arterele, pielea Stenoza aortal supravalvular, AD,
Cutis laxa AD
Fibrilin 1 FBN1 Scheletul, ochii, sist. Sindr. Marfan, ectopia lentis, AD
cardiovascular sindr. Shprintzen-Golberg,
sindr. Weill-Marchesani
Fibrilin 2 FBN2 Scheletul Arahnodactilia contractural AD
Fibronectina FN1 Rinichii Glomerulopatia ereditar AD
Fibulin 4 FBLN4 Pielea Cutis laxa AD, AR
Fibulin 5 FBLN5 Ochii Degenerarea macular senil AD
FBLN5 Pielea Cutis laxa AD, AR
Laminin LAMA2, Muchii, Pielea, Distrofia muscular congenital, AR
LAMA3, Jonc. dermal- Epidermoliza buloas AR
LAMB3, epiderm, Sindromul Pierson
LAMC2 Rinichii, ochii
Matrilin 3 MATN3 Cartilaj Displazia epifizal multipl AD
Perlecan HSPG2 Cartilaj, membrana Sindr. Schwartz-Jampel, displazia AR
bazal disegmental tip Silverman-
Handmaker
Tenaschin XB TNXB Piele Sindromul Ehlers-Danlos, tip III AD
reprezint un grup heterogen de boli ereditare ale
esutului conjunctiv cauzate de mutaii ale genelor care
specific diferite tipuri de colagen (I, III, V, etc), caracterizat
prin hiperextensibilitatea pielii, hipermobilitate articular i
fragilitate tisular.

incidena patologiei - 1: 5000 i 1: 50000.


Modul de transmitere:
Sunt descrise trei tipuri de transmitere ereditar a SED.

Transmiterea

Autozomal X-lincat Autozomal


Dominant recesiv Recesiv

n unele cazuri, anamneza familial este negativ,


putnd fi vorba de o mutaie izolat, de novo, produs
spontan i care va putea fi ulterior transmis
descendenilor dup tipul mendelian.
Sindromul Ehlers-Danlos se caracterizeaz prin:
1. heterogenitate genetic:
heterogenitate de locus (crs 1, 2, 5, 7, 9, 17, X)

heterogenitate alelic (substituii, deleii,


inversii etc.)

2. Penetran incomplet

3. Expresivitate variabil
(EDS se manifest diferit la
diferite persoane, n
dependen de mutaie).
Clasificarea Villefranche a sindromului Ehlers-
Danlos (a.1997) difereniaz 6 tipuri :

Clasic
tip I - II (gravis i mitis)

Hipermobil Vascular
tip III tip IV

Cifoscoliotic Artrocalasis Dermatosparaxis


tip VI tip VII (A/B) tip VII C

Mai mult din 90% din pacieni au fie forma clasic, fie hipermobil.
Sindromul Ehlers-Danlos
NOMENCL PROTEINA GENA MUTANTA LOCUS IN
TIPUL SED ATURA MUTANTA CROMOSOM
VECHE

CLASIC TIP I-II COLAGEN V COL5A1 9q34.2-34.3


(AD) COL5A2 2q31
HIPERMOBIL TIP III COLAGEN III COL3A1 NECUNOSCUT

VASCULAR IP IV COLAGEN III COL3A1 2q31

CIFOSCOLIOTIC IP VI DEFICIT DE PLOD1 1p36.3-36.2


(AR) LIZILHIDROX
ILAZA
ARTROCALASIS IP VII A\B COLAGEN I COL1A1 17q31-22.5
(AD) COL1A2 7q22.1
DERMATOSPARAX IP VIIC N- ADAMST2 5q23-24
(AR) PROTEINAZA
IS
Genetica SED, tip IV

gena: COL3A1
Locus

2q31 (2q31-q32.3)
Tipul genei : codificatoare de protein
(colagen, tipul III, alpha 1 ),
Tipul de transmitere: autozomal dominant,
Lungimea: 38.373 baze.
Funcia genei COL3A1:
La nivel molecular : codific colagenul fibrilar tip III.
Colagenul tip III intr n componena:
pielii,

organelor cavitare,

sistemului vascular.

