Sunteți pe pagina 1din 102

LIMFOAMELE MALIGNE

NON-HODGKINIENE

CURS PENTRU STUDENTI

1
Limfoamele maligne sunt impartite in:

•limfomul Hodgkin (LH)

•limfomul non-Hodgkin(LMNH)

2
DEFINITIE

Limfoamele maligne non-Hodgkiniene


(LMNH) sunt tumori ale sistemului celular al
imunitatii, respectiv ale celulelor limfoide B, T, rar-
NK sau histiocite.
LMNH prezinta aspecte histopatologice,
trasaturi clinice, evolutive, de prognostic si
agresivitate foarte variate.

Progresele din imunologie, citogenetica si


biologie moleculara stau la baza caracterizarii
clinico-patogenice si a subtipurilor de limfoame.

3
SISTEMUL IMUN = ORGANE LIMFOIDE

•PRIMARE: MADUVA
TIMUSUL
•SECUNDARE:
SPLINA
GANGLIONII LIMFATICI
PLACI PEYER
INEL WALDEYER

4
GANGLIONUL LIMFATIC = PRINCIPALUL LOC AL INTERACTIUNII
DINTRE ANTIGENE SI SISTEMUL IMUN
-SUNT CONSTITUITI DIN FOLICULI SI
CONTIN DIN ABUNDENTA LIMFOCITE
-CA REZULTAT AL PROCESELOR IMPLICATE
IN RASPUNSUL IMUN, GANGLIONII
LIMFATICI SE POT MARI PRIN
PROLIFERAREA CELULELOR
NORMALE SAU PRIN INFILTRARE CU
CELULE ANORMALE

5
DOUA STADII FUNDAMENTALE ALE DIFERENTIERII
LIMFOCITELOR:

•ANTIGEN – INDEPENDENT
•ANTIGENT- DEPENDENT

LIMFOCITELE IMUNOCOMPETENTE POPULEAZA ARII


SPECIFICE ALE ORGANELOR LIMFOIDE SECUNDARE

IN ORGANELE LIMFOIDE SECUNDARE SE AFLA


MICROMEDIUL OPTIM PENTRU DESAVARSIREA DIFERENTIERII
LIMFOCITELOR ANTIGEN-SPECIFICE SI DISTRIBUIREA
CELULELOR EFECTOARE SAU A PRODUSELOR ACESTORA IN
INTREG ORGANISMUL

6
STRUCTURA GANGLIONULUI LIMFATIC:

•CAPSULA FIBROASA
•SINUS SUBCAPSULAR
•CORTICALA: LY B, MF, HISTIOCITE, CELULE RETICULARE
FOLICULI PRIMARI- LYB
FOLICULI SECUNDARI- CENTRU GERMINAL
- ZONA DE MANTA
•PARACORTEX -LYT
•MEDULARA – CORDOANE DE CELULE LIMFATICE+RETEA
DE SINUSURI LIMFATICE
•SINUS MEDULAR

7
8
9
LIMFOAMELE:
Pot interesa orice organ sau tesut.

Localizarile principale sunt la nivelul organelor


constituite in mare parte din tesut limfoid:
ganglioni limfatici, splina, amigdale, maduva
osoasa, tesutul limfatic asociat mucoaselor.

10
Analiza imunofenotipica si genotipica cu
ajutorul anticorpilor monoclonali - care au
specificitate pentru detectarea antigenelor
celulare (de suprafata, citoplasmatice sau
nucleare) in suspensii celulare sau pe sectiuni
la gheata - si noile tehnici de biologie
moleculara, au permis identificarea populatiei
maligne care prolifereaza monoclonal si
recunoasterea, la nivelul unei linii celulare, a
etapelor de diferentiere morfo-functionala.

11
Epidemiologie, etiologie:

Limfoamele non - Hodgkin au incidenta in


crestere- de ~ 5%/an = 3-4% din cazurile de cancer
nou diagnosticate si sunt de 3 ori mai frecvente
decat limfomul Hodgkin.
-al 5-lea ca frecventa printre alte cancere –
incidenta globala;Locul 3 – ritm de crestere in
SUA (SEER)

-Incidenta creste constant in Europa (14-19 cazuri-


100 000 loc)

12
Incidenta limfoamelor:
•Creste cu varsta
-la copii: 0.8-1/100000loc/an; creste la varstnici,
in relatie cu scaderea imunocompetentei
observata dupa 60 ani

•are o distributie geografica variabila(limfomul Burkit


– endemic in Africa Tropicala si Noua Guinee,
limfomul folicular are incidenta mai mare in Europa si
America)

•10-15% din cazurile noi sunt atribuite SIDA,


limfoamelor posttransplant si limfoamelor extranodale

13
•Este mai mare la barbati decat la femei (B:F=3:2)

•Varsta medie a pacientilor 45-55 ani

•Creste frecventa formelor agresive la tineri.

•Incidenta cu 35% mai mare printre cei de rasa alba


fata de negrii.

14
Mortalitatea: in crestere~2% /an
=a 7-a cauza de mortalitate

-ameliorare prognostic

15
Interesarea primara extraganglionara a
reprezentat obiectul unor studii clinice, astfel ca
s-a observat o crestere a incidentei limfoamelor
non- Hodgkin extranodale-20-30% din cazuri,
localizarile cele mai frecvente fiind la nivelul
tractului gastro-intestinal, cutanat, cavitatea
bucala (buze, limba, palat, faringe, glande
salivare) si tesuturile moi.

