Sunteți pe pagina 1din 93

DIFERENTIEREA SI MATURAREA

SEXUALA: BAZE GENETICE,


ENDOCRINOLOGIE, ETAPE

1
 Sexualizarea normală presupune diferenţierea unor
structuri şi funcţiuni care fac organismul apt de
procreere.

 Diferenţierea structurilor sexuale este un adevărat act


de morfogeneză, deoarece din elemente ale
organismului nediferenţiate şi iniţial ambigene iau
naştere structuri unisexuate, masculine sau feminine.
Această diferenţiere este determinată de anumiţi
factori sexualizanţi -, care prelucrează şi
direcţionează într-un sens determinant şi unigen
sexualizarea organismului.
(C. Dumitrache)

2
DETERMINAREA SEXUALA NORMALA
ŞI DIFERENŢIEREA SEXUALA

Determinarea şi diferenţierea sexului reprezintă procese


secvenţiale care implica:
- asezari succesive ale cromozomului sexual în zigot în
momentul concepţiei,
- determinarea sexului gonadal (primar) prin sex genetic
- organizarea sexului gonadal pentru diferenţierea
aparatului genital şi de aici determinarea sexului fenotipic.
La pubertate, dezvoltarea caracterelor sexuale secundare
specifice reintareste şi face să devină mult mai vizibile
manifestările fenotipice ale dismorfismului sexual.

3
Ontogenia caracteristicilor sexuale
Caracteristici Identificare Origine Factori determinanti

Sex Analiza Cromozomii Normal: compozitia cromozomiala


cromozomial cariotipului sexuali a spermei
parentali Anormal: Nondisjuncţii ale
diviziunii meiotice
Cromatina X Neutrofile Heterocroma- Inactivare parţiala şi formarea
frotiu / tinizarea heterocromatinei în toţi
sectiuni din cromozom X cromozomii X
alte tesuturi
Corpusculul Y Idem Cromozom Y Segmentul distal heterocromatic –
braţ lung Y

4
Sex gonadal Aspect clinic Testicul Testicul: gena SRY şi
gene autozomale
Ovar: gene de pe
Ovar cromozomul X; gene
germinale şi
autozomale
Ducte genitale Ex.clinic şi Ducte mulleriene Tendinta intrinseca la
imagistic pelvic şi wolffiene feminizare
Organe genitale Ex. clinic, Tuberculi Tendinta intrinseca la
externe uretroscopie – genitali, pliu feminizare;
investig. sinus uretral, la masculinizarea
urogenital şi/sau bioscrot, sinus necesita stimulare
Rx urogenital androgenica inainte
de sapt. a 12-a fetală

5
Sex Caractere sex.secundare: Hipotalamus: Hipotalamus:
hormonal -masculine: pilozitate, voce, LHRH LHRH
musculatură, dimensiuni Hipofiză Hipofiză: LH/FSH
falus Celule – secreţie pulsatilă
-feminine: sâni, menstruatie, secretorii din de LHRH, steroizi
ovulatie, tract reproductiv testicul, ovar, gonadali şi
Pattern hormonal suprarenală inhibină
-masculin: testosteron, Gonade:
FSH/LH diferenţierea cel.
-feminin: secreţie ciclica FSH Secretorii şi
/ LH, estrogeni, progesteron biosinteza
enzimatică;
stimularea prin
FSH/LH
Sensibilitate de
organ

6
Identitatea de Identitate ca bărbat Apariţia OGE, fact. Expunere
gen sau femeie de mediu, androgeni prenatală la
prenatali, gene, androgenii din
catactere sexuale testiculi –
pubertare contribuie la
identitatea de sex
masculin
Factori psihologici
în primii ani:
atitudinea
părinţilor,
interacţiunea cu
ambele sexe,
caractere sexuale
secundare la
pubertate, gene –
x-linkat şi y-linkat

7
Morfogeneza structurilor sexuale
Sexualizarea organismului este un proces care se
desfăşoară progresiv, după un program prestabilit
genetic.
Ordinea de desfăşurare a principalelor
evenimente sexuale este următoarea:
- formarea structurii sexuale cromozomiale sau
sexualizarea genetică (Gz);
- formarea organului producător de gameti şi de
hormoni sexoizi, gonada (Go);
- formarea canalelor de evacuare a gametilor,
ductele genitale interne sau organele genitale interne
(OGI);
8
– formarea organelor genitale externe;
– stabilirea sexualizării nervoase şi
comportamentale, sexualizarea neuro-
comportamentală (NC);
– sexualizarea puberală (Pub.);

“În timpul acestor “etape” ale sexualizării


au loc fenomene sexualizante
complexe”.

9
 Etapele sexualizării
– Structualizarea sexului genetic
 Structualizarea sexului este consecinta formulei
cromozomiale a gametilor participanti la actul
fecundaţiei
 Sexul genetic – este nu numai prima diferenţiere
sexuală a individului dar şi prima diferenţiere
fenotipică
– Structuralizarea gonadei
 Formarea gonadei unisexuate este progresivă, având ca
punct de plecare un organ cu particularităţi structurale
care îi permit să devină în final tot atât de bine testicul
sau ovar.