Astfel la nivel de organism se asigur :

rezistena,

elasticitatea,

activitatea normal a esutului conjunctiv din


structura vaselor sanguine i organelor cavitare.
Compararea genei normale i mutant

Normal Patologic
-Nivel molecular: Sinteza -Nivel molecular: Sinteza
colagenului de tip III colagenului de tip III defect
-Nivel celular: Formarea esutului -Nivel celular: Formarea
conjunctiv normal tesutului conjunctiv anormal
-Nivel de organism: Formarea -Nivel de organism:
unui organism sntos. Manifestarea sindromul
Ehlers-Danlos, tip IV.
Mutaiile la nivelul genei COL3A1

180
165
160
140
120 108
100
80
60 38
40
20 14 4
1
0
Substituii Deleii Inversii Mutaii de Inserii Total
splicing
Consecinele mutaiilor
La nivel molecular:
Substituia nucleotidelor (cel mai des a Gly),
fibroblatii sintetizeaz o cantitate diminuat de
colagen III,
se sintetizeaz 2 tipuri de col III
normal
anormal

proteina migreaz ncet n soluie,


rezisten termic sczut.
La nivel celular-tisular
La nivel
organismic
manifestri clinice
(afectare
multisistemic)
Tipul de
Tipul Forma Manifestri caracterisitce Mutaia Locusul
transmitere
Proprieti clasice severe,
-pielea hiperextensibil, Tipul V colagen
-hipermobilitatea articular, autozomal (COL5A1); 9q34.2-34.3
I Clasic (grav)
-fragilitatea tisular, dominant Tipul V colagen 2q31
-cicatrizare dificil i ndelungat a (COL5A2)
plgilor.

Tipul V colagen
Clasic Proprieti clasice, autozomal (COL5A1); 9q34.2-34.3
II
(medie) doar c, cu o expresie mai lejer. dominant Tipul V colagen 2q31
(COL5A2)

-Laxitatearticular acccentuat, autozomal Probabil Alela poteniala


III Hipermobil
-schimbri minime la nivelul pielii. dominant heterogenic pentru tipul IV

Rupturi severe la nivelul


Vascualar -vaselor, autozomal Tipul III colagen
IV 2q31
/ echimiotic -tractului digestiv, dominant (COL3A1)
-uterului.

V X-linkat Similar tipului II X-recesiv X


Probleme oculare serioase:
-rupturi retiniene,
-microcornea,
autosomal Lysyl hydroxylase
VI Ocular/scoliotic -miopie, 1p36.3-36.2
recesiv (unele)
Altele:
-scolioz
-hipotonie neonatal.
Tipul de
Tipul Forma Manifestri caracterisitce Mutaia Locusul
transmitere

Arthrochalasis - Hiperlaxitate articular cu multiple A: Colagen


tipurile VIIA i
Deficien de luxaii congenintale, (COL1A1) 17q31-22.5
VII VIIB -autozomal
proteaz pentru - statur joas, B: Colagen 7q22.1
dominant;
procolagen - micrognaia (COL1A2)

tipul VIIC,
Dermatosparaxis autosomal C: ADAMST2 5q23-q24
recesiv

- Proprieti clasice,
- multiple strii cutanate,
- probleme dentare autozomal Alela potenial
VIII Peridontal
- pierderea dinilor la o vrst tnr, dominant pentru tipul IV
- peridontoz,
- pierderea oaselor alveolare.

IX Vacant Vacant

-Tulburri de regenerarea esuturilor,


autozomal
X Disfibronectinic -Tulburri de coagulare a sngelui,
recesiv
-Peteii cutanate.
Diagnosticul clinic
Trsturi comune pentru toate formele SED:

I. Manifestri cutanate
Cutix laxa
(hiperextensibilitatea pielii);
Textur moale i catifelat;
Escare atrofice ;
Echimoze;
Hemoragii frecvente;
Cicatrizarea complicat i
ndelungat a plgilor
II. Manifestri osteo-articulare

Hiperlaxitate articular
Luxaii i subluxaii chiar
pn la dislocaii ale oldului;
Entorse;
Artrocaloze;
Cifoscolioz;
Hipotonie muscular;
Picior plat etc.
Teste diagnostice n SED

apoziia policelui n extensia spre antebra,


apoziia policelui n flexia spre antebra,

dorsoflexiunea degetului mic >90,

dorsoflexiunea minii >90,

flexie complet nainte,

semnul lui Metenier

(torsiunea pleoapei superioare),


semnul lui Gorlin (atingerea

vrfului nasului cu vrful limbei).


