Clasificarea antibioticelor

Clasificarea antibioticelor
• Betalactamine • Cloramfenicol
• Macrolide, Lincosamide, Sinergistine • Rifamicine
• Aminoglicozide • Polipeptide
• Glicopeptide • Sulfamide
• Chinolone • Oxazolidinone
• Cicline/ Glicilglicine • Acid fusidic
• Metronidazol • Fosfomicina
Mecanismul de actiune si rezistenta la AB
 Betalactamine
• Familia de AB cea mai utilizată şi cea mai numeroasă ( > 40 molecule)

• Structură chimcă de bază : inel beta-lactam

• Caracteristici comune :

– Bactericide (excepţie: enterococul = tolerant*)

– Mecanism de acţiune: inhibă sinteza peretelui bacterian (peptidoglicani)

– Molecula ţintă: PBP - fiecare specie bacteriană are mai multe PBP

– Dependente de timp (excepţie: carbapeneme)

– Fără efect post-antibiotic (excepţie: carbapeneme)

*Toleranţa bacteriană :
– CMB / CMI > 32
– bacterii devenite rezistente la efectul BC al unui AB, iniţial activ
– deficit al sistemului enzimatic autolitic bacterian
– AB care acţionează pe peretele celular (beta-lactamine, glicopeptide)
Structura chimica a beta-lactaminelor
 Betalactamine

Dibactami
• Penami (penicilinele si inhibitorii de betalactamaze: acid clavulanic,
sulbactam si tazobactam)
• Peneme: ritipenem
• Carbapeneme: imipenem-cilastatin, meropenem, ertapenem
• Cefeme (cefalosporine)
• Carbacefeme: loracarbef

Monobactami: aztreonam

Tribactami: sanfetrinem
 Betalactamine
Penami (peniciline):
– Peniciline naturale: penicilina G, V, procain penicilina, dibenzatinpenicilina

– Peniciline antistafilococice: meticilina, izoxazolilpeniciline (oxacilina, cloxacilina,

dicloxacilina, flucloxacilina), nafcilina

– Aminopeniciline: ampicilina, amoxicilina

– Amidinopeniciline: mecilinam, pivmecilinam

– Carboxipeniciline: ticarcilina

– Ureidopeniciline: azlocilina, mezlocilina, piperacilina

– Peniciline asociate cu IBL:

• Amoxicilina + ac clavulanic (AUGMENTIN)
• Ticarcilina + ac clavulanic (TIMENTIN)
• Ampicilina + sulbactam (UNASIN)
• Piperacilina + tazobactam (TAZOCILINA)
 Betalactamine
Cefeme (Cefalosporine):
– C1G: cefalotin, cefazolin, cefalexin (O), cefaclor (O)

– C2G: cefamandol, cefuroxim (O) + cefamicine (cefoxitin, cefotetan)

– C3G:
• Inj: cefotaxim, ceftriaxon (extrema stanga) - actiune pe coci G+
ceftazidim, cefoperazon (centru) – BGN, inclusiv piocianic
latamoxef, ceftizoxim (extrema dreapta) – BGN, anaerobi

• orale: cefixim, cefpodoxim

– C4G: cefpirom, cefepim

– C5G: ceftarolin (actiune inclusiv pe MRSA), ceftobiprole
 Aminopeniciline Carboxipeniciline

Peniciline Ureidopeniciline
antistafilococice C1G C2G C3G C4G C5G
Peniciline biosint PENAMI
naturale
IBL

CEFEME
CARBAPENEMI

PENEMI
CARBACEFEME
Nucleu betalactamic

Jarvis WR, Antimicrob Chemother 1992

Mecanism de actiune-inhibarea sintezei peretelui bacterian
 Betalactamine

Mecanism de actiune

• strabaterea obstacolului parietal

• fixarea (covalenta) de PBP (penicillin binding protein) si inactivarea

• activarea unor enzime litice

Sinteza lanturilor de peptidoglican
 Betalactamine
Strabaterea obstacolului parietal

• bacterii gram pozitive: nici o problema cu exceptia enterococului

(multe lipide);

