Sunteți pe pagina 1din 45

ROLUL EXCIPIENILOR N CRETEREA

SOLUBILITII

Compleci de incluziune (ciclodextrine)


Complexe moleculare (PEG, PVP)
Ciclodextrine
CH2OH HOH2C CH2OH
O O
O O CH2OH
O O
HOH2C CH2OH
O HO O OH O
O OH O CH2OH OH OH OH HO
HO O HO O HO
HOH2C O O
HOH2C OH HO O OH
HO O HO
HO OH O
O OH O
OH OH HO
O HO O CH2OH HOH2C CH2OH
O HO OH
OH OH O HO O
CH2OH HO O
HOH2C HO OH HO O
O OH HO OH
OH O OH
OH O O OH O O O OH
O O OH HO
HOH2C O HO O CH2OH
CH2OH CH2OH O
O O
CH2OH CH2OH O CH2OH

- ciclodextrina (-CD) - ciclodextrina (-CD) - ciclodextrina (-CD)

6,7 sau 8 resturi de -D-glucopiranoz


oligozaharide ciclice, nereductoare
Ciclodextrine

ROH2C
O
O
O
CH2OR
cavitate apolar OH secundar
OR RO
O OR
ROH2C RO O
RO O
OR
O
OR
CH2OR
O RO
OR O
ROH2C RO
OR RO
OR
O OR O O
O
CH2OR OH primar
O
CH2OR

Hidroxi-propil--ciclodextrina (HP--CD)

R = CH2-CH-OH-CH3
Compleci de incluziune ai ciclodextrinelor

SA + CD [HACD]

- SA este legat prin: legturi van der Waals, hidrofobe,


legturi de hidrogen. Legturile sunt reversibile
- structura chimic a SA nu este modificat
Compleci cu structur neobinuit
Eliberarea i absorbia substaneei active dintr-un produs
medicamentos ce conine un complex Farmacon (G)
ciclodextrin (CD)
Tract gastro-intestinal Circulatie sistemica

soluie

disociere
solid

liber absorbie absorbit


Form farmaceutic solid

liber

CD nu se absoarbe: toxicitate minim


Studii preliminare

SA (exces) + CD + ap agitare filtrare


spectru UV

cerin: creterea solubilitii de minim 5x


Studiul izotermei de stabilitate

Acid flufenamic i HP--CD (amestecare 48-72 ore)

4 tg
K1:1
3.5 S 0 (1 tga)
3

2.5
FA (mM)

2 K1:1 = 473,2 mM-1


1.5

0.5

0
0 50 100 150 200 250
HP--CD (mM)

izoterm tip AL
Studiul izotermelor de solubilitate
Acid mefenamic i HP--CD

0.35

0.3 tg
K1:1
0.25
S 0 (1 tga)
MA (mM/l)

0.2
K1:1 = 71,3 mM-1
0.15

0.1

0.05

0
0 50 100 150 200 250
HP--CD (mM/l)

Izoterm de tip AL
Izoterme de solubilitate
BI complex insolubil (-CD)
BS Pn n punctul A crete solubilitatea
(atingerea solubilitii maxime a
complexului). Adugarea de ciclodextrin
va duce la precipitarea complexului.
AP schimbarea ratei de complexare din
1:1 n 2:3
AL complex n raport molar 1:1
AM schimbarea ratei de complexare din
1:1 n 2:1
Constanta de stabilitate

Unitate de msur: M-1


reprezint concentraia SA la care concentraia
moleculelor libere de CD = conc moleculelor de
CD n complex
valoare ideal 100-1000 M-1
Relaia Vant Hoff:


=
2
Modaliti de complexare
amestecare fizic
malaxare
co-evaporare
co-precipitare: ap-etanol baie de ap rcire
liofilizare
extrudare: SA + CD + ap
complexare folosind CO2 supercritic
uscare n pat fluidizat: uscare rapid dup pulverizarea
soluiei.
de obicei se folosete SA se amestec cu ciclodextrina
n raport molar 1:1, 1:2, 1:3
Mecanismul complexrii
moleculele de ap din interiorul ciclodextrinei sunt
eliberate. Au o energie crescut, sunt practic sub form
de gaz.
are loc condensarea moleculelor de ap
SA pierde moleculele de ap de care este legat i trece
ntr-o stare similar strii gazoase
SA ptrunde n interiorul CD i se stabilizeaz prin
formarea unor legturi slabe
Studiul complecilor
Calorimetri cu scanare diferenial (DSC):
se determin efectul termic al modificrilor
de natur zific sau chimic suferite de o
substan sau amestec de substane
Curb DSC acid mefenamic

EXO
Analiza DSC a amestecului Acid mefenamic CD
(malaxare)
EXO

1:1

1:2

Produs PT (C) H /mg (mJ/mg) Rat de incuziune (%)


AM 234,9 129,6
1:1 227,6 18,8 1
1:2 220,9 9,51 8,4
Analiza DSC a amestecului Acid mefeamic + HP--CD
EXO
Analiza DSC a complecilor Acid flufenamic
+ Captisol (sulfobutileter--CD)
Metode de analiz

calcularea ratei de includere (solubilizare


selectiv)
apa va solubiliza complexul + solubilitatea
So
ACN: solubilizeaz SA nu i complexul
ACN ap: solubilizeaz SA i complexul
Metode de analiz

