ANEMII MEGALOBLASTICE

Boli celulare generale determinate de carenta de vitamina

B12 si / sau acid folic

caracterizate prin modificari ale celulelor sanguine,

mucoasei digestive si a sistemului nervos.
 Vitamina B12
2 forme stabile de cobalamine - Ciancobalamina
- Hidroxicobalamina
- surse: proteine animale,
- necesar: 1 - 3 g/zi
- se combina cu FI sintetizat de celulele parietale gastrice din corpul si
fundul stomacului si cu proteinele R
- se absoarbe la nivelul ileonului
- se leaga n plasma de proteine plasmatice (transcobalamine I, II, III)
- nivel plasmatic 200 - 900 pg/ml
- este depozitata n ficat 3 - 5 mg
- pierderi de 0,1% / zi prin urina, materii fecale, bila, descuamarea
celulelor epiteliale
- anemia apare dupa mai mult de 2 ani de la aparitia deficitului
(organismul are rezerve mari)
 Acidul folic
surse: folatii din alimente de origine animala si vegetala
(ficat, legume verzi, ciuperci, cereale, ciocolata, fructe uscate)
se distrug prin conservare si fierbere excesiva
necesar: 100 - 200 g folati / zi (este mai mare n sarcina)
se absorbe la nivelul duodenului si jejunului dupa ce poliglutamatii au
fost transformati n monoglutamati
nivel plasmatic 6 - 20 ng/ml
se depoziteaza n ficat 8 - 20 mg
se pierde zilnic 1 -2% prin descuamarea celulelor epitaliale si ale
tractului intestinal, bila, urina, transpiratie sau saliva
anemia apare mult mai rapid dupa instalarea deficientei fata de
anemia prin deficit de vitamina B12.
 ETIOLOGIE
Deficitul de vitamina B12
1. aport insuficient (regim vegetarian)
2.tulburare de absorbie de cauz :
-gastric (anemie Biermer, gastrectomie, cancer gastric, deficit
congenital de factor intrinsec),
- de cauz intestinal (rezectii de ileon, ileita terminala, boala
celiaca, malabsorbtie selectiva de vitamina B12 (sindrom
Imerslund)
- sau prin insuficien pancreatic;

3. consum exagerat: botriocefaloza, disbacterioze intestinale

(diverticuloze, anastomoze, fistule)
4. medicamente care interfereaza cu absorbtia vitaminei B12
(Colchicina, Neomicina, Fenformin etc)
5. deficienta ereditara de transcobalamina II
 Deficitul de acid folic
1. aport insuficient
2. alcoolismul cronic
(deficit de captare si stocare, malnutritie, malabsorbtie)
3. malabsorbtie:
boala celiaca, rezectii jejunale,
malabsorbtie selectiva a acidului folic
4. medicamente care interfereaza cu absorbtia acidului folic
(sulfamide, anticonvulsivante, colestiramina, HIN, salazopirina)
5. consum exagerat: sarcina, neoplazii, parazitoze
6. pierderi exagerate:
anemii hemolitice, exfolieri cutanate masive (psoriazis)
7. utilizare ineficienta datorita deficitului unor enzime (dihidrofolat-
reductaza, metionin-sintetaza) n cursul unor boli hepatice
 Deficit combinat de vitamina B12 si acid folic
- sindroame de malabsorbtie

Alte cauze independente de vitamina B12 si acidul folic

1. sindroame mielodisplazice - eritroleucemia acuta Di Guglielmo

2. anemii congenitale diseritropoietice
3. aciduria orotica (tulburare ereditara a metabolismului pirimidinelor)
4. medicamente care interfereaza cu metabolismul acizilor nucleici
(Azatioprina, Hidroxiurea, Ciclofosfamida, ARA-C).
 FIZIOPATOLOGIE
Vitamina B12 si acidul folic intervin n sinteza acizilor nucleici.
Vitamina B12 participa la metabolismul acidului folic si la degradarea
unor acizi grasi.

Metilcobalamina transforma 5 metil-tetrahidrofolatul n tetrahidrofolat

care intervine n transformarea homocisteinei n metionina.
Deficitul de metionina deficit al fosfatil-colinei si proteinei metilate
care intra n structura tecii de mielina.

