Sunteți pe pagina 1din 13

ALCALOIZI DIN SPECII DE TAXUS

Taxus baccata, tisa


Taxus brevifolia,

Taxaceae,

tisa de Pacific
1955 - initierea unui program de screening al compusilor antitumorali de
catre Institutul National al Cancerului din SUA
1960 colectarea de probe de origine vegetala de la circa 1000
specii/an
1962 colectarea de scoarte de Taxus brevifolia
1964 demonstrarea actiunii citotoxice a extractului de Taxus brevifolia
1964-1966 - fractionarea extractului de Taxus brevifolia si izolarea
taxolului (Wall M.E, Wani M.C)
1967-publicarea rezultatelor

1969: 1200 kg scoarta = 2 kg extract brut = 10 g taxol

1971-publicarea structurii chimice a taxolului (paclitaxel)


1979-stabilirea mecanismului de actiune
1984-debutul fazei I de testare clinica
1992-aprobarea FDA pentru utilizarea in cancerul ovarian refractar
10 9 19
18 7
12 11 16
8 6
13 15
17 4 5
3
14 1
2
20

nucleu taxanic C6H5

OAc O
O OH
NH O
R
S
S R S
H5C6
O S
S R R
S S
OH O
OH H
O OAc

H5C6
O

(-)-paclitaxel
Actiune paclitaxel

antimitotic prin stabilizarea microtubulilor


- se leag de subunitatea a heterodimerului tubulin
- previne depolimerizarea microtubulilor
- blocarea diviziunii celulare in stadiul G2/M
- induce formarea de iruri sau mnunchiuri anormale pe tot
parcursul ciclului celular, precum i multipli asteri de microtubuli n
timpul mitozei.

spectru antineoplazic larg


- cancer de sn i ovarian
- cancer pulmonar i de prostat
- sarcom Kaposi
- melanom malign
- tratament de prim linie n cancerul ovarian la pacientele n stadiu
avansat sau cu boal rezidual
- cancere metastazate de sn i ovariene, dup eecul terapiei
standard
Microtubulii = proteine lungi filamentoase cu
functii importante in activitatea celulei

mentinerea formei celulei

transport celular

diviziunea celulara

- sunt formati din alfa si beta-tubulina care se


asociaza de maniera cap-coada, alcatuind
protofilamente ce se aranjeaza intr-un helix
imperfect

- protofilamentele se leaga paralel cu subunitatea


de -tubulina la un capat (terminatia +) si cu -
tubulina la celalalt capat (terminatia -)
- un microtubul = 12-13 protofilamente, diam.
extern = 24 nm, diam intern = 15 nm

- se caracterizeaza prin instabilitate dinamica =


abilitatea de a polimeriza si respectiv a
depolimeriza

- polimerizarea presupune legarea , -tubulinei


de GTP si cresterea microtubulului

- depolimerizarea presupune hidroliza legaturii -


tubulinei GTP si contractia microtubulului cu
eliberarea monomerilor de tubulina in citoplasma

- prevenirea depolimerizarii microtubulilor =


microtubulii nu se mai pot scurta cromozomii nu
se pot misca la capetele opuse ale celulei care se
divide celula nu se mai divide intreruperea
dezvoltarii tumorale
Domeniu alcaloizi Paclitaxel
din Vinca interior microtubul

Loc de legare
colchicina

Domeniu de
legare alcaloizi Loc de legare taxani
din Vinca
(dupa Grogan B.T., Gilmartin B., Carney D.N, McCann A., Biochimica et Biophysica Acta, 2008; Jordan M.A.,
Wilson L., Nat. Rev. Cancer 4, 2004)
C6H5

OAc O
O OH
NH O 10
12 11 9
16 7 6
H5C6 3' 2' 8
1' O 13 A 15
1 17 3 C 5
4
OH 14 2 O
OH H
O OAc
Elemente structurale importante
H5C6 ciclu
O
oxetanic
pentru activitatea antitumorala:

prezena ciclului oxetanic;

ciclurile A i C constituite din cte 6 atomi de carbon;

grupul aciloxi la C2;

grupul N-acil la C3 din catena lateral;

funcia hidroxil liber din catena lateral (C2).


Reactii adverse

mielodepresie
nevrite
astenie
tulburari cardiovasculare
tulburari gastrointestinale
tuse
dificultati de inghitire
alopecie
artralgii

Contraindicatii

- sarcina
- alaptare
- neutropenie mai mica de 1500/mm3
- insuficienta hepatica
- hipersensibilitate la paclitaxel sau cremophor EL
1967-1993 = cantitatea de paclitaxel necesara pietii farmaceutice s-a
obtinut prin extractia din scoartele de Taxus brevifolia

Actual: obtinere prin semisinteza din precursori de tip 10-dezacetil


baccatina III (Taxus baccata)

OR3 O R
2
10 R1

H
HO 13

O
R4 OH OAc
OCOC6H5

10-dezacetilbaccatina III: R1, R3, R4 = H; R2 =OH


Derivati de semisinteza

Docetaxel O OH
O HO

- carcinom mamar avansat si (CH 3)3CO NH O H


metastazat rezistent
O
- cancer ovarian
H5C6 O H
- cancer de prostata OAc
OH OCOC6H5
- cancer cerebral avansat OH
- cancer pulmonar

Abraxan

- nanoparticule de paclitaxel stabilizate cu


albumina
- cancer de san, colon si ovarian
Produse farmaceutice

Abraxane, pulbere sterila liofilizata pentru


suspensie perfuzabila (5 mg paclitaxel/1 ml
suspensie)

Taxol, solutie perfuzabila cu paclitaxel in


Cremophor EL

Taxotere contine docetaxel