• bacterii gram negative:

– porine
– factori fizico-chimici:
• hidrofobicitate
• incarcatura electrica
• dimensiunea moleculei
 Multirezistența la antibiotice – definiții

• MDR (Multi-drug resistance): rezistența la cel puțin un antibiotic

din cel puțin 3 categorii de antibiotice

• XDR (Extensively-drug resistance): rezistența la toate clasele de

antibiotice exceptând una sau două categorii (Colistin și/sau
Tigecyclina)

• PDR (Pan-drug resistance): rezistența la toate clasele de antibiotice

 Mecanismele de rezistență la antibiotice

• Alterarea țintei
– PBP (penicilin binding proteins) – MRSA/MRSE, PRP
– Subunitatea 50S ribozomală

• Inactivare enzimatică (producția de enzime)

– beta-lactamaze

• Alterarea permeabilității prin peretele celular

– porinele

• Efluxul antibioticului
– pompe de eflux
 Rezistenta la betalactamine
expresia geniului bacterian

• Reducerea permeabilitatii peretelui bacterian prin alterarea

porinelor (blocarea “portilor de intrare” ale antibioticului:
BGN, piocianic in particular)

• Neutralizarea “inamicului”: enzime inactivatoare

(betalactamaze)

• Modificarea tintei enzimatice (PBP – 6 subtipuri)

Clasificarea Ambler a beta-lactamazelor

ESBL Dr.T.V.Rao MD
 Definiția beta-lactamazelor cu spectru extins (ESBL)

• Enzime care mediază rezistența la cefalosporinele cu spectru de acțiune extins

(CEF de gen III – Ceftriaxona, Ceftazidima, Cefotaxima, etc) și monobactami
(Aztreonam)

• Sunt neutralizate de inhibitorii de beta-lactamază:

– acidul clavulanic
– sulbactamul
– tazobactamul

• NU inactivează: Cefamicinele (Cefoxitin, Cefotetan), Carbapenemii (Imipenem,

Ertapenem, Meropenem)

• Cel mai frecvent sunt codate plasmidic

 Principalii germeni secretori de ESBL

• Klebsiella pneumoniae

• Escherichia coli

• Proteus mirabilis

• Enterobacter cloacae

• Salmonella non-typhi (în

anumite țări)

Dr.T.V.Rao MD
 Rezistenta la betalactamine
Betalactamaze
• Cromozomice (mai ales cefalosporinaze dar si penicilinaze)

– inductibile
• E.cloacae, Acinetobacter, Serratia, P.aeruginosa
• nu sunt spontane ci produse de bacterii in prezenta unui inductor,
care este betalactamina insasi

– hiperproduse
• Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Morganella, Pseudomanas,
Acinetobacter

• mutanti care produc o cantitate de 100-5000 X mai mare fata de

fenotipul inductibil sau reprimat
 Rezistenta la betalactamine
Betalactamaze
• Plasmidice
(penicilinaze, cefalosporinaze, carbapenemaze)

– TEM:
• hidroliza (+) AP,CP,UP,C1G,C2G.
• active C3G, C4G,cefamicin, imipenem, latamoxef, BL+IBL

– CARB, OXA,SHV
• active imipenem, cefta, C4G

– ESBL
• active cefamicine, oxacefeme, carbapenem, C4G (R cefta=marker)

– Carbapenemaze (hidrolizeaza carbapeneme)

– TRI (TEM resistant inhibitor)