16
Sunt recunoscute 4 mecanisme principale in
limfomageneza:

•Acumularea de anomalii genice in genomul tumorii

•Infectia clonei tumorale cu un virus oncogenic

•Stimularea si selectia celulelor tumorale sub


actiunea unui antigen

•Imunodeficienta gazdei

17
STARI PRECANCEROASE= TULBURARI ALE REGLARII IMUNE

EXISTA O MODIFICARE IN ACTIVITATEA LIMFOCITELOR T - O


DEPRESIE A LIMFOCITELOR T SAU A IMUNITATII MEDIATE
CELULAR - CU O CRESTERE NECONTROLATA A
LIMFOCITELOR B ACTIVATE

18
ACTIVARE
ONCOGENE INACTIVARE
Ras ANOMALII GENE
Cyclin D1 COMPLEXE GENETICE SUPRESOARE
C-myc TUMORALE
Bcl2 p53

LIMFOMUL = NEOPLAZIE A LIMFOCITELOR


SI A PROGENITORILOR
ACESTORA

19
Desi moleculele responsabile de carcinogeneza si
mecanismele implicate in anomaliile maligne nu
sunt inca foarte bine definite, exista o serie de
factori asociati cu risc crescut de aparitie a
limfoamelor:

a)Conditii prelimfomatoase:

-congenitale: ataxia-telangiectazia,
sdr.Wiskot –Aldrich, imunodeficienta severa
combinata, imunodeficienta legata de
cromozomul X;

20
-dobandite: imunodeficienta(transplant de
organe, infectia HIV-SIDA), bolile
autoimune(sindrom Sjogren, tiroidita
Hashimoto, artrita reumatoida), boala
Castelman.

In limfomul Hodgkin se observa aparitia celui


de-al doilea cancer care poate fi un limfom non-
Hodgkin.

21
b)Alti factori implicati in patogenia LMNH:
•infectiile cronice
•istoricul familial de limfoame sau alte
cancere(riscul creste de 2-3 ori la rude)
•consumul de medicamente (fenitoin, antibiotice,
aspirina, steroizi, estrogeni, tranchilizante)
• expunerea la toxice (pesticide, ierbicide, vopsele,
solventi organici, etc.)
•factori nutritionali ?
•vopseaua de par?
•expunerea la soare/ lumina ultravioleta (melanom,
cancer de piele cu celule scuamoase)
•istoric de alergii, transfuziile de sange?
•alcool, tutun
•sindromul de oboseala cronica?
22
Statistic s-a constatat o crestere a limfoamelor non-
Hodgkiniene in paralel cu numarul cazurilor de infectati
cu HIV(in special cu localizare cerebrala).
Dar si alte virusuri se presupune ca ar fi asociate cu
limfomageneza:
Virusul Epstein – Barr (VEB)este limfotropic si
stimuleaza celulele B sa prolifereze indefinit in vitro.In
limfomul Burkitt african, endemic, genomul viral este
detectat aproape intotdeauna, in schimb, in limfomul
Burkitt din alte regiuni(SUA), sporadic, este detectat
doar in 15%din cazuri; caracteristica ramane insa
translocatia ce intereseaza cromozomul 8q24-, locusul
protooncogenei c-myc, cea care conduce proliferarea
celulara.
23
Herpes virusul 8 (HHV 8 – Human Herpes
virus 8) asociat cu sarcomul Kaposi (HVSK)are un
rol in aparitia limfomului la persoanele
imunosupresate sau se asociaza cu boala
Castelman.

Studii epidemiologice evidentiaza posibilul


rol al virusului hepatitic C, indirect, prin
imunostimularea celulelor B, in limfoproliferarile
cronice.

24
HTLV I este un retrovirus ARN tip C care
infecteaza celulele T mature si a fost identificat in
leucemia /limfomul cu celula T al adultului (ATLL),
mai ales in zonele cu infectie endemica: Japonia,
insulele Caraibe, Noua Guinee, Africa Centrala,
America de Sud.

25
In tara noastra supravegherea serologica a
donatorilor din ultimii ani a aratat o prevalenta
crescuta a infectiei cu HTLV I, identificandu-se tot
mai des si sindromul clinic in practica medicala
( caz rar raportat- debut extranodal in cavum).
ATLL- 4 forme:
acuta, cronica, limfomatoasa, indolenta

In alte limfoame au fost evidentiate infectii


bacteriene (Helicobacter pylory)
- Campylobacter jejuni
- Chlamidia psittaci
- Borrelia burgdoferi

26
Anomalii moleculare genetice: implicatii patogenice

Limfoamele reprezinta un model de studiu al rolului


oncogenelor in fiziologia celulara.

Rearanjamentele cromozomiale si moleculare


decelabile prin studii citogenetice(morfologic) si
moleculare(analiza AND – ului sau ARN-ului
celulelor maligne) joaca un rol important in
patogenia multor limfoame si se coreleaza cu
histologia si imunofenotipul.

27
•Rearanjarile patologice nu sunt unice si nici complet
specifice desi se asociaza neantamplator cu unele
subtipuri de limfoame

• sunt mai frecvente in limfoamele non –Hodgkin

28
Cea mai frecventa anomalie cromozomiala
intalnita in limfoamele non-Hodgkin este
translocatia t(14;18)(q 32;q 21) care apare in 85%
din limfoamele foliculare si in 28% din
limfoamele agresive.In aceasta translocatie se
apropie gena bcl2 de gena lantului greu Ig.Gena
bcl 2 codifica o proteina capabila sa inhibe
apoptoza.
Translocatia t(11;14)(q13;q32) apropie gena bcl 1
de gena lantului greu al Ig si activeaza expresia
genei bcl1 - PRAD 1, o proteina dependenta de
ciclul celular care se exprima in limfomul de
manta (depistata in 25% din cazuri prin examen
citogenetic si 50% din cazuri prin analiza
moleculara).
29
Fiziopatologie:
Manifestarile clinice in limfoame sunt conturate ca
urmare a hipertrofiei organelor limfatice si interesarii
diverselor viscere.
-simptomatologia este generata de localizarea
procesului limfoproliferativ
ex.inel Waldayer- tulb.deglutitie, disfonie,
surditate;
tract digestiv- simptomatologie gastrica sau
intestinala polimorfa: epigastralgii, greata, varsaturi in
limfoamele gastrice, sindrom de malabsorbtie in cazul
determinarilor de intestin sau colon