III. Manifestari oculare

Cheratoconus;
Sclere albastre;
Subluxaie de cristalin;
Dezlipirea de retin.
Fragiliatate tisular crescut
Tipul VASCULAR
al sindromului Ehlers-Danlos (IV)
Fragilitate a vaselor.
(Complicaiile acestui tip sunt rupturile
vasculare sau un anevrism disecant de
aort);
Perforaii intestinale;

Rupturi uterine;

25 % din pacieni sufer de o


complicaie grav pn la vrsta de 20
ani, iar 80 % pn la 40 ani ;
Riscul de deces n jurul vrstei de 48 ani
este de cca. 50 %.
Diagnostic
Clinic - aspectul fenotipic,
Morfologic biopsie cutanat, pentru a determina care
tip al maladiei este implicat,
Biochimic,
Diagnostic prenatal: amniocenteza,
Metode molecular-genetice: identificarea mutaiilor
specifice la nivelul genelor colagenului.

Alte investigaii:
Ecocardiograma,
Tomografia computerizat,
Angiografia.
Profilaxia
I. Profilaxia primar:
Consultul medico-genetic, aprecierea riscului genetic.
Alimentaie sntoas;
Evitarea factorilor teratogeni periconcepional;
Administrarea de complexe vitaminice (vit.C) i acid folic
nainte de concepere cu 3 luni, i pe parcursul primului
trimestru de sarcin;
II. Profilaxia secundar:
Consultul medico-genetic pentru a stabili diagnosticul i
prognosticul naterii unui copil cu SED;
III. Profilaxia teriar.
afeciune ereditar monogenic, autozomal-dominant,
caracterizat prin afectarea preponderent a esutului
conjunctiv, avnd o mare variabilitate clinic i
manifestri pleiotrope, nsoite de dereglri ale sistemului
scheletic, manifestri cardiovasculare i oculare.
incidena - 1 la 5000 de indivizi.
mutaii n gena FBN1 localizat pe
cromozomul 15 banda 15q 21.1;
FBN1 codific glicoproteina numit fibrilina 1,
esenial pentru formarea corespunztoare a
matricei extracelulare, ncluznd biogeneza i
meninerea fibrelor elastice din structura
normal a esutului conjunctiv.
n matrice moleculele fibrilinei 1 i a altor
proteine formeaz microfibrilii, acetea din
urm devenind o parte a fibrelor elastice, care
penetraz n piele, ligamente i vasele
sangvine.
Mutaiile FBN1 sunt foarte variate (peste 500 de mutaii
diferite) i produc boala printr-un fenomen de dominan
negativ (la heterozigoi An, fibrilina modificat produs de
gena A inhib formarea de microfibrile, dei gena n codific
o fibrilina normal). Produsul genei alterate antagonizeaz
produsul genei normale.

Circa 20% din cazuri sunt cauzate


de mutaii noi de novo.

Unele mutaii produc sindroame


nrudite cu SM: arahnodactilia familial,
fenotipul MASS (de la mitral, aorta,
skeletal, skin), ectopia de cristalin AD.
Manifestri scheletale:
talie nalt, membrele superioare i
inferioare extrem de lungi,
arahnodactilie, facies alungit,
hipermobilitate articular, deformri ale
coloanei vertebrale i ale cutiei toracice
(pectus carinatum sau excavatum);
Arahnodactilie
1. semnul Walker - al ncheieturii minii,
2. semnul Steinberg al policelui.
Manifestri cardiovasculare
dilataia aortic, prolapsul de
valv mitral, aneurism de aort,
aritmii ventriculare i
supraventriculare;

Manifestri oculare - luxaie de


cristalin, cornee aplatizat,
lungime axial crescut a globului
ocular, cataract, glaucom.

