Prof. Univ. Dr.

Marica Constantin
 Tratamentul tuberculozei

= Administrarea de antibiotice cu efect asupra MTB (chimioterapie

antituberculoasa)

Decizia administrarii tratamentului – argumente:

• epidemiologice
• clinice
• radiologice
• examenul microscopic al sputei
 Populatiile micobacteriene

Localizate
• intracelular
• extracelular

Ritm de multiplicare
• rapida
• lenta
• intermitenta
 Efectul medicamentelor antiTB

Efect bactericid - pe populatii cu multiplicare rapida

• ↓ rapid populatiilor micobacteriene (dispare contagiozitatea)
• ↓ durata tratamentului
• favorizeaza trecerea in faza de X lenta/intermitenta
Efect sterilizant - pe populatii cu multiplicare lenta/intermitenta
• preventia recidivelor
• contribuie la ↓ duratei trat.
• trebuie administrate de la inceput
 Efectul medicamentelor antiTB

Dinamica lenta a multiplicarii micobacteriene

+
Postefectul antibiotic al medicamentelor antiTB

Administrare medicamentelor
• in priza unica zilnica
• intermitenta (de 2-3 ori pe saptamana)
 Chimiorezistenta

apare prin mutatie genica spontana in populatiile

micobacteriene salbatice (1 la 105-108)
mutant rezistent la 2 antiTB – 1 la 1010-1013 (mutatii
independente intre ele)
leziunile cavitare - 108-109  populatie micobacteriana
insuficienta pentru aparitia spontana a mutantilor
multirezistenti
Chimiorezistenta dobandita – monoterapie cu un medicament antiTB

Chimiorezistenta initiala – infectare cu o tulpina deja rezistenta

 Cerinte tratament antituberculos

Asociere de minim trei antituberculoase eficiente

+
Efect bactericid + Efect sterilizant
+
Durata suficienta

Sterilizarea organismului  prevenirea recidivelor
 Medicamente antiTB

De prima linie
• eficienta 
• toxicitate ↓
• utilizate in regimurile standard

De rezerva
• eficienta ↓
• toxicitate 
• utilizate in regimuri individualizate in TB multichimiorezistenta
(MDR)
Regimul I
Regimul II
 Dozele medicamentelor antiTB
Administrare
zilnica (6/7 sau 7/7) intermitenta (3/7)
Doza uzuala Doza max. (mg) Doza uzuala Doza max.
(mg/kC/priza) (mg/kC/priza) (mg)
H 5 300 10 600
R 10 600 10 600
Z 30 2000 40 2500
E 25 1500-1600 30 2000
S 20 1000 20 1000
 Principii de tratament antiTB
Asociere de medicamente antiTB active
2 faze
• initiala (intensiva) – reducerea rapida a
populatiei micobacteriene
• de continuare – distrugerea micobacteriilor
restante
Durata tratamentului – lunga (sterilizeaza
organismul + previne recidivele)
Ritm de administrare:
• zilnic/intermitent
• priza unica, a jeun
 Principii de tratament antiTB
H + R (6 luni) + Z+E/S (in primele 2 luni)
• vindeca > 95% din TB cu germeni sensibili
• constituie baza regimurilor de tratament antiTB

Asocierea de S/E
• protejeaza fata de monorezistenta initiala
Categorii de tratament in functie de caz
Evaluarea initiala a pacientului
Localizarea TB: pulmonara, extrapulmonara
Tratamente antiTB anterioare
Alti factori:
• sarcina (H,R,Z,E se pot adm.)
• medicatie concomitenta (anticonceptionale,
anticoagulante orale)
• Boli asociate:
• diabet zaharat
• insuficienta renala cronica
• hepatita cronica
• infectie HIV/SIDA
 Monitorizarea tratamentului

1. Aderenta la tratament

2. Eficienta tratamentului

3. Monitorizarea efectelor adverse

 Aderenta la tratament

DOT (directly observed therapy) – de

electie, mai ales in faza intensiva

Comprimate cu combinatii fixe de

medicamente (HR /HRZ) – impiedica
monoterapia antiTB
 Eficienta tratamentului
Monitorizare clinica
• scaderea/disparitia febrei
• reducerea/disparitia tusei
• revenirea apetitului alimentar
• cresterea in greutate