 Clasificarea Ambler a beta-lactamazelor (structura aa)
• Clasa A:
– penicilinaze, cefalosporinaze și carbapenemaze mediate plasmidic și cromozomial
– au serina la nivelul sitususlui activ (serin-betalactamaze)
– TEM-1, TEM-2, SHV-1, SHV-2, TEM-3, CTX-M-1, TEM-30, SHV-10, TEM-50, KPC-2, IMI-1, SME-1
• Clasa B:
– metalo-beta-lactamaze (carbapenemaze) codate cromozomial (Stenotrophomonas maltophila)
și plasmidic (P. aeruginosa, K. Pneumoniae și A. baumannii)
– prezintă ioni de Zn 2+ la nivelul situsului activ
– rezistente la actiunea inhibitorilor de beta-lactamaza
– NU hidrolizeaza AZTREONAMUL (în rest inactivează penicilinele, cefalosporinele si
carbapenemele)
• Clasa C:
– cefalosporinaze (AmpC) care conțin serina la nivelul situsului activ, codate adesea cromozomial
– hidrolizează aminopenicilinele, cefalosporinele, cefamicinele și inhibitorii de beta-lactamază,
NU carbapenemii
– în general AmpC la BGN sunt “represate” dar pot fi și “derepresate” prin mutații
• Clasa D:
– Oxacilinaze (beta-lactamaze OXA-type)
– multe rezistente la actiunea inhibitorilor de beta-lactamaze
– rezistență la peniciline, cefalosporine și carbapenemaze
 Detectarea beta-lactamazelor
• Detectarea ESBL:
– Metode: test de sinergie dublu disc, test prin discuri combinate, E-test
– Metode automatizate
– Screening:
• Ceftazidime, Cefotaxime – dacă R – atunci f probabil ESBL
• Cefpodoxime: substrat f bun pentru ESBL
• Test de sinergie: ac clavulanic + cef

• Detectarea Carbapenemazelor:
– Testul Hodge
 Testul HODGE

Tulpina 1: Carbapenemază poz

Tulpina de referință
E.Coli

Tulpina 2:
Carbapenemaza neg

Tulpina Martor:
Carbapenemaza neg
 Betalactamine-peniciline
Peniciline naturale
Reprezentanţi :
• Penicilina G = benzilpenicilina (sodică / potasică): im / iv
• Penicilina V (Ospen) = fenoximetilpenicilina: po, a jeun
• Procainpenicilina (Efitard) – retard (24 h): im
• Benzatinpenicilina (Moldamin, Extenciline) – retard (7-21 zile): strict im

Spectru antibacterian:
• Coci gram pozitivi cu excepţia:
– stafilococ beta-lactamazo-secretor
– pneumococ cu sensibilitate dimiunată / rezistent la penicilină
– enterococul (inconstant sensibil)
• Coci gram negativi (gonococ – inconstant sensibil)
• Bacili gram pozitivi
• Spirochete: Treponema, Leptospira, Borellia
• Bacterii anaerobe (excepţie: Bacteroides, Clostridium difficile)
• Actinomicete

NB: Toate penicilinele sunt inactive pe germenii atipici (Mycoplasma, Chlamydia,

Legionella, Rickettsia)
 Betalactamine-peniciline
Peniciline naturale
Indicaţii :
• Infecţii streptococice: angine, scarlatină, erizipel etc
• Septicemii, endocardite cu streptococi sensibili (+ aminoglicozide)
• Meningita meningococică (doze mari)
• Antrax
• Angina Plaut Vincent (fuso - spirilară)
• Infecţii cu Clostridii: tetanos, gangrena gazoasă, septicemii
• Sifilis
• Leptospiroză
• Profilaxia RAA (Benzatinpenicilina)
• Actinomicoze
• Erizipeloid Rosenbach

Posologie (Penicilina G nu se dizolvă în glucoză):

– Penicilina G: 50 – 150.000 UI/Kg/zi (< 20 Mil/zi): 3-4 prize/zi
– Penicilina V: 100 – 200.000 UI / Kg / zi : 3-4 prize / zi, a jeun
 Betalactamine -peniciline

Aminopeniciline

Reprezentanti:
Amoxicilina(PO)
Ampicilina (IV & PO)

Spectru = spectrul penicilinei “lărgit”către BGN:

– unii BGN: Bordetella perstusis, Salmonella, Helicobacter pylori

– unele tulpini: E. coli, Shigella, Haemophilus influenzae, Proteus
– mai puţin activă pe cocii gram pozitivi (excepţie: enterococul)
– inactivă pe: stafilococ, piocianic, Enterobacter, Klebsiella

– creşterea % de tulpini rezistente la Ampicilină: necesitatea antibiogramei!