Adenozil-cobalamina transforma metil-malonil-CoA n succinil-CoA

intermediar n ciclul Krebs, furnizor de energie pentru mitocondrii.
Acumularea de metil-malonic CoA sinteza de acizi grasi anormali
ncorporati n lipidele neuronale.
Se observa si o eliminare urinara crescuta a acidului metil-malonic.
 Acidul folic n prezenta dihidrofolat - reductazei se transforma n
tetrahidrofolat care participa la sinteza timidinelor, deci a ADN-ului.

Deficitele de vitamina B12 si acid folic determina aparitia

megaloblastozei.
Megaloblastul = eritroblast patologic cu o cantitate insuficienta de
ADN, cu talie mare , cu nucelu mare si citoplasma n cantitate
normala (asincronism de maturatie nucleo-citoplasmatica). O parte
din eritroblastii anormali sunt avortati n maduva eritropoieza
ineficienta calitativa. Se realizeaza si o hemoliza periferica.

Tulburarea de sinteza a ADN-ului influenteaza si granulopoieza

(mielocite si metamielocite gigante) si trombopoieza precum si alte
celule cu multiplicare activa (celulele epiteliului tractului digestiv).
 ANEMIA BIERMER
Este mai frecventa n Europa de Nord.
Frecventa este mai mare la femei si creste cu vrsta.

Se produce printr-un mecanism autoimun.

Se poate asocia cu alte boli autoimune: tiroidita Hashimoto,

mixedem, boala Basedow, DZ, vitiligo, insuficienta
suprarenaliana, sindrom Sjogren, anemie hemolitica sau
trombocitopenie autoimuna.
 TABLOU CLINIC
1. Anemie
- astenie
- dispnee
- tahicardie, sufluri cardiace
- paloare, subicter
- splenomegalie
- edeme

2. Sindrom digestiv
- glosodinie
- limba depapilata, rosie, lucioasa, dureroasa (glosita Hunter)
- greata, varsaturi, dureri abdominale
- diaree
- aclorhidrie histaminorefractara
- hepatosplenomegalie
 Sindrom neurologic
- neuropatia prin deficit de vitamina B12:
a. neuropatie periferica
b. degenerescenta cordoanelor posterioare si / sau laterale
c. demielinizare focala a substantei albe

Clinic bolnavii prezinta:

- parestezii si slabiciune musculara
- pierderea memoriei, depresie, apatie
- simptome psihiatrice: halucinatii, psihoze, stupoare
- obiectiv: - hiperalgezia muschilor gambieri
- ataxie
- diminuarea reflexelor osteotendinoase
- alterarea sensibilitatii profunde
- sindrom de cordon lateral (parapareza spastica,
accentuarea ROT, semn Babinski prezent)
 PARACLINIC
- anemie macrocitara (macroovalocitoza) VEM > 110 3 (fl)
normocroma
- anizocitoza si poikilocitoza
- aregenerativa (numar de reticulocite scazut)
- granulocite neutrofile hipersegmentate (5-10 lobi) cu nucleu
hiperpigmentat
leucopenie si trombocitopenie

- MO (aspect de maduva albastra):

- hiperplazie eritroida, megaloblastoza
- metamielocite gigante
- megakariocite hipersegmentate
 vitamina B12 n ser < 100 pg/ml
acidul folic - folati plasmatici < 3 ng/ml
- folati eritrocitari < 160 ng/ml
acid metil-malonic urinar crescut peste 3 mg/24 ore
homocisteina seria crescuta (test precoce)
test Schilling
determinarea factorului intrinsec (laborioasa)
anticorpi anticelule parietale gastrice si anti-factor intrinsec
anaciditate gastrica histaminorefractara
gastrita atrofica
teste care evidentiaza hemoliza intramedulara
- bilirubina indirecta crescuta
- Fe seric normal sau crescut
- LDH crescut
- lizozim crescut
 Test Schilling
confirm malabsorbia vitaminei B12 i permite stabilirea
mecanismului etiopatogenic.
Se administreaz 2g vitamin B12 marcat radioactiv cu 57C sau
58Cr per os.