30
SNC- semne si simpt.de compresie nervoasa,
iritatie meningeala, etc)
debut mediastinal: tuse, durere toracica, sindrom
de VCS
debut in ganglionii retroperitoneali, paraaortici,
pelvieni- compresie pe cai limfatice cu ascita chiloasa,
edeme declive, dureri abdominale, senzatie de
plenitudine,si satietate precoce, obstructie viscere,
perforatie acuta, hemoragii GI

31
ADENOPATIA= SEMNUL PRINCIPAL IN BOLILE
SISTEMULUI LIMFORETICULAR

GANGLIONII LIMFATICI (POT FI INTERESATI INTR-UN MARE


NUMAR DE AFECTIUNI CU ORIGINE DIFERITA)
SE MANIFESTA SUB FORMA:
LOCALIZATA
GENERALIZATA
IN RAPORT CU TOPOGRAFIA SI ACCESIBILITATEA
EXAMENULUI OBIECTIV SE DISTING GRUPE
GANGLIONARE :
SUPERFICIALE
PROFUNDE

32
REPERE SEMIOLOGICE: LOCALIZARE, NUMAR,
VOLUM, CONSISTENTA, SENSIBILITATE,
MOBILITATE, TEGUMENTUL SUPRAJACENT

GANGLIONII LIMFATICI NORMALI SE PALPEAZA


NUMAI IN REGIUNILE
CERVICALA
AXILARA
INGHINALA
≤ 5mm(10mm)

ORICE GANGLION DUR, ROTUND, CU DIAMETRUL


>1CM, (CARE NU ARE LEGATURA CU UN PROCES
INFECTIOS EVIDENT) CARE PERSISTA MAI MULT DE
4-6 SAPTAMANI TREBUIE BIOPSIAT

33
In limfoamele non-Hodgkiniene:
•formele strict localizate (ganglionare sau
extraganglionare) sunt mai rare decat in limfomul
Hodgkin
•determinarile extranodale , interesarea abdominala
si afectarea maduvei osoase sunt mai frecvent
intalnite

34
35
36
37
•forma mediastinala este mai rara
•manifestarile sistemice de tip B sunt mai putin prezente
• modul de invazie ganglionara este prin discontiguitate

•limfoamele maligne non-Hodgkiniene intereseaza mult


mai frecvent inelul Waldayer, cu tulburari de
deglutitie(limfom faringian sau adenopatie
periesofagiana), disfonie, surditate.

38
Debutul bolii in limfoame este in majoritatea cazurilor
ganglionar.
Splenomegalia se intalneste la ~ 40% din pacientii cu
limfoame non-Hodgkin, uneori asociata cu hipersplenism
si pancitopenie.
Determinarile in SNC apar mai ales in limfoamele cu grad
inalt de malignitate, in special in cele limfoblastice.
In limfoamele maligne pot aparea de asemenea
determinari renale, pulmonare, pleurale, osoase,
cutanate, orbita, testicule, san, etc.

39
Citopenii marcate sunt rare , acestea aparand
doar in cazul afectarii maduvei ososase.
40-70% din pacienti cu limfoame cu grad jos de
malignitate pot avea descarcare de limfocite in periferie,
in timp ce doar 10% din cazurile de limfoame agresive
se prezinta cu faza leucemica si se asociaza in acest caz
cu un prognostic nefavorabil.
Simptomele generale sunt: febra persistenta,
transpiratiile profuze, scadere ponderala, astenie.Cand
sunt prezente , de obicei se asociaza cu stadii avansate
de boala.
Nu exista metode efective de screening sau de
identificare a populatiei cu risc crescut de a dezvolta
limfom.

40
Bilant initial:
Evaluarea initiala a pacientilor cu limfoame maligne
trebuie sa includa:
anamneza corecta si completa (transpiratii
nocturne, scadere ponderala inexplicabila, febra;
simptome neurologice, musculo-scheletice sau
gastro-intestinale)
examen fizic: adenopatii, cu cercetarea tuturor
grupelor ganglionare inclusiv cele
submentoniere, subclavicular, epitrohleare, iliac,
femural, poplitee; frecatura pericardica, pleurezie,
sindrom de vena cava superioara,
hepatosplenomegalie, mase tumorale –renale,
testiculare, ovariene, etc.; semne neurologice de
focar, determinare meningeala; leziuni cutanate

41
examen ORL+ investigatii de specialitate

BIOPSIE DE GANGLION SAU BIOPSIE


DIRIJATA IMAGISTIC DIN ALTE TESUTURI
AFECTATE PRIMAR – EXAMEN
HISTOPATOLOGIC SI IMUNOHISTOCHIMIC
( uneori este nevoie pentru diagnostic si
stadializarea bolii hematologice de
toracotomie sau laparotomie exploratorie cu
biopsie hepatica, splenectomie, etc.)