10
Etapa gonadogenezei
– 1. Formarea mugurelui germinativ sau a crestei
germinale
– 2. Formarea gonadei nediferenţiate sau, mai precis,
a gonadei bisexuate
– 3. Formarea gonadei unisexuată (ca ovar sau
testicul, este rezultatul diferenţierii sexuale diferite a
unora şi aceloraşi celule, iniţial sexualixeşte
bipotenţiale).
– Desi în gonadele de sex diferit sunt diferenţiate
morfologic specific, aceste celule au caractere
funcţionale omoloage; spermatogoniile şi ovogoniile
asigură gametogeneza, celulele Sertoli şi granuloase
sun elemente trofice şi secretorii, celulele
interstiţiale sun hormonogenetice.
11
– Structualizarea organelor genitale interne
 Este reprezentată de formarea organelor genitale
interne de tip masculin sau feminin
 Diferenţierea unisexuată porneşte dela structuri
ambisexuale, ceea ce permite diviziunea etapei in doua
subetape distincte:
– a structurilor ambigene
– a organelor genitale interne unisexuate

12
SEXUL CROMOZOMIAL SI CROMOZOMII
X ŞI Y

13
CROMOZOMUL Y

14
STRUCTURA CROMOZOMULUI Y
 2% din genomul uman şi are 60Mb
 reg.eucromatică

-genetic activă
-are 2 zone- segment Y-specific
- regiunile
pseudoautozomale PAR1(cu 10 gene)/PAR
2 (cu 4 gene)- braţul scurt terminal şi
braţul lung, omologe crom. X
 reg.heterocromatică- genetic inactivă

- aparţine braţului
lung
15
 Funcţiile biologice ale cromozomului Y:

-dezv. testiculară-gene masculin-determinante,


indiferent de nr. cr. X

-spermatogeneză

16
 Mecanismul anomaliilor cromozomiale
 Aneuploidismul – celulele aneuploide conţin un număr
de cromozomi diferit din punct de vedere al caracteristicilor
şi al speciei.
 Mozaicismul – mozaicismul este prezent individual sau ....
 Chimerismul – există individual sau de doua ori mai multe
celule liniare

17
 Erorile structurale

 Deletia

 Duplicarea

 Translocarea

 Sunetul cromozomilor

18
 Cromatina Y:

-fluorocrom quinanacrin hidroclorura-identifică


cromatina Y în metafază

-FISH-identifică cromoz. Y în interfază

19
Genele şi organogeneza testiculelor

20
- Antigenul H-Y
 iniţial-considerat un factor de
determinare testiculară
 lipsa reproductibilităţii
gena Ag H-Y- pe braţul lung al crom. Y,
distinct de gena determinării sexuale
masculine
-Gena ZFY
localizare- braţul scurt al crom. Y
1987 Page şi colab.- posibil rol
determinarea sexuală, infirmat ulterior(
prezenţa şi pe crom.X, care scapă
inactivării)
21
- Gena SRY:
 identificată în 1989 de Palmer
 localizare-braţul scurt al crom. Y
 este factorul determinant al dezv. testiculare- studii
efectuate pe şoareci
 subiecţii de sex masculin, SRY-inactivi- ambiguitate
a OGE şi hermafroditism adevărat
 cele mai frecv. mutaţii-reg. HMG
 4 roluri-inducerea diferenţierii cel. Sertoli
-migrarea cel. mezonefrice în creasta genitală
-proliferarea cel. creastei genitale
-vascularizaţie -recrutare de cel. endoteliale
din mezonefros
22
LOCALIZAREA SRY LA NIVELUL
CROMOZOMULUI Y(BRAŢ SCURT)

23
ALTE GENE IMPLICATE ÎN DETERMINAREA
TESTICULARE

24
25
GENE CU ROL ÎN DEZV. TESTICULARĂ

26
 Gena WT1 (gena supresoare a tumorii
Wilms)
– codifică un factor de transcripţie
– Localizare: cr. 11p13
– Rol important în determinarea şi diferenţierea
sexuala – studii pe şoareci şi oameni
– Mutaţii heterozigote în exoni  sdr. Denys-
Drash (pseudohermafroditism masculin +
tumoră Wilms)
– Mutaţii heterozigote + pierderea izoformei KTS
 sdr. Frasier (disgenezie gonadală XY)
– Deleţie  sdr. WAGR (ambiguitate genitală)

27
 Gena SF1 (factorul steroidogenic 1)
– codifică receptorul nuclear orfan şi un
factor de transcripţie
– Localizare: - cr. 9q33
– Mutaţii heterozigote  la sexul XY-
anularea sexualizării + insuficienţă
adrenală
 la sex XX –
insuficienţă adrenală + ovare
normale