Dup 1-2 ore se administreaz vitamin B12 1000 i.m. care realizeaz
saturarea celei mai mari pri din transcobalamin. Vitamina B12
marcat se elimin urinar i se poate doza (normal cantitatea este
peste 10%).
Dac exist tulburare de absorbie vitamina B12 se elimin prin materii
fecale, cantitatea din urin fiind sub 10%.

Dup administrarea de factor intrinsec exist dou posibiliti:

Dac testul se corecteaz, tulburarea de absorbie este gastric;
dac testul nu este influenat, tulburarea este ileal.
 Testul dU supresiei
Se incubeaza celulele cu dezoxiuridina care determina
ncorporarea timidinei tridiate n ADN. Normal dezoxiuridina
determina supresia ncorporarii.
n caz de megaloblastoza supresia este redusa.

Test terapeutic
(se face cnd nu se pot doza vitamina B12 si acidul folic).
Se administreaza vitamina B12 1 g/zi sau acid folic 50 g/zi
timp de 6 zile.
ntre ziua a 4-a 8- a se determina numarul de reticulocite si Fe
seric.
Test pozitiv : numarul de R > 200.000/mm3 si scade nivelul Fe
Testarea se poate face succesiv cu cele 2 medicamente (pauza de
2 saptamni ntre ele).
 TRATAMENT
Corectarea carentelor de vitamina B12 si acid folic.
a) Anemia Biermer
Vit. B12 pe cale parenterala :
Ex:- 100 / zi ,2 saptamni apoi,100 de 2 - 3 ori / saptamna pna la
2 luni apoi100 / luna toata viata.
- 1000/zi timp de 10-14 zile, apoi 1000/sptmn pn la
normalizarea Hb i apoi 1000/lun toata viaa

Se asociaza tratament cu Fe din saptamna a 2-a (poate apare deficit

de Fe prin consum crescut n faza de eritropoieza accelerata).
n formele severe se face tratament cu potasiu (vit. B12 determina
patrunderea potasiului intracelular )
Transfuzii mici de masa eritrocitara (tablou clinic sever)
Se asociaza tratament cu acid folic.
 Rspunsul la tratament :
- dispariia megaloblastozei medulare n 12-24 ore,
- criza reticulocitar ntre ziua a 5-a i a10-a,
- normalizarea numrului de leucocite i a numrului de
trombocite n cteva zile,
- normalizarea hemoglobinei i a hematocritului n 1-2 luni

- hipersegmentarea granulocitelor persist 10-14 zile de la

nceperea tratamentului

- starea general se amelioreaz imediat, leziunile mucoase

dispar mai trziu, leziunile neurologice sunt ns mai greu
reversibile
b) Carenta de acid folic
Acid folic per os 5 mg/zi cel putin 3 luni (n functie de cauza).
n cazul administrarii de medicamente antifolice se asociaza
tratament cu acid folinic- Leucovorin 24 mg/zi.

Tratamentul profilactic cu acid folic se indic n circumstane

care favorizeaz apariia carenei: sarcin, anemie hemolitic,
ciroz hepatic.

Tratament etiologic
1. Antiparazitar n botriocefaloza
2. Tratament dietetic, antibiotic, chirurgical n malabsorbtie
3. ntreruperea medicamentelor toxice
 EVOLUTIE. COMPLICATII
Anemia Biermer netratata exitus.

Tratamentul cu vitamina B12 se face toata viata

(nu este influentata cauza)

Normalizarea hemoglobinei se realizeaza n aproximativ 6 saptamni.

Sindromul neurologic poate fi ireversibil.

Bolnavii cu anemie Biermer au risc de dezvoltare a unui neoplasm

gastric (supraveghere endoscopica anuala)
ALTE CAUZE DE MACROCITOZA CU ERITROPOIEZA
NORMOBLASTICA

1. Nou-nascut (fiziologic)
2. Alcoolism cronic (prin efect toxic al acetaldehidei)
3. Boli hepatice cronice
4. Anemie hemolitica (eritropoieza accelerata)
5. Hipotiroidism (prin deficit de tiroxina)
6. Medicamente anticonvulsivante (Fenitoin)
7. Sarcina
8. Boli pulmonare cronice
9. Anemie sideroblastica
10. Anemie aplastica.
 ANEMII APLASTICE (Aplazia medulara)
Definitie
Pancitopenie prin scaderea cantitatii de tesut hematopoietic.
Apar ca efect al alterarii celulelor stem hematopoietice.