42
Pe biopsia de tesut (cel mai frecvent biopsia ganglionara)
se observa:
•gradul de diferentiere al celulelor limfomatoase(bine
differentiate sau slab diferentiate)
•caracterul proliferarii(nodulare sau difuze)
•volumul celular (mic,mare)
•forma nucleului (clivat,neclivat,cerebriform)
•arhitectura proliferarii(foliculara sau difuza)

ANALIZA IMUNOFENOTIPICA cu anticorpi monoclonali


a biopsiilor cu identificarea mai precisa a formelor de LNH

43
examen radiologic mediastino-pleuro-
pulmonar( pentru adenopatii mediastinale sau
hilare, revarsat lichidian pleural, leziuni
parenchimatoase)
CT torace
ecografie abdomino-pelvina
CT abdomen si pelvis(adenopatii,
splenomegalie, structura splina, ficat)

44
biopsie osteo-medulara
scintigrafie cu Gallium
scintigrafie osoasa(in cazuri selectate atunci
cand sunt prezente semne musculo-scheletice
sau fosfataza alcalina serica este crescuta)

45
examene de laborator:
-hemoleucograma completa
-functie renala
-functie hepatica
-LDH
-beta 2 microglobulina
-VSH, fibrinogen, PCR
-electroforeza cu dozari de imunoglobuline
-calcemia

46
•TABLOUL LEUCEMIC- DESCARCAREA PERIFERICA = PREZENTA
IN SANGELE PERIFERIC DE CELULE LIMFOIDE ASEMANATOARE
MORFOLOGIC CU CELE CARE PROLIFEREAZA IN GANGLIONI>10%
DIN NL
•ANEMIA(HIPOSIDEREMICA DE TIP INFLAMATOR CRONIC, PRIN
DISLOCARE MEDULARA, AHAI, PRIN CONSUM DE FOLATI,
POSTMEDICAMENTOASA)
•EOZINOFILIE(LIMFOMUL T)
•MODIF.IN METABOLISMUL IMUNOGLOBULINELOR:
HIPOGAMAGLOBULINEMII/ AP.DE COMPONENTE MONOCLONALE
•HIPERURICEMIE
•HIPERCALCEMIE

47
CITOMETRIE DE FLUX (SUSPENSII CELULARE)

AcMo pan B: CD 19, CD20, CD22, CD24, CD 79 a, CD 79b,


k si λ
AcMo panT: CD2, CD3, CD7
CD4- Th
CD8-Ts
CD5-panantigen T prezent pe unele celule B maligne
Antigene de activare si proliferare celulara: CD23, CD25,
CD30, CD71 etc.

48
sIg CD5 CD10 CD11c CD19 CD20 CD22 CD23 CD25 CD79 CD103
LLC Dim ++ - -/+ ++ + -/+ ++ +/- - -

BW ++ - - -/+ ++ ++ + - -/+ + -

HCL +++ - - -/+ +++ +++ +++ - +++ + +++

MARGINAL ++ - - +/- ++ ++ +/- +/- - ++ -

MANTA ++ ++ -/+ - ++ ++ ++ - - ++ -

FOLICULAR ++ -/+ ++ - ++ ++ ++ -/+ - ++ -

49
serologie HIV ( in special in tipurile histologice
difuz cu celula mare imunoblastic, cu celule
mici, neclivate), serologie HTLV
( limfoame T cutanate, mai ales in cazurile cu
hipercalcemie), serologie EBV( limfom
Hodgkin, limfomul Burkitt african, limfoamele
asociate SIDA, unele limfoame T sau NK)
examen citogenetic si molecular ( ganglion,
maduva, sange periferic) – in cazuri selectate;
PCR si test Southern Blot pentru detectarea
bolii reziduale

50
punctie lombara cu examinarea LCR la
pacientii cu limfoame agresive cu determinare
medulara, epidurala, testiculara, de sinusuri
paranazale sau nazofaringiana, limfoame
limfoblastice sau cu celeule mici neclivate ( tip
Burkitt sau non- Burkitt), limfoame primitive ale
SNC, limfoame asociate infectiei HIV
explorari ale tractului gastro-intestinal la
pacientii cu afectare cap- gat (amigdale, baza
limba, nazofaringe) si in cazurile cu limfom
primitiv gastrointestinal

51
RMN
PET (recadere, boala reziduala)
urografie
ecocardiografie(fractie de ejectie)

52
In ciuda progreselor legate de tehnicile
imunologice, citogenetice si moleculare
diagnosticul si clasificarea histologica a
limfoamelor ramane o problema pentru clinicieni
si patologi.
Au fost propuse mai multe clasificari de-a lungul
anilor.
WORLD HEALTH ORGANIZATION(WHO) propune
o clasificare utilizand principiile clasificarii
REAL(Revised European-American clasification of
Lymphoid neoplasm)si defineste fiecare entitate
pe baza caracteristicilor clinice, morfologice,
imunofenotipice si genetice.

53
Clasificarea WHO a neoplasmelor limfoide

Acute Cronice
Leucemie acuta limfoblastica LLC CU CELULA B
cu cel B Limfom Non-Hodgkin cu celula B( > 40 entities)
Leucemie/limfom Limfom Hodgkin
Neoplasmele cu plasmocite
Leucemie acuta limfoblastica LLC cu cel T
cu cel T LNH cu celulaT/NK
Leucemie/limfom
FORMULA DE LUCRU INTERNATIONALA( LNH BSAU T):
I.EV.BENIGNA: difuz cu celula mica
folicular cu celula mica clivata
folicular mixt cu celula mica clivata si celula mare

II. EV.INTERMEDIARA: folicular cu celula mare


difuz cu celula mare
difuz cu celula mica clivata
difuz mixt cu cel mici clivate si celule mari
III.EV.SEVERA:cu celula mare, imunoblastic
limfoblastic
celula mica neclivata(Burkitt)

55
Precursor Lymphoid Neoplasms
• Precursor B Lymphoblastic Leukemia/LBL, NOS
• Precursor B Lymphoblastic Leukemia/LBL with recurrent
cytogenetic abnormalities
– B Lymphoblastic Leukemia/LBL with t(9;22)
– B Lymphoblastic Leukemia/LBL with t(v;11q23)
– B Lymphoblastic Leukemia/LBL with t(12;21)
– B Lymphoblastic Leukemia/LBL with Hyperdiploidy
– B Lymphoblastic Leukemia/LBL with Hypodiploidy
– B Lymphoblastic Leukemia/LBL with t(5;14)
– B Lymphoblastic Leukemia/LBL with t(1;19)
• Precursor T Lymphoblastic Leukemia/TLBL
Mature Cell Lymphoid
Neoplasms
Frecventa relativa a diverselor
tipuri de limfoame
~85% din LNH: linie B