– Mutaţii homozigote  anularea sexualităţii


XY + insuficienţă adrenală
28
 Gena SOX9
– Codifică factorul de transcripţie
– Localizare: cr.17q24
– Afectarea ei  pseudohermafroditism XY
– Duplicarea ei  mascul XX

29
 Gena DMRT1
– Codifică factori de transcripţie
– Localizare: cr. 9p24,3
– Deleţia 9p24,3  pseudohermafroditism
masculin XY, retard mental.
 femeile XX au funcţie ovariană
variabilă

30
 Gena DAX1
– codifică receptorul nuclear orfan şi un
factor de transcripţie
– Localizare: cr. Xp21,3
– Mutaţii  XY (diferenţierea testiculară
normală), hipoplazie adrenală,
hipogonadism hipogonadotrop
– Duplicarea  pseudohermafroditism
masculin XY

31
 Gena WNT4
– Codifică molecule de semnal
– Localizare: cr. 1p35
– Duplicarea  pseudohermafroditism
masculin XY

 Gena ATRX
– Codifică enzime = helicaze
– Localizare : cr. Xq13,3
– Deleţii şi mutaţii 
pseudohermafroditism masculin, 
talasemia, retard mental
32
 Cromozomul 10q-
– Deleţii terminale  anomalii
urogenitale: hipoplazie renală,
criptorhidism, micropenis, hipospadias
şi, rareori, anularea sexualizării XY

 Gena FOXL2
– Codifică factori de transcripţie
– Localizare: cr. 3q23
– Mutaţii  blefarofimoză/ epicantus /
ptoză/fertilitatea masculină se menţine

33
 DHH
– Codifică molecule semnal
– Localizare: cr. 12q13.1
– Mutaţii homozigote disgenezie
gonadală parţială + neuropatie
minifasciculară

34
CROMOZOMUL X-STRUCTURĂ

35
CROMOZOMUL X-STRUCTURĂ

 Braţ scurt-PAR1(reg. pseudoautozomală),


omoloagă cr. Y
-gene cu rol în determinarea şi
diferenţierea sexuala:gena
sindr. Kallmann, DMD, DAX1
 Braţ lung-gene inactivatoare

 Reg. centromerică-gena receptorului


androgenic

36
 Funcţiile biologice ale cromozomului X
-mai complexe decât ale crom. Y(are 160Mb):

 determinarea sexuală atât laambele sexe

 Diferenţierea structurilor somatice la bărbat

 Diferenţierea normală ovariană şi maturarea


foliculară - necesită prezenţa ambilor cr. X

37
 Cromatina X(corpuscul Barr):
-descris de Barr şi Bertram în 1949-
masă de cromatină la periferia nucleului
-se determină din frotiu realizat din
mucoasa bucală. În anumite ţesuturi
aproape toţi nucleii sânt cromatino-
pozitivi( ex. lichidul amniotic)
-nr. de corpusculi Barr este cu unul
mai puţin decât nr. total de crom.X
-anomaliile formei şi dimensiunii
cromatinei X se corelează cu anomalile
crom.X

38
CROMATINA X PE FROTIU DE MUCOASĂ
BUCALĂ LA O FEMEIE NORMALĂ

39
CROMATINA X ŞI EXPRESIA GENELOR

 doar unul din cei 2 crom. X este activ în


interfază
 inactivarea crom. X- faza tardivă de
blastocit( între zilele 12-18)
 inactivarea –mai multe etape:

1. identificarea crom. X
2. selectarea aleatorie a crom. X
materni sau paterni pt. Inactivare
3. menţinerea inactivării

40
GENELE DIN ORGANOGENEZA OVARIANĂ
 Gene din familia WNT:
-Wnt4-este,,down-regulation,,în testicul
-prezentă în mezenchimul ce
formează ductele
mulleriene
-supresia diferenţierii cel. Leydig
în ovar
-iniţiază dezv. ductului mullerian-
ambele sexe
-Wnt7-complează diferenţierea ductelor
mulleriene–>uter, trompe,
1/3 sup. vagin 41
DIFERENTIEREA OGI ŞI OGE
DIFERENTIEREA OGE FEMININE SI MASCULINE
DIN GONADA PRIMORDIALA
DIFERENTIEREA PSIHOSOCIALA

Identitate sexuala ( masculin sau feminin)


Rol sexual ( comportament)
Orientare sexuala ( alegerea partenerului)
Abilitati cognitive specifice

44
DETERMINARE DIFERENTIERE SEXUALA
SEXUALA
DIHIDROTESTERON OGE MASCULINE,
CROMOZOM Y (PENIS, SCROT)
OGI MASCULINE
(EPIDIDIM, VASE
TESTOSTERON DUCTE WOLFF DEFERENTE,
V.SEMINALE
TESTICUL CREIER MASCULIN IDENTITATE
SEXUALA
MASCULINA
AMH REGRESIE DUCTE MÜLLER
INSL3 COBORARE TETICUL