 Betalactamine-peniciline
Aminopeniciline
Farmacocinetică:
• Amoxicilina are biodiponibilitate orala superioară Ampicilinei
• Se concentrează bine în: bilă, urină, secreţii respiratorii
• Penetrează în LCR / SNC mai bine decât penicilina

Indicaţii:
• infecţii cu BGN sensibili: biliare, respiratorii, urinare, digestive
• endocardite / septicemii cu streptococi sensibili (+ aminoglicozid)
• infecţii cu listeria
• eradicarea infecţiei cu Helicobacter (+ claritromicină şi omeprazol)

Posologie: 50 – 200 mg / kg / zi (< 12 g / zi) : 3-4 prize / zi

Efecte adverse:
• exanteme alergice (mononucleoză infecţioasă, CMV, LLC)
• disbacterioze digestive (stafilococ, candida, Cl. difficile)
 Betalactamine-peniciline
Peniciline antistafilococice
Reprezentanţi:
– Meticilina – cap de serie (scoasă din uz – nefrotoxicitate)
– Izoxazolpeniciline:
• Oxacilina (po, im / iv)
• Cloxacilina
• Dicloxacilina
• Flucloxacilina
– Nafcilina

Spectru = spectrul Penicilinei G:

– foarte active pe stafilococii penicilinazo-secretori Meti-S (NU SAMR, streptococi, Inactive pe enterococi, pe G(-)
– de 4 ori mai puţin activă pe restul bacteriilor din specrul penicilinei

Indicaţie de elecţie :
– Infecţii severe / sistemice cu stafilococ Meti-S ( + aminoglicozid)
– Infecţii stafilococice cutanate / părţi moi
– Antibioticoprofilaxie în ortopedie

Posologie: po, im / iv : 100 – 200 mg / kg /zi : 3-4 prize

– Nu pătrunde în LCR / SNC/ ochi / prostată

Reacţii adverse:
– alergie încrucişată cu penicilina
– citoliză hepatică (rar)
– CI la gravide (favorizeaza aparitia icterului nuclear)
 Betalactamine-peniciline antipseudomonas
Carboxipeniciline
Reprezentanţi:
• Carbpenicilina : iv (scoasă din uz)
• Ticarcilina : iv

Spectru:
• spectrul Ampicilinei + BGN secretori de beta-lactamaze:
• Pseudomonas aeruginosa
• Proteus, Enterobacter, Serratia, Citrobacter
• inactive pe stafilococul penicilinazo-secretor; puţin active pe enterococ
• creşterea % tulpini rezistente la Ticarcilina : antibiogramă !!!

Indicaţii: Infecţii severe cu BGN sensibili (+ aminoglicozid). Nu în meningite

Efecte secundare:
• aport crescut de Na – decompensare cardiacă / renală
• hipopotasemie cu alcaloză metabolică
• tulburări de coagulare / trombocitopatii
 Betalactamine-peniciline antipseudomonas
Ureidopeniciline
Reprezentanţi:
• Piperacilina (cea mai activă / folosită) : iv
• Mezlocilina: iv
• Azlocilina: iv

Spectru:
– Activitate similara cu penicilina pe G(+)
– Activitate buna pe G(-): E.coli, Pseudomonas, H.influenzae, K.pneumoniae, Piocianic, Proteus,
Enterobacter, Serratia, Citrobacter
– Activitate buna pe anaerobi incluzand Bacteroides fragilis
– creşte % de tulpini rezistente la ureidopeniciline: necesitatea antibiogramei!