Limfoame Non-Hodgkin

Limfom difuz cu
celula mare B
Limfom
Hodgkin NHL Folicular

Alte tipuri de LNH


ABORDARE PRACTICA A LNH
CATEGORIE SUPRAV LA CURABILITATE TRATAMENT
PACIENTII
NETRATATI

Limfom Indolent ANI In general, Watch &Wait


Non- e.g. – SLL, incurabile ChT ±Rx daca
Hodgkin MZL e simptomatic

Agresive LUNI Curabile in Trat


e.g. - unele cazuri
DLBCL
Foarte SAPTAMANI Curabile in Trat
agresive unele cazuri
e.g. - BL
Limfom Toate Variabila – Rata mare Trat
Hodgkin subtipurile de la luni la de
histologice ani vindecare
In functie de agresivitate corelata cu durata
supravietuiri, limfoamele sunt:

-indolente – netratate, supravietuire


masurata in ani ( limfocitic difuz,
imunocitom, HCL, limfom de zona marginala,
folicular gr I, II, Mycosis fungoides/Sindrom
Sezary, leucemia cu celule mari granulare T,
limfom primar cutanat cu celula mare T)

60
LIMFOAME CU CELULE B-88% DIN TOTALUL LMNH

Limfomul limfocitic difuz cu celula mica B (7%)

Tablou clinic: afectare multiganglionara/+ determinare


extraganglionara, determinare hepatica, splenica, medulara
-diseminare- stadiu IV Ann Arbor
-tablou leucemic, component monoclonal seric
- Evolutie lenta, fara vindecare
-progresie histologica- transformare intr-un limfom de
agresivitate mare -

Limfomul folicular (25%) - poliadenopatii, determinare medulara ,


fara descarcare in periferie, rar cu simptome B, afecteaza
varstnicii, supravietuire medie 8-10ani; scor FLIPI(v>60, Hb<12,
LDH crescut, st III-IV, > 4 statii ggl afectate )>2- risc int/crescut

61
Limfom zona marginala:
1. Limfom exatranodal de zona marginala/limfoproliferare a
tesutului limfoid asociat mucoaselor(MALT)- stomac,
plaman, glanda salivara, tiroida
2. Limfom marginal splenic=limfom cu limfocite viloase
3. Limfom nodal de zona mrginala
Se asociaza cu manifestari autoimune si infectii bacteriene(
H.Pylori- stomac, Campilobacter jejuni- intestin, Borelia
Burgdoferi- cutanat)

Limfom limfoplasmocitoid/M.Waldenstrom- IgM crescut,


poliadenopatii, det.med

62
-agresive – netratate, supravietuirea se
masoara in luni( limfom difuz cu celula mare B,
Burkitt like, limfom de manta, folicular gr.III,
primar mediastinal cu celula mare B,
angioimunoblastic, anaplastic T/null,
hepatosplenic gama /delta, intestinal T, limfom
T periferic, angiocentric – nazal tip NK/T)

63
Limfomul difuz cu celula mare B~30-40%
-Determinari extraganglionare
-Volum tumoral mare, semne generale de boala
-~30% sunt transformari din limfoame indolente
-5%-recadere la nivel SNC
-Limfoame agresive – curabile!!~50%

Limfomul de manta 5%= limfom indolent agresiv: adenopatii ,


splenomegalie, leucocitoza
Tropism pentru mucoasa digestiva- diseminarea ia aspectul
pseudopolipozei gastrointestinale
Raspuns mediocru la cht

64
-inalt agresive- netratate, supravietuirea se
masoara in saptamani(limfom limfoblastic
cu celula B sau T precursoare, limfom
Burkitt,cu celule mici, neclivate, ATLL)

Limfomul Burkitt –forma endemica- Africa-t. Maxilar/mandibula/+ EBV


- forma sporadica- debut extraganglionar cu tumora
abdominala ( iloen, cec, rinichi, ovar); localizare cerebromeningee/
det.medulara

65
Limfoamele T si NK

~5% din LMNH


-In Europa de Vest
-Determinari cutanate
-Micropoliadenopatii, semne generale de boala
-Agresive, progresive sub tratament

66
Stadializarea limfoamelor:
ANN ARBOR:

Stadiu I – Interesarea unei singure grupe


ganglionare sau a unei singure regiuni
extraganglionare(I E)

Stadiu II – Interesarea a doua sau mai multor grupe


ganglionare de aceeasi parte a diafragmului sau
interesarea localizata a unei regiuni
extraganglionare si a uneia sau a mai multor grupe
ganglionare de aceeasi parte a diafragmului(II E)

67
Stadiu III - Interesarea grupelor ganglionare de
ambele parti ale diafragmului care poate fi insotita
de interesari localizate de organ sau regiune
extraganglionara(III E) sau de interesarea splinei
(III S) sau a amandorura (III ES)

Stadiu IV – Interesarea difuza si diseminata a


unuia sau mai multor organe sau tesuturi
extraganglionare cu sau fara marirea de volum a
ganglionilor

68
Toate stadiile se subampart in:

A – fara simptome generale

B – febra >38, transpiratii nocturne, scadere


ponderala cu > 10% in ultimile 6 luni care preced
prima internare

69
Diagnostic diferential:

ADENOPATII SATELITE INFECTIOASE

INFLAMATIILE ACUTE ALE PIELII SAU ALE TESUTULUI


CELULAR SUBCUTANAT (FURUNCUL, ABCES, ERIZIPEL,
ZONA, ZOSTER,PANARITIU, ETC.)
INFECTIILE FARINGIENE, OTICE SAU DENTARE
(SUBMANDIBULAR/PRE/RETROAURICULAR)
•LUES PRIMAR - LEZIUNE+ADENOPATIE INGHINALA/
SUBMANDIBULARA
•TBC GANGLIONARA
•BOALA GHEARELOR DE PISICA- AXILAR