REGRESIE DUCTE WOLFF

LIPSA
TESTOSTERON
OGE FEMININE
( CLIRORIS, VAGIN, LABII MICI,
OVAR LABII MAI)

LIPSA DUCTE MÜLLER OGI


AMH ( UTER SI
TROMPE
ABSENTA UTERINE)
CROMOZOM Y
INTERSEXUALITATEA
TULBURARI ALE DEZVOLTARII
SEXUALE(DSD)

Termenul de Disorders of sex development (DSDs) il va


inlocui pe acela de pseudohermafrodism ( in urma
consensului de la Chicago, 2006)
termen, care desemna o sexualizare deficitara masculina-
subvirilizare in cazul pseudohermafroditismului
masculin ( la subiecti cu cariotip 46 XY) ,
masculinizare, virilizare in cazul
pseudohermafroditismului feminin ( la femei, cu cariotip
46XX)
sau ovotestis – hermafroditism adevarat
CLASIFICAREA PSEUDOHERMAFRODITISMULUI FEMININ

I. -Indus de Androgeni
A. Sursa Fetala
B. 1. Hiperplazie adrenala Congenitala
a. Virilism numai, 21-hidroxilare adrenala defectiva (CYP21)
b. Virilism sindrom cu pierdere de sare, deficit de 21 hidroxilaza adrenala
(CYP21)
c. Virilism cu hipertensiune arteriala, deficit 11β hidroxilaza(CYP11B1)
d. Virilism cu insuficienta adrenala,deficit de 3-HSD 2 (HSD3B 2)
2. Deficit de P450 aromataza (CYP19)
3. Mutatia genei receptorului de Glucocorticoizi
B. Sursa Materna
1. Iatrogen
a. Testosteron si steroizi inruditi
b. Progestageni sintetici orali, rar diethylstilbestrol
2. Tumori Virilizante ovariene sau adrenale
3. Luteomul virilizant de sarcina
4. Hiperplazie adrenala congenitala, virilizanta a mamei
C. Sursa nedeterminata
1. ? . Luteomul virilizant de sarcina
II. Modificari Non–Androgen-Induse a Diferentierii Structurilor Urogenitale
CLASIFICAREA PSEUDOHERMAFRODITISMULUI MASCULIN

I. Pseudohermafroditism masculin
A. Testicul rezistent la hCG and LH (agenezia celulelor Leydig
sau hipoplazia determinata de defect al receptorului hCG/LH)
B. Erori inascute alebiosintezei de testosteron
1. Deficite enzimatice care afecteaza sinteza atat a corticosteroizilor cat
si a testosteronului (variante de hiperplazie adrenala congenitala)
a. Deficit de StAR (hiperplazie adrenala congenitala lipoida)
b. Deficit de clivare a lantului lateral (P450scc), heterozigot
c. Deficit de3-Hidroxisteroid dehidrogenaza/4,5 -izomeraza tipul
II (3-HSD II)
d. Deficit CYP17 (P450c17 [17-hydroxylase/17,20-lyase])
e. Deficit de 7-dehidrocolesterol reductaza Smith-Lemli-Opitz sindrom
2. Defecte enzimatice care afecteaza biosinteza de testosteron de catre
testicule
a. Deficit de CYP17 (P450c17 [17,20 liaza])
b. Deficit de 17-Hidroxisteroid dehidrogenaza tipe 3 (17-HSD 3)
C. Defecte in tesuturile tinta dependente de androgeni
1. Rezistenta la hormonii androgeni
a. Sindromul de rezistenta completa la androgeni si variantele sale
(testicul feminizant si variante)
b. Sindromul de rezistenta incompleta la androgeni si variantele sale
(sindrom Reifenstein)
c. rezistenta la androgeni la barbati normali fenotipic (infertili
si fertili)
2. Defecte in metabolismul testosteronului de catre tesuturile periferice ;
Deficit de 5-reductaza-2 (SRD5A2) (pseudovaginal perineoscrotal
hipospadias)
D. Pseudohermafroditismul masculin Disgenetic
1. Disgenezia gonadica XY (incompleta)
2. XO/XY mozaicism,cromozom Y anormal structural, Mutatie SRY
3. Sindrom Denys-Drash (mutatie WT1)
4. Sindrom Frasier (mutatie a WT1 la jonctiune, mutatii-deletii KTS)
5. Sindrom WAGR ( deletie WT1 )
6. Displazia Campomelica (mutatie SOX9)
7. Mutatie SFI
8. DAX1 (duplicatie)
9. WNT4 (duplicatie)
10. 9p (DMRT1 deletie)
11. 10q
12. Sindrom ATRX (XH2 mutatie)
13. Sindromul de regresie testiculara
E. Defecte in sinteza,secretia, sau raspunsul la Hormonul antimullerian:
sindromul de duct mullerian persistent (Ducte genitale feminine la barbati
normali; herniae uteri inguinale)
F. Ingestie Materna de progestageni
G. Produse chimice din mediu (endocrine disrupters)
II. Forme neclasificate de dezvoltare sexuala anormala
A. La barbati
1. Hipospadias
2. Organe genitale ambigue la barbati XY cu anomalii congenitale multiple
B. La femei, absenta sau anomalii de dezvoltare a vaginului,
uterului,si a trompelor uterine (sindromRokitansky-Kunster)
 Insuficienţa gonadică determină o
simptomatologie clinică ce depinde de:

– tipul gonadei

– vârsta la care survine insuficienţa gonadică

– determinismul insuficienţei gonadice


Manifestări pubertare şi postpubertare în
insuficienţa gonadică

 Semnele insuficienţei gonadale pubertare


şi postpubertare depind de sexul gonadei
afectate (testicul sau ovar) şi de
intensitatea insuficienţei (agonadism sau
hipogonadism).
FORME CLINICE CU FENOTIP
MASCULIN

SINDROMUL KLINEFELTER
 Este o disgenezie orhitică ce devine manifestă
clinic la pubertate

 Vârsta pubertăţii este atinsă şi depăşită, fără ca


fenomenele de sexualizare pubertară să apară
sau, dacă au loc manifestări de masculinizare, ele
sunt tardive şi incomplete

 Cauza sindromului este reprezentata de non-


disjuncţia cromozomială a perechii de cromozomi
X.
 Frecvenţa sindromului Klinefelter este de
1:500-1:1000 de nou-născuţi de sex masculin şi
se asociază cu vârsta crescută a mamei la
naştere

 Morfotipul sexual îmbracă una din formele


caracteristice insuficienţei orhitice: eunucoid,
macroskel, hipoandric sau ginoid

 Cele mai frecvente sunt forma eunucoidă şi cea


hipoandrica
 In formele ginoide sau macroskele, paniculul
adipos este relativ bine dezvoltat, cu o distribuţie
feminoidă

 Musculatura este slab dezvoltată, vocea


neformată, tegumentele palide, subţiri, delicate
Simptome

 Ginecomastia – frecventă dar nu obligatorie

 Apare la pubertate sau după aceea, de obicei ,


bilateral, simetric sau asimetric; poate fi şi
unilaterală

 Volumul variază de la acela al unui placard


lenticular submamelonar la cel al unei portocale
 Organele genitale externe sunt masculine,
penisul infantil, subdezvoltat sau normal

 Scrotul este uneori flasc, alteori redus ca volum,


cu reflexul cremasterian diminuat sau abolit

 Testiculele sunt foarte mici – sub 1 cm -, de


obicei dure, uneori moi şi întotdeauna insensibile
la presiune; în contrast cu dimensiunile reduse,
epididimul este aproximativ normal dezvoltat
 Dezvoltarea psiho-intelectuală deficitară face ca
procesul de şcolarizare să decurgă greoi; indivizii
sunt însă apţi să înveţe o meserie

 Pulsiunile sexuale, deşi absente sau mult


diminuate, nu sunt recunoscute, din contră,
exagerate verbal
Clasificare noua a simptomatologiei
 Simptomatologie fizica
 Simptomatologie sociala si de
comportament
 simptomatologie de limbaj si a
capacitatii de invatare
 Simptomatologie poli-x KS
Semiologia de laborator

 Evidenţiază insuficienţa gonadică primitivă


 Valorile testosteronului plasmatic şi urinar sunt
mult scăzute faţă de normal

 Gonadotrofinele hipofizare urinare sunt crescute

 Cromatina sexuală (testul Barr) este pozitivă;


excepţional negativă, situaţie în care trebuie
suspectat un mozaicism cromozomial
 Cariotip: 47XXY
 Examenul bioptic al ţesutului gonadal arată ca
leziuni esenţiale: hialinizarea tubilor seminiferi cu
alterarea liniilor de spermatogeneză, fibrozarea
ţesutului intertubular cu celule Leyding puţine,
dispersate sau aglomerate în microadenoame

 Azoospermie
INSUFICIENŢELE OVARIENE
SINDROMUL TURNER FEMININ
 Este un sindrom pluriformativ cu insuficienţă
ovariană severă, în forma sa clasică, dar cu
numeroase variante atât ale sindromului
malformatic, cât şi ale insuficienţei ovariene

 Frecvenţa sindroMului este de 1 : 10000 nou


născuţi de sex feminin
Forma “clasică” a sindromului Turner

 Se defineşte prin patru elemente


fundamentale:

– Hipotrofie staturală marcată şi disarmonică


– Malformaţii somatice numeroase şi grave
– Insuficienţă ovariană severă prin anovarie
– Cariotipul modificat specific şa frecvenţă:
45, XO
 Morfotipul este caracterizat de:

– Hipotrofia staturală marcată, cu valori medii


ale înălţimii variind în jurul a 140 cm
– Aspect disarmonic şi îndesat dat de gâtul scurt,
toracele lat, trunchiul ceva mai alungit
comparativ cu membrele inferioare, scurte
 Sindromul malformativ se prezintă astfel:

- Extremitatea cefalică:
 Frunte îngustă şi lată
 Inserţia joasă a părului pe frunte şi ceafă
 Urechi jos situate, uneori cu lobul urechii
sudat
 Ochi oblicei, cu aspect mongoloid sau
antimongoloid, putând prezenta
epicantus, ptoză palpebrală, mistagmus,
sclere albastre
 Nas înfundat la rădăcină
 Anomalii buco-dentare: comisurile labiale
traseîn jos, palatul înalt boltit în ogivă,
malocluzie dentară, dinţi supranumerari
sau lipsă
 Membre:

– Cubitus valgus: deviaţia antebraţului în afara


axei braţului în poziţia de extensie şi supinaţie
a membrului superior
– Degetele IV şi V scurtate la mâini şi la picioare
– Sindactilie, uneori
 Gâtul, scurt şi gros, prezintă:
– Pterygium colli: fald musculo-tegumentar
întins în evantai pe feţele latero-posterioare
ale gâtului, de la apofizele mastoide la umeri –
“gât de sfinx”

 Toracele larg şi malformat de tipul “în


carenă”, în scut”, “în butoi”; mameloane
îndepărtate
 Viscerele:

– Cordul : comunicaţii interatriale,


interventriculare, coarctaţia aortei, stenoza
istmului aortic, hipertensiune arterială

– Rinichiul: rinichi unic, rinichi în potcoavă,


rinichi chistic, rinichi supranumerar, ureter
dublu etc.
 Anomalii cutanate:
– Nevi pigmentari răspândiţi pe faţă sau corp

 Tulburări senzoriale:
– Hipoacuzie
– Retinită pigmentară sau cataractă (mai rar)
 Examenul radiologic evidenţiază o serie de
alte malformaţii scheletice, cum ar fi:
– Persistenţa cartilajelor de creştere după vârsta
de închidere
– Brahimetacarpia şi brahimetatarsia IV şi V
(semnul Archibald)
– Sinostoza radio-cubitală
– Distrofii vertebrale: cifoscolioza, blocuri
vertebrale
– Osteoporoza generalizată sau localizată la
vertebre, bazin etc.
Sindromul ovarian constă din:

 Sexualizarea pubertară absentă cu:

– Absenţa sau foarte slaba dezvoltare a pilozităţii


pubo-axilare
– Amastie
– Amenoree primară
– Organe genitale externe feminine sau infantile
 Dozările hormonale:
– Valorile sanguine şi urinare ale hormonilor
ovarieni sunt, practic, nule; gonadotrofinele
sunt crescute

 Laparotomia exploratorie evidenţiază:


– Organe genitale interne feminine, dar
hipoplazice
– Absenţa gonadelor, locul lor fiind luat de
bandelete alb-sidefii (streak-gonade)
 Examenul histopatologic al streak-gonadei
arată elemente de tromă ovariană
turbionată şi lipsită de foliculi

 Examenul citogenetic constată:


– Cromatină sexuală absentă
– Cariotipul 45, X sau mozaicisme cu linii 45, X.
SINDROMUL OVARELOR PAUPERE

 Este un sindrom caracterizat prin incapacitatea ovarelor de


a sexualiza normal datorită unui dispozitiv folicular
sexoidogenetic sărac
 Isuficienta ovariana prematura – denumire actuala a
sindomului defineste aceasta entitate patologica, spontana
sau familiara, in care femeile isi epuizeaza zestrea foliculara
inainte de 40 de ani.
 Afecteaza aproximativ 1% dintre femei ( procent care intra
in menopauza inainte de 40 de ani)
 In afara de factorul genetic se poate lua in cosiderare
etiologia autoimuna, distrugerea ovariana prin radiatii
ionizante sau chimioterapice

 In raport cu gradul pauperităţii ovariene, clinic, insuficienţa


ovariană se poate manifesta ca severă sau atenuată
 Evaluarea de laborator a insuficientei ovariene premature
 FSH (pentru a stabili diagnosticul de insuficienta ovariana
prematura)

 Cariotipul (<30 ani sau cu infantilism sexual)

 Testare pentru gena FMR1 (premutation carrier state - FMR1,


fragile-X mental retardation 1.)

 Thyroid-stimulating hormone (hypothyroidism)

 Tratamentul

 Substitutiv estro-progesteronic cu doze mici de estrogeni)


Insuficienţa ovariană severă:

 Pauperizarea foliculară este atât de intensă, încât


ovarele sunt incapabile să iniţieze sexualizarea

 Morfotipul îmbracă aspect eucunoid

 Vârsta pubertăţii este atinsă şi depăşită fără a se


produce fenomene de feminizare caracteristice:
– Tegumentele rămân glabre;
– Sânii nu se dezvoltă – amastie;
– Menstrele nu apar – amenoree primară;
 Organele genitale externe sunt feminine, normal
conforme sau infantile

 Dozările hormonale arată:


– Estrogenii şi progesteronul au valori practic nule;
– Gonadotrofinele au valori crescute.