Afectarea pielii vergeturi, hernii.


Investigaii paraclinice
Electrocardiograma este investigaia de prim intenie
pentru evidenierea anomaliilor cardiace, putnd arta
inversarea undelor T (n prolapsul de valv mitral),
anomalii de conducere, aritmii, deviere axial stng (n
caz de cardiomegalie).
Investigaiile imagistice pot fi utile pentru susinerea
diagnosticului:
Radiografiile standard evideniaz modificarile scheletice.
Examenul computer tomografic poate arta protruzia
acetabular.
Studiile de rezonan magnetic sunt utile pentru ectazia
dural i protruzia acetabular.
Prin ultrasonografia ocular se pot msura axele globului
ocular.
O serie de alte afeciuni autozomal-dominante,
asociate cu mutaii n gena FBN1, au fenotip similar
sindromului Marfan:
Sindromul de prolaps de valv mitral (cu sau fr modificri
scheletice);
Fenotipul MASS - miopie, prolaps de valv mitral, dilatare
aortic moderat i nonprogresiv, modificri scheletice
nespecifice;
Homocistinuria - modificri scheletice caracteristice
sindromului Marfan, nsoite de deficien mental;
Ectopia de cristalin familial;
Sindromul Shprintzen Goldberg - modificri scheletice i
cardiace tipice sindromului Marfan asociate cu
craniostenoza.
colagen
Osteogeneza imperfecta
reunete un grup de afeciuni
monogenice cauzate de mutaii n
genele COL1A1 i COL1A2
Sclere albastre
(responsabile de sinteza
procolagenului tip I) i care se
manifest prin: fragilitatea oaselor,
sclere albastre, hipoacuzie
fracturi n OI
progresiv, dentiie defectiv i
retard al creterii.
Osteogenesis imperfecta sau boala oaselor fragile
este una dintre cele mai frecvente displazii scheletice.
Frecvena bolii este de 1:10000 1:20000.
Modul de transmitere: autozomal dominant (85-90%
cazuri), autozomal-recesiv, mutaii de novo.
Aspecte genetice
OI este determinat de mutaii n genele COL1A1,
COL1A2, responsabile de sinteza procolagenului tip I.
Moleculele de procolagen tip I sunt alctuite din dou lanuri
alfa1(I), codificat de gena COL1A1 de pe cromosomul 17, i un
lan alfa2 (II) codificat de gena COL1A2 de pe cromosomul 7.
Alte mutaii: LEPRE1 (leprecan), CRTAP (proteina
cartilaj asociat).

COL1A1 17q21-22 COL1A2 7q21-22


Diagnosticul clinic
I. Manifestri scheletale:
Susceptibilitate crescut la
fracturi fragilitate osoas
excesiv cu fracturi
nontraumatice;
Deformaii osoase: cifoscolioz,
torace n butoi, coxa valga,
macrocefalie, faa triunghiular,
platispondilie.
Nanism disproporional.
II. Manifestri extrascheletale:
Sclere albastre
Dentinogenez imperfect
Hipoacuzie progresiv
Laxitate ligamentar
Slbiciune muscular
Insufucien cardiopulmonar
Nefrolitiaz
Tabloul clinic se caracterizeaz printr-o
expresivitate variabil a manifestrilor clinice de la
deces intrauterin a ftului pn la simptome minime.
Clasificarea Sillence (1979, 2002, 2007) descrie 8 tipuri de OI.
Pentru toate tipurile de OI este caracteristic osteopenia i
tendina spre o deformare progresiv a oaselor.