70
ADENOPATII CARCINOMATOASE METASTATICE

NEO MAMAR- ADENOPATIE AXILARA

NEO GASTRIC- GANGLIONUL LUI VIRCHOW-TROISIER

NEO GASTRIC/ALTE ORGANE ABDOMINALE- SEMNUL


LUI STRAUSS/BLUMMER- PALPARE ENDORECTALA
PE FATA ANTERIOARA A RECTULUI-GGL.PELVIENI

71
POLIADENOPATIILE SUGEREAZA O PATOLOGIE:

INFECTIOASA:

1. INFECTII VIRALE:EBV, RUBEOLA, CMV, HIV,


VARICELA, PARVOVIRUS, ADENOVIROZA
2. INFECTII BACTERIENE: BRUCELOZA, SIFILIS, TBC
3. INFECTII PARAZITARE: TOXOPLASMA, LEISHMANIA

72
NEINFECTIOASA:

•COLAGENOZE
•BOLI ENDOCRINE
•HIPERSENSIBILITATE LA MEDICAMENTE, BOALA SERULUI
•TULBURARI METABOLICE: TEZAURISMOZE
GAUCHER
NIEMANN-PICK
HAND-SCHULER-CHRISTIAN

•PATOLOGIE TUMORALA – HEMOPATII MALIGNE


METASTAZE CU NUMEROASE PUNCTE
DE PLECARE (CANCERUL PULMONAR IN
BOB DE OVAZ, SARCOMUL EWING,
CARCINOM GASTRIC, CANCER DE SAN,
TIROIDA)

•ALTE BOLI RARE: SARCOIDOZA, BOALA CASTELMAN, HISTIOCITOZA


MALIGNA, BOALA KIKUCHI

73
IN FUNCTIE DE LOCALIZARE SE IMPUNE UN DIAGNOSTIC
DIFERENTIAL SPECIFIC:

-ADENOPATIE LATEROCERVICALA- INFECTII BACTERIENE


SAU VIRALE/LH/MTS NEO GASTRIC, BRONHOPULMONAR,
SAN
-ADENOPATIE EPITROHLEANA- INFECTII BACTERIENE LA
DISTANTE(TRAUMATISME ALE MAINII)/ SARCOIDOZA
-ADENOPATIE MEDIASTINALA- TBC, HISTOPLASMOZA,
SARCOIDOZA, MI, NEOPLASE CU DEBUT PRIMITIV
MEDIASTINAL

74
Prognosticul si terapia depind nu numai de
stadiul bolii dar mai ales de tipul histologic si sunt
influentate si de o serie de parametri clinic si
biologici.
Indicele de Prognostic international( IPI)
coreleaza mai multi factori predictivi ai supravietuirii
in limfoame:
-factori clinici: stadiu (I/II vs III/IV), varsta ( <60
vs>60 ani), sex, status de performanta,
simptome B, marimea tumorii ( bulky disease),
numarul determinarilor extranodale (<2 vs >2),
determinarea medulara, numarul curelor
polichimioterapice pana la obtinerea remisiunii
complete ( <3 vs >3)

75
-parametri de laborator: LDH, beta 2
microglobulina, albumina serica,
citokine( receptor IL 2, TNF)

-caracteristici biologice ale tumorii:


histologie, linia celulara ( B vs T), rata de
proliferare a tumorii( Ac Ki-67, marker de
proliferare nucleara), expresia moleculelor de
adeziune, anomaliile citogenetice si expresia
oncogenelor( limfoamele in care apar
anomalii care implica CRS 1,7,17 au
prognostic prost; mutatia p53 se asociaza cu
transformare histologica in limfomul
folicular- fenomen asociat cu prognostic
nefavorabil)
76
Dupa stabilirea diagnosticului ( prin examen
morfologic, analiza imunofenotipica), clasificare
conform WHO, stadializare dupa sistemul ANN-
Arbor , evaluare clinico-hematologica si
imagistica, incadrare in grupele de risc(inalt,
intermediar, scazut) conform Indexului
International de Prognostic se alege conduita
terapeutica.

77
PRINCIPII GENERALE DE TRATAMENT IN LMNH

•TIP HISTOLOGIC
•GRAD MALIGNITATE
•STADIU CLINIC
•DETERMINARI SECUNDARE ( CARE POT IMPUNE
RADIOTERAPIE, INTERVENTIE CHIRURGICALA)

•INDIVIDUALIZAREA TRATAMENTULUI PENTRU


FIECARE CAZ IN PARTE
78
PRINCIPALELE MODALITATI TERAPEUTICE:
•CHIMIOTERAPIE CONVENTIONALA
•RADIOTERAPIE
•TRATAMENT CHIRURGICAL
•TRATAMENT DE SALVARE
•INTERFERON
•ANALOGI PURINICI
•ANTICORPI MONOCLONALI(imunoterapie,
radioimunoterapie)
•TRANSPLANT DE CELULE STEM PERIFERICE/
MADUVA
79
LIMFOAMELE CU GRAD SCAZUT DE MALIGNITATE

- FORME LOCALIZATE (STADII I SI IIA):


RADIOTERAPIE (STADIU I)
CHIMIOTERAPIE (3 CICLURI) +RADIOTERAPIE
-FORME AVANSATE:
FORME AVANSATE
“WATCH AND WAIT”- asimptomatici, varstnici, status
prost de performanta/BP, adenopatii masive, manifestari
sistemice
MONO/POLICHIMIOTERAPIE/CHIMIOTERAPIE +
RADIOTERAPIE/CHIMIOTERAPIE AGRESIVA/RAIOTERAPIE
AGRESIVA/ INTERFERON, TMO, ACMO, ANALOGI PURINICI
80
LIMFOAMELE CU GRAD INTERMEDIAR DE
MALIGNITATE
FORME LOCALIZATE:
3-4 CICLURI CHIMIOTERAPIE+RADIOTERAPIE TINTITA
FORME AVANSATE:

CHIMIOTERAPIE AGRESIVA: CHOP, m-BACOD, ProMACE-


CytaBOM, MACOP-B

TRANSPLANT

81
LIMFOAMELE CU GRAD INALT DE MALIGNITATE

CHIMIOTERAPIE CONVENTIONALA SISTEMICA


ASOCIATA CU PROFILAXIA SNC
(INDUCTIE, CONSOLIDARE, INTRETINERE)
ASOCIERE DE ANTICORPI MONOCLONALI
ANALOGI PURINICI
AUTO/ALLO TRANSPLANT

82
TRATAMENTUL IN RECADERI

•REGIMURI CHIMIOTERAPICE DE GENERATIA AII-A, AIII-A, DE


“SALVARE”(DHAP, MINE, ESHAP, EPOCH)
•ANTICORPI MONOCLONALI
•IMUNOTOXINE= ACMO+TOXINE(RICIN, TOXINA DIFTERICA,
EXOTOXINA PSEUDOMONAS)
•RADIOIMUNOCONJUGATELE=ACMO+RADIONUCLIZI(Iod, Ytriu)
VACCINURI SPECIFICE ANTITUMORALE(faza experimentala)
•INTERFERON
•TRANSPLANT MEDULAR SI DE CELULE STEM PERIFERICE

83
Metode de tratament: radioterapie si chimioterapie

IRADIERE- localizata/ pe regiuni extinse supra si


subdiafragmatic/ iradiere corporeala totala
doze: 25-40 Gy
-ca metoda unica: stadiile I-IE sau II- IIE
- pentru prevenirea sau tratamentul determinarilor
SNC

84
CHIMIOTERAPIA - tratamentul de baza

- Schemele polichimioterapice ( Chlorambucil,


Ciclofosfamia, Vincristin, antraciclina, Etoposide,
Bleomicin, Metotrexat,Cytozar, cortizon) se fac
conform protocoalelor standard carespunzator
tipului histologic si prognosticului: COP, CHOP,
CHOEP

- interferon

- analogi nucleozidici(Fludara),

85
ANTICORPI MONOCLONALI:

1. RITUXIMAB = AC ANTI CD20


2. TOSITUMOMAB= AC ANTI CD20 MARCAT CU IOD
RADIOACTIV
3. IPRITUMOMAB = AC ANTI CD20 MARCAT CU YT

86
Curele tip:

CHOP: Ciclofosfamida 750mg/m2 IV, ziua 1


Doxorubicin 50mg/m2 IV ziua 1
Oncovin 1,4mg/m2 IV (max.2mg) ziua 1
Prednison 100mg per os zilele 1-5

COP: Ciclofosfamida 400mg/m2, IV zilele 1-5


Oncovin 1,4mg/m2 IV (max.2mg) ziua 1
Prednison 100mg per os zilele 1-5

87
COEP: Ciclofosfamida 400mg/m2, IV zilele 1-5
Oncovin 1,4mg/m2 IV (max.2mg) ziua 1
Etoposide 100mg/m2 IV, ziua 1
Prednison 100mg per os zlele 1-5

Fludara 25mg/m2, 5 zile

6-8 cure R-CHOP


R-CHOP= CHOP + Rituximab 375mg/m2/luna
sau la 21zile sau la 14 zile (in functie de
agresvitate boala)

88
In plus: profilaxia determinarilor SNC prin
administrare intratecala de citostatice .

Tratamente asociate:
antivirale (Zidovudina ) in cazurile HTLV I (+).

Tratament adjuvant:
•factori de crestere granulocitara
•substitutie cu sange si produse de sange
•antibioterapie

89
Dozele se ajusteaza in functie de parametrii
hematologici monitorizati pentru urmarirea
toxicitatii chimioterapicelor:
se opreste administrarea
-granulocite:<1000/mmc
-leucocite: <2500/mmc
- Trombocite: <50000/mmc

90
Reactiile adverse mai frecvent intalnite in
cursul terapiei specifice de boala:

- agentii alkilanti(Ciclofosfamida)- supresie


hematopoietica; greata si varsaturi; alopecie;
cistita hemoragica; atrofie gonade; risc
crescut de aparitie a celei de-a doua neoplazii

- antraciclinele(doxorubicin)- mielosupresie,
greata, varsaturi, alopecie, mucozite,
cardiotoxicitate

-alcaloizi de vinca-(Vincristin, Velbe)-


neurotoxicitate

91
-epipodofilotoxine(Etoposide)- risc crescut de
LAM

-bleomicin- febra, pneumonita cronica


interstitiala, toxicitate cutanata

-fludarabina- mielosupresie, imunosupresie,


AHAI, toxicitate hepatica

-interferon- febra, mialgii, depresie

-cortizon: imunosupresie, depresie,


hipertensiune, diabet, atrofie tesut subcutanat,
obezitate centripeta.