Monitorizare bacteriologica - cea mai

importanta !!!!!
 Tratament eficient
Negativarea sputei in microscopie la
sfarsitul fazei intensive (absenta negativarii
 prelungirea fazei intensive la 3 luni)
Negativarea persistenta in culturi a sputei in
cursul tratamentului, incepand de la sfarsitul
a 4 luni de tratament
Completarea certa a intregului tratament,
chiar in absenta examenelor bacteriologice
 Tratament ineficient
Examen bacteriologic al sputei pozitiv
(microscopie / cultura) incepand de la
sfarsitul a 4 luni de tratament
Oprirea prematura a tratamentului

Reluarea tratamentului (retratament)

• confirmare bacteriologica obligatorie
• antibiograma obligatorie (suspiciune mare de
chimiorezistenta)
 PRINCIPIILE DE BAZĂ ÎN TRATAMENTUL TUBERCULOZEI
POLICHIMIOREZISTENTE

1. Stabilirea unui regim adecvat, individualizat, bazat pe anamneza

terapeutică (regimuri, doze, corectitudinea administrării lor, rezultatele
monitorizării bacteriologice).
2. Teste de chimiosensibilitate fiabile.
3. Aprovizionarea constantă cu medicamente de rezervă, astfel încât
regimul prescris să fie integral aplicat.
4. Iniţierea tratamentului trebuie efectuată în spital, sub directă observare
(cel puţin până la negativarea sputei).
5. Regimul de tratament individualizat trebuie să conţină cel puţin 3
medicamente, preferabil 4 sau 5 la care sensibilitatea este păstrată,
considerate potenţial active (sau nu au fost încă administrate
bolnavului).
Nu trebuie păstrate ca o “rezervă” unele medicamente.
 PRINCIPII DE TRATAMENT

Este recomandabil să se asocieze un aminoglicozid injectabil şi

Pirazinamida (chiar dacă a fost deja folosită) – asociaţia are o activitate
bactericidă bună.
După ce se obţine negativarea sputei (de obicei, după minim 3 luni de
administrare a medicamentelor active bactericide).
• se poate renunţa la un medicament sau mai multe, preferabil din cele
mai puţin active şi mai rău tolerate.
• Tratamentul trebuie continuat cel puţin 18 luni, pentru a se preveni
recăderile.
Indiferent de regimul ales, în faza iniţială (în special, când regimul include
medicamente mai puţin active), tratamentul trebuie administrat zilnic şi
sub directă observare.
 PRINCIPII DE TRATAMENT

Etionamida se poate administra pe toată durata tratamentului (21

luni) – eventual în doze fracţionate (250 mg dim. Restul 500 mg la
10-12 ore).
Protionamida este preferată Etionamidei datorită toleranţei mai
bune.
PZM se poate administra maxim 4 luni de tratament zilnic, apoi
eficienţa ei este scăzută.
Ciprofloxacina/Ofloxacina se poate administra pe toată durata
tratamentului, preferabil în doză unică zilnică.
EMB (în funcţie de antibiogramă) se poate administra pentru
protecţie faţă de selecţia mutanţilor rezistenţi la celelalte droguri.
 PRINCIPII DE TRATAMENT

Cicloserina se poate administra pe toată durata tratamentului, nu

dă rezistenţă încrucişată cu alte medicamente, fiind utilă pentru
prevenirea rerzistenţelor la alte medicamente de rezervă. Se poate
administra în doze fracţionate, pe toată durata tratamentului.
Aminoglicozidele pot fi utilizate în faza iniţială 3-4 luni şi dacă
sunt necesare în faza de continuare se pot administra în aceleaşi
doze, zilnic sau de 2-3 ori/săptămână (in functie de toleranta sau
de aparitia reactiilor adverse).
• monitorizarea funcţiei renale
• nu se utilizează în sarcină.
 Grupurile WHO