Tipurile 1-5 - cauzate de mutaii cu mod de transmitere AD


Tipul 1 (maladia Lobstein) este cea mai usoar form a
bolii i este, de asemenea, i cea mai frecvent ntlnit.
Tipul 2 - forma letal, deseori duce la deces n primul
an de via sau chiar din perioada intrauterin.
Tipul 3 - forma grav. Cei afectai au o sperant de
viat scurt, necesitnd deplasarea n scaunul cu rotile.
Tipul 4 este de gravitate medie. Bolnavii au o speran
de via relativ satisfctoare.
Tipurile 6-8 rezult ca urmare a mutaiilor AR i sunt de
gravitate medie-grav.
Diagnostic
Clinic manifestri fenotipice caracteristice (OI poate fi
uneori dificil de diagnosticat).
Formele grave pot fi diagnosticate prenatal prin examen
ecografic sau imediat postnatal datorit fracturilor frecvente.
Formele moderate sunt adesea trziu diagnosticate, prin
acumularea unui numr mare de fracturi cu deformri
evidente ale oaselor i retard statural.
Examinrile radiografice ale oaselor lungi evideniaz
fracturile, calusurile vicioase postfractur i osteoporoza.
Consultul medico-genetic, testarea genetic (diagnosticarea
molecular-genetic), diagnosticul prenatal al OI.
Bibliografie:
1. Ainsworth SR, Aulicino PL. A survez of patients with
Ehlers-Danlos syndrome. Clin Orthop.1993 Jan; (286):250-6.
2. Beighton P, de Paepe A, Danks D, Finidori G, Gedde-Dahl
T, Goodman R, Hall JG, Holister DW, Horton W, Mc Kusick
VA, et al. International Nosology of Heritable Disorders of
Connective Tissue, Berlin, 1986. Am J Med Genet. 1988
Mar; 29 (3): 581-94.
3. Brooke BS, Arnaoutakis G, McDonnell NB, Black JH 3rd.
Contemporary management of vascular complications
associated with Ehlers-Danlos syndrome. J Vasc Surg.
2010.Jan; 51 (1): 131-8; discussion 138-9. Epub 2009 Oct 30.
4. Chen W, Kim MS, Shanbhag S, Arai A, VanRyzin C, Mc Donnell
NB, Merke DP. The phenotypic spectrum of contiguous
deletion of CYP21A2 and tenascin XB: quadricuspid aortic
valve and other midline defects. Am J Med Genet A. 2009 Dec;
149A (12): 2803-8.
5. Dietz HC, Pyeritz RE, Hall BD, Cadle RG, Hamosh A,
Schwartz J, Meyers DA, Francomano CA. The Marfan
syndrome locus: confirmation of assignment to chromosome
15 and identification of tightly linked markers at 15q15-q21.3.
Genomics. 1991 Feb; 9(2):355-61.
6. Dietz HC, Cutting GR, Pyeritz RE, Maslen CL, Sakai LY,
Corson GM, Puffenberger EG, Hamosh A, Nanthakumar EJ,
Curristin SM, et al. Marfan syndrome caused by a recurrent de
novo missense mutation in the fibrillin gene. Nature. 1991 Jul
25;352(6333):337-9.
7. Matt P. Schoennhoff F, Habashi J, Holm T, Van Erp C, Loch D,
Carlson OD, Griswold BF, Fu Q, De Backer J, Loeys B, Huso
DL, McDonnell NB, Van Eyk JE, Dietz HC; GenTAC
Consortium. Circulating transforming growth factor-beta in
Marfan syndrome. Circulation. 2009 Aug 11; 120 (6):526-
32.Epub 2009 Jul 27.
8. McDonnell NB. Hereditary Disorders of Connective Tissue.
Maryland Family Doctor.Volume 45, No.1, Summer 2008,16-17.
9. ..
/ 11
(354), 2006
10. ..
/ .. , .. ,
M.JI. // .
.. . - 2008.- . XL. - . 2. - .82-86.
http://genetica.meduniver.com/
http://www.britannica.com/EBchecked/topic/7207
39/connective-tissue-disease
http://www.ctds.info/connective_disorders1.html
http://www.scientific.ru/journal/
http://sifxpert.net/glava-13/page/29/
http://www.medscape.org/viewarticle/744153
http://www.eurolab.ua/encyclopedia/505/4295/
http://medicalplanet.su/Patfiz/59.html

V MULUMESC
PENTRU ATENIE !