92
-Radioterapia:
• efecte imediate: greata, varsaturi, astenie,
inhibitie hematopoieza
•tardive( in functie de locul iradiat): pneumonita
de iradiere(IR), pericardita de iradiere(tamponada
cardiaca), enterite, colite, hepatita, nefrita de
iradiere)

93
Masuri suportive:

- hidratare parenterala in timpul curei


- neutropenie febrila- antibiotice cu spectru larg,
terapie empirica antifungica ( revenirea febrei
dupa o perioada de afebrilitate)
- factori de crestere granulocitara
12mcg/kg/zi
- profilaxia cistitei hemoragice: uromitexan

94
- hiperuricemie: uricozuric
- anemie: eritropoietina; clinic manifesta- transfuzii
- trombopenie- transfuzii cu MT
- antiemetice: metoclopramid, palonosetronum,
granisetron, ondansetron, antihistaminice,
benzodiazepine

95
LIMFOAMELE CUTANATE CU CELULA T
INFILTRAT TEGUMENTAR CU CELULE T TRANSFORMATE
MALIGN CARE AU TROPISM PENTRU EPIDERM + REACTIE
INFLAMATORIE
STADII PREMALIGNE: PARAPSORIAZIS IN PLACI,
POIKILODERMA ATROPHICANS VASCULARE, INFILTRATE
JESSNER, ALOPECIA MUCINOSA- POT PRECEDA CU 4-10
ANI LIMFOMUL CUTANAT
DINTRE STADIILE MALIGNE:
•MYCOSIS FUNGOIDES
•SINDROM SEZARY

96
TRATAMENT
TERAPIE LOCALA-BOALA LIMITATA LA PIELE <10% DIN SC
-CHIMIOTERAPIE LOCALA TOPICA CU NITROGEN
MUSTARD SAU CARMUSTINA
-IRADIERE CORPOREALA TOTALA
-FOTOTERAPIE CU PSORALEN
ORAL+ULTRAVIOLETE (PUVA)
TERAPIE LOCALA ABLATIVA+TERAPIE SISTEMICA
-CEI CU PLACI/PAPULE >10%DIN SC/BOALA
DISEMINATA
TERAPIE PALEATIVA CUTANATA + TERAPIE SISTEMICA -
BOALA VISCERALA EVIDENTA

97
Pacientii sunt monitorizati clinic, biologic si
imagistic apreciindu-se raspunsul la tratament:

•remisiune completa( reducerea sindromului


tumoral, normalizarea parametrilor hematologici si
biochimici)

•partiala(scaderea cu 50% a sindromului tumoral)

•recadere de boala

•boala progresiva

•boala refractara

98
PACIENT M.D., 50 ANI
-IN EVIDENTA CLINICII DIN 1999 CU LIMFOM NON-HODGKIN CU
CELULA MARE (EX.HP)– BIOPSIE GGL.SUPRACLAVICULAR DR.
-POLICHIMIOTERAPIE + RADIOTERAPIE
- FARA RASPUNS, BOALA PROGRESIVA
-COMPLICATII INFECTIOASE: PNEUMONIE CU PLEUREZIE,
ABCES PULMONAR LOB INFERIOR STANG
-2004- BIOPSIE GGL.AXILAR STG. (EX.HP+ IHC)- LIMFOM
HODGKIN SCLEROZA NODULARA
- CURE ABVD – CU REMISIUNE COMPLETA CONFIRMATA
IMAGISTIC

99
99
PACIENTA C.L.M., 26 ANI
-DEBUT IN NOI 2007- SINDROM DUREROS ABDOMINAL,
SCADERE PONDERALA, SINDROM COLESTAZA; MULTIPLE
ADENOPATII SUBDIAFRAGATICE CONFLUATE INTR-O MASA
TUMORALA CE INGLOBA AO, TR.CELIAC, V.SPLENICA, PORTA SI
V. RENALA + SPLENOMEGALIE
-SPLENECTOMIE- LMNH CU ASPECT POLIMORF PROBABIL T
PERIFERIC- IHC CONFIRMA T PERIFERIC
-CHIMIOTERAPIE + RADIOTERAPIE + IFN
-SEPT.2009 – ADENOPATIE INGH.STG DUREROASA
--BIOPSIE- EX.HP- CEL MARE PROBABIL T- EX.IHC LIMFOM
HODGKIN CHT+ AUTOTRANSPLANT CSP- REMISIUNE

100
100
MULTUMESC!

101
101
Bibliografie selectiva:

1. PETROV L, CUCUIANU A - MANUAL DE HEMATOLOGIE CLINICA – ED.”CASA


CARTII DE STIINTA”, 1994
2. .BRICE P – LA REVUE DU PRACTICIEN (PARIS) 1998, P.1070- 1074
3. COIFFIER B - NON-HODGKIN’S LYMPHOMAS- CLINICAL PRESENTATION,
TREATMENT AND OUTCOME
4. COLITA D -TRATAT DE MEDICINA INTERNA – HEMATOLOGIE, VOL II SUB
REDACTIA RADU PAUN
5. COLITA D- PROGRESE IN DIAGNOSTICUL SI TERAPIA LIMFOAMELOR NON-
HODGKIN- IONITA H, ISAC A, ED.MIRTON TIMISOARA, 1997, P.11.-21
6. GOURNEY KA, CARTWRIGHT RA-THE HEMATOLOGY JOURNAL-VOL.3-ISSUE 2-
2002, P.95-104
7. LUPU A.R.- HEMATOLOGIE CLINICA-ED.UNIVERSITARA “CAROL
DAVILA’BUCURESTI
8. MUT POPESCU D - HEMATOLOGIE CLINICA- EDITIA A 5-A, EM, 1994
9. PAGANO S J - THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE-VOL.347, NR.2, JULY
11, 2002, P.78-79
10. PAZDUR R, COIA LR, HOSKINS WJ ET AL- CANCER MANAGEMENT:A
MULTIDISCIPLINARY APPROACH, 6TH EDITION- MEDICAL, SURGICAL ET
RADIATION ONCOLOGY
11. VLADAREANU AM- ACTUALITATI IN LIMFOAMELE MALIGNE NONHODGKINIENE-
ED.MEDICALA AMALTEA
12. WINTROBE’S CLINICAL HEMATOLOGY 11TH EDITION, vol.2 - GR LEE, J
FORESTER, J LUKENS ET AL
13. HATTON C, COLLINS G, SWEETENHAM J-FAST FACTS: LYMPHOMA

102

S-ar putea să vă placă și