Grupul 1 Tuberculostatice orale de linia I- medicamentelecele mai eficiente si

bine tolerate

Grupul 2 Tuberculostatice injectabile – toti pacientii cu TB-MDR trebuie sa

primeasca in faza intensiva a tratamentului un injectabil de linia a II a

Grupul 3 Fluorochinolonele – medicamentele cele mai eficiente dintr-un regim

TB-MDR

Grupul 4 Bacteriostaticele orale de linia a II a- etionamida/protionamida a

performat cel mai bine in meta-analiza tratamentului TB-MDR (WHO
2011)

Grupul 5 Nu este recomandat de WHO pentru utilizarea de rutina in

tratamentul TB- MDR (off-label)
 Grupul 5
Agenti cu rol inca neclar in tratamentul TB MDR- nerecomandati de OMS
de rutina.
• clofazimina (Cfz)
• linezolid (Lzd)
• amoxicillin/clavulanat (Amx/Clv)
• thioacetazone (Thz)
• imipenem/cilastatin (Ipm/Cln)
• doze inalte de izoniazida (high-dose H)/ 16–20 mg/kg/zi
• claritromicina (Clr)
• Bedaquiline
• delamanid

• Se utilizeaza in schema individualizata atunci cand nu se poate constitui o schema

completa din clasele anterioare (pacienti cu XDR TB).

• Dozele mari de HIN sunt recomandate de unii experti la pacientii cu rezistenta la

concentratii joase de HIN(>1% bacili rezistenti 0.2 μg/ml, dar sensibili la 1 μg/ml
HIN), nefiind recomandata la cei cu rezistenta la concentratii inalte (>1% of
bacilli rezistenti 1 μg/ml HIN)
 Monitorizarea efecte adverse
Hepatita medicamentoasa
principalul efect advers
determinata de H, R si/sau Z
mai frecventa la cei cu alcoolism cronic, boli hepatice
cronice
monitorizarea enzimelor hepatice (TGO, TGP) la cei
cu factori de risc sau cu enzime crescute la debutul
tratamentului
depistare: clinica (simptome) sau prin citoliza hepatica
atitudine: 5x  oprirea H,R,Z (SE la cei gravi sau
foarte contagiosi) urmata de reluarea secventiala
pentru identificarea medicamentului incriminat care
va fi oprit definitiv
 HIDRAZIDA
I
Hepatotoxicite – uneori ↑ transaminazelor asimptomatica, nu se
opreste tratamentul; se adm.Piridoxina.
• Hepatita severa (la alcoolici, hepatita B sau C, sau la acetilatori lenti) – se
opreste administrarea; se administreaza hepatoprotectoare.
Polineuropatie senzitiva sau motorie (parestezii ale extremitatilor “in
manusa” sau “in soseta”, sd.umar-cot dureros). Se administreaza vit.B6
.
Sdr.pseudolupic – apar anticorpi antinucleari la aprox.20% din
pacienti. Nu se opreste administrarea HIN.
Hemoliza - la pacientii cu deficit de glucoza-6-fosfatdehidrogenaza.
Apare anemia sideroblastica secundara.
Poate precipita criza in porfiria acuta.
 RIFAMPICINA
Reactii adverse majore
• Reactie anafilactica,sd.astmatic (dispnee, colaps, soc)
• Purpura trombocitopenica, cu eruptii petesiale
• Anemie hemolitica acuta
• Insuficienta renala acuta (prin nefrita interstitiala de
hipersensibilizare la RMP sau necroza tubulara acuta)
apare la pacientii la care se reia tratamentul dupa o
perioada de intrerupere, daca anterior administrarea s-a
facut intermitent, iar la reluare se utilizeaza
administrarea intermitenta)
Se opreste administrarea RMP, hemodializa.
 RIFAMPICINA
II
Reactii adverse minore:
• Icter non-hepatic (la alcoolici sau la cei cu tare hepatice asociate) –
dupa 2-3 saptamini poate apare subicter sau icter, fara alterarea
probelor hepatice. Intreruperea administrarii duce la disparitia
coloratiei icterice.
• Flu-like syndrom – cefalee, frison, febra (la 2-6h de la priza, la
inceputul tratamentului, cu disparitie spontana in citeva ore. Nu
necesita adm. antihistaminice, corticoizi sau intreruperea
tratamentului
• Disconfort digestiv – inapetenta, greata, varsaturi
• Hepatotoxicitate (mai ales la asocierea cu HIN) – la adulti. Risc
crescut la pacientii cu HIV+ si hepatita C.
• Tulburari menstruale – oligomenoree, amenoree.
 RIFABUTIN
Similar RMP
Pigmentare alb-galbuie a pielii
Uveita acuta (necesita administrea de
steroizi topici si midriatice)
La pacientii HIV+ : poliartralgii/artrite,
colorare in galben a secretiilor, urinii.
 PIRAZINAMIDA