Posologie: 150 - 200 mg / kg / zi, în 3 prize / zi

Indicaţii: Infecţii severe cu BGN sensibili (+ amonoglicozid): biliare, abdominopelvine, pulmonare, +

meningiene

Efecte adverse:
• Neutropenie reversibilă
• Tulburări de coagulare (alungirea timpului de sângerare)
• Citoliză hepatică
 Betalactamine -peniciline
Inhibitorii de beta-lactamază:

– acţiune antibacteriană intrinsecă redusă

– fixează şi inhibă ireversibil betalactamaza (cu excepţia cefalosporinazei codate cromozomial)
– protejeaza BL de actiunea litica a betalactamazelor (partener “sinucigas”)

Beta - lactamazele : penicilinaze, cefalosporinaze, beta-lactamaze spectru larg (ESBL)

– enzime bacteriene care inactivează betalactaminele
– principalul mecanism al rezistenţei la betalactamine
Reprezentanţi:
– Acidul clavulanic
– Sulbactamul
– Tazobactamul

Asocieri de Beta-lactamine + Inhibitori de beta-lactamază:

– Inhibitorul de beta-lactamază protejază beta-lactamina contra beta-lactamazei
– Restabileşte activitatea antibacteriană a betalactaminei
Reprezentanţi:
– Acic clavulanic + Amoxicilină = AUGMENTIN / AMOXIKLAV
– Acid clavulanic + Ticarcilină = TIMENTIN
– Sulbactam + Ampicilină = UNASYN / SULTAMICIN
– Tazobactam + Piperacilină = TAZLOCILINĂ
 Betalactamine -peniciline
Inhibitorii de beta-lactamază:
Amoxicilină + acid clavulanic: po, iv
– Spectrul: amoxicilina + suplimentar pe stafilococi, gonococi, BGN betalactamazo-secretori
– Infecţii: buco-dentare, ORL (otite / sinuzite), pneumonii, BPOC ac, celulite
– In infecţii urinare după antibiogramă (% mare de E. coli rezistent)

– posologie:
• copil: < 15 mg acid clavulanic / kg / zi
• adult: < 1200 mg acid clavulanic / zi
– reacţii adverse: intoleranţă digestivă

Ticarcilină + acid clavulanic (3/1) : iv

– ticarcilină + BGN betalactamazo - secretori (piocianic, enterobacter)
– infecţii severe cu BGN rezistenţi la alte betalactamine (NU meningite)

Piperacilină + tazobactam (4 / 1) : iv
– piperacilină + BGN betalactamazo - secretori
– infecţii severe, nozocomiale, plurimicrobiene gram + / gram – (NU meningite)

Sulbactamul există ca preparat separat: poate fi administrat concomitent cu betalactamine

 Betalactamine -cefalosporine

Cefalosporine de generaţia IV:

Reprezentanţi: Cefpirome (IV),Cefepime (IV)

Spectru similar C3G: foarte active pe piocianic şi C2G: cocii gram pozitivi
– Activitate buna pe G(+) incluzand S.aureus, S.epidermidis, (nu SAMR, nu
enterococi – desi unele tulpini sunt sensibile)
– Activitate pe G(-) asemanatoare C3G + activitate excelenta P.aeruginosa

Afinitate crescuta pt PBP si rezistenţă foarte mare la betalactamaze

Indicaţii:
• infecţii nozocomiale severe
• infecţii bacteriene la granulocitopenic
 Cefalosporine gen a V-a (anti-MRSA)
• Ceftarolina, Ceftobiprolul

• Caracteristici:
– primele B-lactamine cu acţiune asupra MRSA
– fără presiune de selecţie de rezistență pe nonfermentativi ( rol asemănător
cu ertapenem pentru enterobacterii ESBL+)
– slab inductori de AB-R

• Indicaţii:
1. Pneumonie comunitară
2. Infecţii severe de părţi moi

• Doze:
Ceftarolina – 600 mg la 12 ore
 Betalactamine
Carbapeneme
Reprezentanţi:
– Tienamicină = Imipenem – Cilastatin (Tienam) : iv, im
Imipenemul este inactivat de dehidropeptidaza renala si se foloseste in asociere
cu cilastatin: inhiba enzima inactivatoare

– Meropenem : iv

– Ertapenem (Invanz): iv / im (nu are actiune pe Pseudomonas si Acinetobacter ),

dar este de electie in infectii cu alti BGN secretori de ESBL

– Doripenem

Spectru “ultra-larg” antibiotice totale:

– toate bacteriile gram + / - , aerobe / anaerobe (beta-lactamazo-secretoare)
– creşterea % tulpini rezistente de enterococ şi piocianic – antibiogramă !
– inactive pe: stafilococ Meti-R, Legionella, BK, Chlam / Mycopl / Rickettsii
– Inactive pe specii de Stenotrophomonas maltophilia
 Carbapeneme

• Imipenem:

– Activitate ușor mai bună pe B. GP comparativ cu meropenem și ertapenem

– NU în meningite sau infecții de SNC (convulsii)

• Ertapenem:

– Activ pe aerobii GN

– Activitate scăzută pe E faecalis, Nocardia spp

– NU pe Pseudomonas și Acinetobacter

– NU în infecții de SNC (penetrabilitate scăzută – 7%)

• Meropenem:

– DA în meningite și alte infecții SNC

• Doripenem:
Nu (!!!):
• Enterococcus faecium
– Activitate f bună pe Pseudomonas • Stenotrophomonas maltophilia
– Indicat și în infecții SNC • S. sureus/epidermidis MR
• C. difficile
 Betalactamine
Carbapeneme
Indicaţii :
• Infecţii severe / nozocom / plurimicrob / plurirezist / fără etiologie (+aminozid)
• Meropenem: meningitele cu gram negativi (piocianic)

Farmacocinetică: pătrundere moderată în LCR ( foarte bună pentru meropenem)

Posologie: 60 mg / kg / zi (2 - 4 g/zi) : 3-4 prize zilnice

Reacţii adverse / interacţiuni medicamentoase:

• convulsii (supradozaj / asociere cu ganciclovir)
• incompatibilitate chimică cu lactaţii

Rezistenţa :
• rară : este rezistent la toate betalactamazele (inductor de betalactamaze !!!)
• impermeabilitatea peretelui bacterian (mutaţii la nivelul porinelor)
• pompe de eflux
• inactivare enzimatica (carbapenemaze, metalobetalactamaze)
 Monobactami - Aztreonam

• Activ doar pe BGN aerobi: Pseudomonas, Citrobacter, Enterobacter,

E. coli, Haemophilus, Klebsiella, Proteus și Serratia

• Este inactivat de ESBL

– poate fi stabil față de unele beta-lactamaze

• AB de rezervă pentru infecții severe cu BGN la pacienții cu

reacții alergice la Peniciline sau care nu pot tolera tratamentul
cu aminoglicozide
 Reacţii secundare la betalactamine
• Hipersensibilitate:
– tip 1: fenomene anafilactice (Ac-IgE preformati)
– tip 2: citopenie (Ac citotoxici specifici IgG, IgM se fixeaza de Ag-BL de pe suprafata cel
circulante si renale – determina distructie prin activarea C sau fagocitoza)
– tip 3: (fen Arthus – complexe imune Ag-BL – Ac specifici IgM, IgG), vascularite
– tip 4: hipersensibilitate întârziată: mediata de LyT (febră+/- fenomene tip boala serului)

• Neurologice: halucinaţii, vertij, convulsii (doze mari de penicilină in special la sugari si copii mici,
carbapenem – Imipenem-cilastatin)

• Hematologice: citopenie, tulburări de agregare plachetară (carboxi)

• Unele Cef gen II si III (Cefamandola, Cefoperazona, Moxalactamul) contin o grupare MTT (metil-
tio-tetrazol) si determina:
– Hipoprotrombinemie prin scaderea sintezei de vitamina K
– Intoleranta la alcool (efect tip Disulfiram)
 Reacţii secundare la betalactamine

• Renale: nefropatia imunalergică (meticilina, C1G )

• Digestive: diaree, (CPM-aminopeniciline, carbapenem), greaţă, vărsături,

candidoze, pseudolitiază veziculară (ceftriaxon)

• Metabolice: carboxipenic-aport sodat (cardiaci!), hipokaliemie cu alcaloză

metabolică

• Hepatice: creşte TGP (ureidopenic, monobactam, IBL), colestază (IBL)