Clasificare
congenitale - Sdr. Fanconi
Transmitere autosomala recesiva
+ nanism + pigmentare bruna a pielii +
microcefalie + oligofrenie+ hipogenitalism
+ anomalii scheletare
dobindite
 Mecanisme

Defect intrinsec de proliferare - posibil dezvoltarea tardiva a unor

clone anormale HPN, mielodisplazie, LA

Afectarea elementelor micromediului

Mecanism autoimun - supresia hematopoiezei e mediata de LT CD 8

- efect benefic: imunosupresie, imunomodulare (Ciclosporina)

Predispozitie genetica (+ HLA - DR2)

 Etiologie
Agenti fizici sau chimici
a) Actiune in functie de doza: benzen si derivati, radiatie ionizanta,
med. citostatice
b) Actiune numai la persoanele cu sensibilitate individuala
(r. Idiosincrazica)
- Cloramfenicol
- Sulfamide (Cotrimoxazol)
- Anticonvulsivante (Fenitoin)
- Fenilbutazona, Indometacin
- Compusi Au, Bi, Hg
- Sedative - Meprobamat, Clordelazin
- Antidiabetice orale (Tolbutamid)
Infectii virale: v. Epstein-Barr, v. Hepatitic
Sarcina
H.P.N.
Idiopatice 50%
 Clinic
Debut insidios
Insuficienta medulara - anemie
- sindrom infectios
- sindrom hemoragic
sau (pentru forme secundare) - saptamani\luni de la expunere

NU exista hepato-spleno-adenomegalie
(prezenta acestora sugereaza pancitopenie de alta cauza):
- leucemii
- limfoame
- hipersplenism
- metastaze medulare
- anemia Biermer
 Anemie normocroma, normocitara (rar macrocitara),
aregenerativa (reticulocite scazute < 1%)

Neutropenie < 500 / mmc= forme severe

Trombocitopenie < 20.000/mmc = forme severe

M.O. - hipocelularitate fara celule maligne

(obligatoriu punctie biopsie medulara)

creste Fe seric - prin neutilizare

+ depunere in organe
 Diagnostic diferential

Cu alte pancitopenii:

1) Prin productie scazuta la nivelul maduvei:

- M.O. infiltrata - leucemii, carcinoame, MMM, M.M.
- deficitul de vitamina B12 si/sau acid folic

2) Distructie crescuta in periferie:

- Splenomegalie cu hipersplenism
- LED
- Infectii severe
- HPN
 Tratament
Scop - Obtinerea remisiunii
1) Suprimarea agentului etiologic
2) Combaterea complicatiilor datorate insuficientei medulare
- transfuzie de M.E.
- antibioterapie energica
- perfuzii de masa granulocitara (citopenie foarte importanta)
- combaterea sindromului hemoragic - PDN, Vitamina C
- transfuzii de MT
3) Androgeni (stimuleaza in special eritropoieza) - Oximetalon 3 - 5
mg/kg/zi, 3 luni
4) Corticosteroizi in doze mari - PDN - 2 mg/kg/zi
5) Imunomodulatoare
- Globulina antilimfocitara (GAL)
- Ciclosporina A
6) Transplant de M.O. Indicatii : tineri < 40 ani, forme severe, donatori
Imunosupresoare -> inainte de transplant
Ciclofosfamida + Prednison
 Evolutie

Remisiune - partiala - sub pragul de risc L < 2000/mmc

Tr < 100.000/mmc
- completa (10% din cazuri)

Evolutie leucemii acute, mielodisplazii, hemoglobinurie

paroxistica nocturna
 APLAZIA PURA A SERIEI ERITROCITARE

Anemie + reticulocitopenie

Etiologie
I. Congenitale - Eritroblastopenie cong. (Sdr. Diamond Blackfan)
II. Dobindite 1) Idiopatice
2) Parvov., v. mononucleozei infectioase, v. urlian
3) Medicamente: AZT, Fenitoin
4) Benzen
5) Boli maligne - carcinoame, Hodgkin
6) Boli autoimune - LES, PR
7) Insuficienta renala
8) Malnutritia