 Laparotomia exploratorie evidenţiază:


– Tractul genital intern feminin dar hipoplazic
– În sit-ul ovarian, ovarele par normale
Insuficienţă ovariană atenuată

 Cantitatea de foliculi ovarieni este subnormală,


ceea ce conferă ovarului o capacitate feminizantă
insuficientă şi de scurtă durată.

 Morfotipul este feminin, dar cu note de hipoovarie


 Pubertatea întârzie şi este incompletă:

– Pilozitatea sexuală se dezvoltă relativ;

– Sânii au aspect pubertar: areola şi


mameloanele mici, slab pigmentate;

– Menstrele apar târziu, sunt neregulate şi se


suspendă după o perioada relativ scurtă –
câteva luni sau câţiva ani (menopauza
precoce)

– Organele genitale externe, feminine, sunt


normal conformate, dar uneori cu note de
hipoplazie
 Dozările hormonale arată, în perioadele de
activitate ovariană, valori normale ale
estrogenilor şi progesteronului asemănătoare
celor constatate la femeia adultă; în perioadele
de amenoree, valorile sunt scăzute.

 Gonadotrofinele sunt normale în perioadele de


activitate ovariană şi crescute în perioadele de
amenoree
 Laparotomia exploratorie pune în evidenţă:
– Organe genitale interne feminine normale
– În sit-urile ovariene: ovare aparent normale

 Examenul histopatologic al ovarelor constă în


aspectul normal al ovarelor, dar cu populaţie
foliculară relativ redusă: corpi albicans prezenţi,
însă rari.
Disgenezia monoovariană
 Este un sindrom determinat de prezenţa
unei singure gonade – ovarul disgenezic

 Morfotipul este feminin, cu fenomene de


sexualizare feminină mai mult sau mai
puţin bine dezvoltat- în raport cu
capacitatea funcţională a ovarului
disgenetic prezent
 Sexualizarea pubertară:

– Uneori lipseşte, situaţia în care morfotipul


îmbracă aspect eucunoid, cu pilozitate sexuală
absentă sau foarte slab reprezentată: amastie,
amenoree primară;

– Alteori pubertate întârziată, lentă şi


incompletă: pilozitate sexuală prezentă, dar
insuficient reprezentată, sânii mai mult sau
mai puţin bine dezvoltaţi, menstre rare şi
suspendate de timpuriu.
 Organele genitale externe sunt feminine,
infantile, hipoplazice sau aparent normal
dezvoltate

 Laparotomia evidenţiază :
– Organe genitale externe feminine
– Ca gonade:un singur ovar, iar de partea
controlaterală – o bandeletă sidefie (streak-
gonade)
 Dozările hormonale arată valori scăzute sau
cvasi normale ale estrogenilor şi progesteronului;
gonadotrofinele hipofizare sunt crescute sau
normale

 Examenul histopatologic:
– Gonada este un ovar disgenetic cu foliculi
atrezici, uneori cu corpi albicans şi foliculi
evolutivi
– Streak-gonade: ţesut fibros alcătuit din stromă
cu aspect ovarian (turbionată), dar fără
foliculi.
Defecte in actiunea androgenilor ( sindroame de
insensibilitate (rezistenta) partiala sau totala la androgeni),