Reactii adverse majore:

• Hepatotoxicitate – mai rar decit la R si H
• ↑ transaminaze, mai rar icter.
Reactii adverse minore:
• Eritem tegumentar la 2-6 h de la priza
• Manifestari digestive – greata, varsaturi, repulsie fata
de medicament (gust si miros dezagreabil)
• Manifestari articulare – artralgii, manifestari acute de
artrita gutoasa (↑ uricemie ).
 ETAMBUTOL
Reactii adverse majore
• Rare (doze > 25mg/kgcorp, adm.zilnica) – nevrita
optica retrobulbara (scaderea acuitatii vizuale, dureri
oculare, discromatopsii rosu/verde, reducerea cimpului
vizual). Modificarile pot deveni ireversibile daca se
continua administrarea.
Recomandare: hidratare!
Reactii adverse minore:
• Manifestari digestive – anorexie, greata, varsaturi
• Rar febra, eruptii cutanate, dureri articulare.
 STREPTOMICINA
Reactii adverse majore:
• Tulburari vestibulare sau auditive – afectarea perechii a VIII-a de
nervi cranieni.
• Sindrom vestibular – labirintita acuta (greata, varsaturi, cefalee,
vertij, nistagmus). Dupa 1-2 saptamini se cronicizeaza (cu
ataxie).Deficitul este permanent, riscul creste cu doza si virsta.
• Afectare auditiva – acufene, tinitus, scaderea acuitatii auditive,
uneori ireversibila.
• Nefrotoxicitate – nefrite tubulare, rare, la virstnici.
• Accidental – soc anafilactic (testare initiala).
Reactii adverse minore:
• Parestezii periorale
• Contraindicata la pacientii cu miastenia gravis.
 KANAMICINA SI
AMIKACINA
Asemanator cu Streptomocina
• Ameteli, mai rar surditate
• ↑creatinina si creatinurie
• Hipokaliemie, hipocalcemie, hipomagneziemie
• Daca injectia nu a fost profunda, durere si
tumefactie locala.
 CICLOSERINA
Reactii adverse majore:
• Efecte neuropsihice (toxicitate SNC), cefalee,
iritabilitate, anxietate, depresii, cosmaruri,
convulsii, diverse manii, tendinta la suicid)
Recomandare: asociere preventiva cu sedative ±
anticonvulsivante, piridoxina.
Reactii adverse minore:
• Nevrita periferica, rush cutanat, cefalee, vertij,
fotosensibilitate.
 PAS
Tulburari gastro-intestinale – anorexie,
greata, varsaturi

Hipersensibilitate cutanata

Disfunctii hepatice

Hipokaliemie.
 FLUOROCHINOLONE
Reactii adverse majore:
• Toxicitate SNC– insomnie, cefalee, vertij, diplopie,
fotofobie.
Reactii adverse minore:
• Dureri/ rigiditate articulara; tendinita achiliana
• Manifestari digestive – greata, varsaturi, diaree
• Manifestari urinare- disurie, cristalurie,hematurie
Contraindicate la gravide si copii (pot leza cartilajele de
crestere)
 ETIONAMIDA/PROTIONAMIDA

Reactii adverse minore:

- toleranta digestiva dificila (greata, varsaturi, gust
metalic, hipersalivatie)- se poate tenta administrarea
interprandiala
-Hepatotoxicitate- ↑transaminazelor, foarte rar hepatita
acuta toxica-se intrerupe tratamentul
- Toxicitate SNC :reactii psihotice, depresii,
halucinatii, convulsii, polinevrite
- Hipoglicemia-rara, dar severa la diabetici
- Ginecomastie, tulburari menstruale
 Tratamente adjuvante
Corticoterapia 0.5mg/kC/zi, 5-6 sapt.
• meningita TB
• pericardita TB
 Nu are efecte in TB pulmonara, pleurala,
primara

Tratament chirurgical
– complicatiile TB
– TB cu germeni polichimiorezistenti
Epidemiologia tuberculozei

.
 Definitii
Infectia tuberculoasa = infectia latenta cu MTB, fara
manifestari clinice, Rx sau bacteriologice

Tuberculoza activa (boala) = prezenta manifestarilor

clinice si/sau Rx determinate de multiplicarea MTB si de
raspunsul organismului

Cazul de tuberculoza = pacientul cu TB activa

confirmata bacteriologic / dg. de un medic, la care se
decide initierea trat. antituberculos
 Epidemiologie

Tuberculoza = boala infecto-contagioasa

• cea mai raspandita la om
• cea mai persistenta
Endemie
• infectiozitate redusa
• imunitate relativa - 10% dintre persoanele
infectate fac boala in decursul intregii lor vieti
(max. in primii 2 ani)
• perioada de latenta indelungata
 Tuberculoza în lume -2015
TB este a 7-a cauză de deces la nivel mondial
1/3 din populaţia globului este infectată
>80% pot fi vindecaţi
În 2015 s-au înregistrat 1,8 milioane de decese prin
TB, echivalând cu 3850 de decese/ zi
10,4 milioane de cazuri noi
Incidenţa globală la nivel mondial a fost de 128%000
Cele mai multe cazuri s-au înregistrat în Asia (61%) şi
Africa (26%).
 Morbiditatea TB
Incidenta = numarul de cazuri de TB nou
diagnosticata in decurs de un an raportat la 100.000
locuitori

Prevalenta = numarul de cazuri de TB existente in

comunitate la un moment dat raportat la 100.000
locuitori

Mortalitatea = numarul de decese datorate TB in

decurs de un an raportat la 100.000 locuitori
Incidenta TB estimata pentru Regiunea
Europa a OMS 2015
 INCIDENTA GLOBALA A TB (IG)
IN ROMANIA IN PERIOADA 2002 – 2015
160
142.2
135.7
134.6
140
123.6
114.2
120
106.4 105.5 99.4

100 90.1
82.8
78.7
72.9 71.7
80 72.3

60

40

20

0
2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015
 INCIDENȚA TB LA COPII ÎN ROMÂNIA ÎN PERIOADA
2002 – 2015

48.2
50
%ooo 44.3
45 41.2

40

35 32.3 31.6
30.6
29.6
28.4
30
25.3
23.8
25 22.5 21.8 21.3

20

15

10

0
PACIENȚII MDR/XDR – TB CU LOCALIZARE PULMONARĂ
ÎNREGISTRAȚI ÎN ROMÂNIA, 2008 -2015
BAZA NAȚIONALĂ DE DATE - Date actualizate pentru TESSy 2015

MDR-TB XDR-TB
792

680
624
574 570
542
510
490

57 41 56 58 58
26 27 34

anul 2008 anul 2009 anul 2010 anul 2011 anul 2012 anul 2013 anul 2014 anul 2015
MORTALITATEA PRIN TB ÎN ROMÂNIA ÎN PERIOADA
1990 – 2013
 Co-infectia HIV-MTB

Infectia HIV – cel mai mare factor de risc

pentru progresia infectiei latente spre TB
activa
• Infectati MTB ce se infecteaza HIV – risc de 8-
10% pe an de a face TB activa
• Infectati HIV ce se infecteaza MTB – risc si
mai mare de a face TB activa
 Tuberculoză, formă fibroasă
sistematizată LSD

Tuberculom LSS
Leziuni sechelare fibroase
apical Fibrotorax stâng