Spectroscopie IR
Se pot determina tipul de grupri funcionale n
molecul, interaciuni, etc
n urma nteraciunilor SA i CD are loc deplasarea maximelor de
absorbie sau chiar dispariia lor
Spectrele IR ale amestecului AF + Captisol
a Meloxicam
b CD
c amestec fizic
d complex 1:1
Microscopie optic i electronic

PM: amestec fizic


KN: malaxare
FD: liofilizare
1: m. optic
2: m. electronic
Analiza complexrii prin cromatografie n
strat subire
n cazul complexrii apar modificri n
timpii de retenie
Studiul solubilizrii cu CD
Suc gastric artificial, pH 1,2
Dissolution test
Artificial gastric juice
1.8

1.6

1.4

1.2
c (mg/100 ml)

0.8

0.6

0.4

0.2

0
0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2
mole CD/mole active substance
Studiul solubilizrii cu CD
Suc intestinal artificial, pH 6,8
Dissolution test
Artificial intestinal juice
12

11

10
c (mg/100 ml)

6
0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2
mole CD/mole active substance
Utilizarea agenilor complexani
Creterea stabilitii (fotoprotecie)
Creterea solubilitii (creterea BD)
Mascarea unor gusturi i mirosuri neplcute
Scderea efectului iritant direct
Scderea volatilitii
Scderea vitezei de absorbie (codein
polistirex)
industria alimentar: stabilizarea unor
aromatizani
protecia mediului
etc
Substan activ CD Denumire comercial Forma farmaceutic Productor

Brexin
comprimate,
Flamexin Chiesi, Italia
Piroxicam supozitoare,
Flogene Ach, Brazlia
soluie oral
Cicladin

Dexametazon Glymesason crem Fujinaga, Japonia

-CD Nippon Kayaku,


Nitroglicerin Nitropen comprimate sublinguale
Japonia

Cefalosporin Meiact comprimate Meiji Seika, Japonia

Roussel-Maestrelli,
Tiparofen (acid) Surgamyl comprimate
Italia

Nicotina Nicorette comprimate sublinguale Pharmacia, Suedia

Hidrocortizon Dexocort soluie oral Actavis, Irlanda

soluie oral i Janssen, Belgia, USA


Itraconazol Spranox
HP--CD injectabil

Indometacin Indocid soluie oftalmic Chauvin, Frana

Diclofenac-Na Voltaren soluie oftalmic Novartis, Frana

Voriconazol CAPTISOL Vfend soluie injectabil Pfizer, USA


Studiul complecilor prin modelare
molecular
Legturi de hidrogen: 1-3 kcal/mol / 2,6-3,5
legturi van der Waals: 0,5-1 kcal/mol / 2,5
4,6
legturi hidrofobe
Ketoprofen
Meloxicam
Sisteme ternare
alturi de SA i ciclodextrin se adaug n
sistem un al III-lea component cu rolul de
a mbuntii capacitatea de formare a
legturilor de hidrogen
substane folosite:
acizi organici cu molecule mici: malic, citric
aminoacizi: arginin, tirozin
avantaje:
creterea constantei de stabilitate
creterea ratei de complexare
Compleci moleculari dispersii solide
Repartizarea moleculelor unei SA ntr-o matrice
polimeric: PEG, PVP, hidroxipropil-celuloz, sorbitol,
uree
PEG

PVP
Compleci moleculari dispersii solide:
metode de obinere
1. Metode ce folosesc solveni:
uscare n vid: SA + polimer se dizolv n
solvent organic, urmeaz uscare n vid
uscare n pat fluidizat:
Compleci moleculari dispersii solide:
metode de obinere

Topirea: PEG 6000


Topirea: PVP
Compleci moleculari dispersii solide:
metode de obinere

Tehnica topirii
topirea PEG-ului 6000 (PVP) la 70C
dizolvarea SA n topitur
congelare (-20C)
pulverizare (mojar)
Trecere prin sit (<200 m)
Extrudare
Compleci moleculari dispersii solide
Nr. Tip Observaii Faze
Topire la temperaturi mai mici ca p.t.
I eutectic 2
individuale
II SA amorf n matrice cristalin rar 2
III Soluii solide 1
Rcire rapid sau evaporare (PVP):
IV glass solution 1
formare de matrice amorf
SA amorf nu este n form
V glass suspension 2
molecular

cristal cristal cristal


tip I i IV tip II i V tip III i IV
Compleci moleculari dispersii solide
Soluii solide

Soluie solid interstiial


(>50% diferene n
diametrul particulelor)

Soluie solid obinut


prin substituie

Soluie solid amorf


Metode de analiz
DSC
Acid flufenamic + PEG
Metode de analiz
Difracia de raze X
Acid flufenamic + PEG
Intensitate

0 10 20 30 40 50 60
2 (grade)

FA FA:PEG 6000 1:5 FA:PEG 6000 1:10 PEG 6000


Metode de analiz
Teste de dizolvare
Acid flufenamic + PEG, suc gastric

1.2
1.0
c (mg/100 ml)

0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0 20 40 60 80 100 120

Timp (min)
FA FA:P4 1:5 FA:P4 1:10 FA:P6 1:5 FA:P6 1:10
Soluii solide
Avantaje:
energie crescut: solubilitate crescut
umectare mai bun
porozitate crescut
apariia soluiilor suprasaturate (semistabile)
Dezavantaje
stabilitate redus uneori (cristalizarea n timp
a SA)
repetabilitate mic n obinere