 Receptorul androgen este esential pentru medierea actiunilor androgenilor,


inculsiv pentru diferentierea organelor genitale externe si interne.
 Gena receptorului androgen se afla situata pe bratul lung al cromozomului
X ( Xq11-q12).
 Clinic, sunt descrise doua forme ale acestui sindom: forma
completa si forma incompleta de insensibilitate la androgeni. Afectiunea
relativ rara cu o incidenta de 1 caz la 20.000-64.000 noi nascuti(49).
 In forma completa (sau sindromul testiculului feminizant, sau al
"femeilor fara par", Sdr. Morris), fenotipul indivizilor 46,XY este tipic
unul feminin, la care lipsesc atat derivatele wolffiene (insensibilitate la
testosteron); lipsesc si derivatele mülleriene ( datorita secretiei de AMH),
si lipseste diferentierea organelor genitale externe in sens masculin
(insensibilitate la testosteron), acestea fiind tipic feminine .
 Majoritatea cazurilor sunt datorate unei singure mutatii ( un aminoacid) si
sunt mostenite ( ca o afectiune genetica X linkata recesiva, transmisa de
mama si exprimata de fatul de sex masculin care mosteneste cromozomul
X la care este prezenta mutatia (50).
 Diagnosticul se stabileste de obicei la pubertate, datorita amenoreei
primare ( pacienta nu are uter, vaginul este orb, "in deget de manuse",
pilozitatea pubiana si axilara sunt absente.
 Sanii se dezvolta normal datorita conversiei periferice a testosteronului de
catre aromatza.
 Hormonologic se pune in evidenta valori crescute de LH, FSH si de
Testosteron, estradiol crescut pentru un barbat. Provocarea clinicianului o
reprezinta dupa diagnosticul genetic, cariotip 46,XY, Barr negativ, absenta
uterului, localizarea testiculelor.Acestea se gasesc cel mai frecvent in
labiile mari (hernia inghinala este rarisima la fete) dar se pot gasi si
intraabdominal, acestea prezentand un risc de degenerare maligna intr-un
procent de peste 20% dupa aparitia pubertatii ( sunt specialisti care
recomanda castrarea prepubertar pentru a evita malignizarea) (51).
 Ulterior pacienta va fi tratata cu estrogeni si daca este necesar se va
recurge la plastie chirurgicala vaginala.
 Forma partiala implica un raspuns partial, variabil la actiunea
testosteronului cu un grad variat de ambiguitate la nivelul organelor
genitale externe ( de la micropenis<2,5cm, hipospadias, criptorhidism, iar
derivatele wolffiene sunt bine diferentiate. Castrarea este obligatorie in
aceste cazuri, riscul de malignizare fiind de peste 50% pentru cazurile cu
criptorhidism ( indiferent de localizarea extrascrotala) (52). . Ulterior se
recurge la tratamentul substitutiv hormonal in concordanta cu sexul
fenotipic ales.
Colesterol

membrana mitocondriala
Proteina StAR

20hidrohilaza, 22-hidroxlaza, 20-22-dedmolaza


sau P 450 scc( side-chain cleavage)

1 1
7 7
Pregnenolon O
17α-HidroxiPregnenolon Dehidroepiandrosteron
2
H ppppppppppppprogestero (DHEA)
0

3β-hidroxisteroid dehidrogenaza si Δ5-Δ4 -izomutaza


1 L
7 I
Progesteron O 17α-HidroxiProgesteron A Androstendion
Z
H
A
A
21α-Hidroxilaza 17β-HSD

Deoxicorticosteron 11-Deoxicortizol Testosteron

11β-Hidroxilaza 5α-Reductaza

Corticosteron Cortizol Dihidrotestosteron

Aldosteron sintetaza

Aldosteron

MINERALOCORTICOIZI GLUCOCORTICOIZI ANDROGENI


Deficitul de 21-hidroxilaza si de 11βhidroxilaza

 Forma congenitala (apare in urma Hiperplaziei congenitale


adrenale), iar in functie de enzima implicata(deficit enzimatic),
poate antrena atat 46,XY TDS cat si 46,XX TDS.
 Deficitul de 21-hidroxilaza reprezinta forma cea mai frecventa din
punct de vedere etiologic a cazurilor de ambiguitate sexuala la
nou nascut. Prin blocarea atat a caii mineral- corticoide cat si a
caii glucocorticoide se deturneaza sinteza adrenala spre sinteza
prioritara e androgeni care va determina virilizarea fetusilor
46,XX.
 Incidenta este de 1:15.000, cu variatii.
 Prezentarea la nastere se face cu ambiguitatea organelor genitale
externe si cu un sindrom de pierdere de sare, care in forma
completa reprezinta o urgenta. La pacientii 46XY, se exprima
clinic printr-o virilizare precoce, statura finala mai mica si infunctie
de intensitatea deficitului enzimatic este insotita de un sindrom de
pierdere de sare.
 Confirmarea diagnosticului hormonal se realizeaza prin
evidentierea valorilor mult crescute de 17-OH Progesteron.
 Deficitul de 11β-hidroxilaza spre deosebire de deficitul descris
anterior duce la acumularea de Deoxicorticosteron ( DOC ), cu
activitate mineralcorticoida si de androgeni, care explica
ambiguitatea organelor genitale externe la nou nascutii 46,XX si
hipertensiune arteriala si alcaloza hipokaliemica la ambele sexe.
Diagnosticul genetic pune in evidenta modificarea genelor
enzimelor deficiente.
 Abordarea terapeutica a formelor de Hiperplazie congenitala
adrenala, ar trebui initiata "in utero" pentru a evita virilizarea
fatului de sex feminin.Tratamentul vizeaza supresia adrenostatului
cu dexametazona, inainte chiar de determinarea sexului gonadic,
unii recomandand administrarea dupa saptamana a 4 a de
sarcina.. La fetusii 46,XX afectati de gena se recomanda
tratamentul pe tot parcursul sarcinii, pana la nastere.
 Dupa nastere tratamentul substitutiv glucocorticoid
(hidrocortizon), este obligatoriu pentru prevenirea insuficientei
adrenale acute, indiferent de forma de deficit enzimatic.