Disciplina Chimie farmaceutică

Subiectul lecției:

Betalactamide. Antibiotice din grupul

penicilinelor naturale și semisintetice.
1. Antibiotice, caracteristica
generală, clasificarea.
Antibioticele
(gr. „anti” - împotrivă, „bios” –
viață) sunt substanțe naturale
produse de microorganisme, derivați
semisintetici sau sintetici care
exercită acțiune specifică asupra
diferitor microorganisme patogene
(bacterii, riketsii, fungi, etc.) cu
oprirea dezvoltării sau nimicirea lor.
 Antibioza - Antibiotic

După descoperirea
microbilor de către L. Pasteur
(1867), s-a observat că anumite
specii microbiene se apără de alte
specii prin producerea unor
substanțe chimice nocive. Acest
fenomen a fost denumit antibioză,
iar substanțele chimice rezultate
din metabolismul celulelor vii
poartă denumirea de antibiotice.
 În 1885 V. Babeș semnalează
la rîndul său, acțiunea inhibantă a
unor substanțe produse de
microorganisme, sugerînd
posibilitatea utilizării acestora în
scop terapeutic.
 Primul antibiotic - Penicilina - a fost
descoperit în 1929 de către Fleming.

Testele asupra
acțiunii terapeutice ale
Penicilnei sunt realizate
de către Florey și Chain
abia în 1940-1941, fiind
primul antibiotic
utilizat în tratamentul
uman.
 O altă mare descoperire în domeniu aparține lui
Waksman, care în 1944 descoperă Streptomicina,
compus utilizat în tratamentul tuberculozei, fiind
activă împotriva bacilului declanșator și anume
Mycobacterium tuberculozis.

În 1950-1953 sunt izolate Oxitetraciclina și

Tetraciclina apoi în1960 Rifampicina.

Dezvoltarea chimiei instrumentale a permis

determinarea structurii produselor naturale astfel că
apar, primele produsele de semisinteză - Penicilinele
de semisinteză, apoi cele ce se obțin prin sinteză
totală.
 Clasificarea antibioticelor după structura
chimică:
1. Antibiotice beta-lactamice: penicilinele, cefalosporinele,
monobactamii şi carbapenemele;
2. Aminoglicozide: gentamicina, streptomicina, neomicina,
kanamicina, etc;
3. Macrolide antibacteriene (eritromicina) şi antifungice
(amfotericina B, nistatina);
4. Lincosamide: clindamicina, lincomicina;

5. Glicopeptide: vancomicina, teicoplanina;

6. Polipeptide: polimixinele, bacitracina;

7. Antibiotice cu structură aromatică: tetracicline, cloramfenicol.

 Spectrul de acţiune reprezintă
totalitatea genurilor și speciilor
microbiene asupra cărora acționează
antibioticul.
 În funcție de spectrul de activitate,
antibioticele pot fi împărțite în 3 grupe mari:
1. Antibiotice cu spectrul de acțiune relativ limitat: active mai ales
față de germenii gram-pozitivi: penicilinele biosintetice și semisintetice
(benzilpenicilina și sărurile ei, fenoximetilpenicilina, oxacilina,
cloxacilina, feneticilina, lincomicina, albomicina), antibiotice macrolide
(eriromicina, oleandomicina, carbomicina), cefalosporinele semisintetice
(cefaloridina, cefalotina, cefaloxina).
2. Antibiotice cu spactru larg de acțiune: tetraciclinele biosintetice
(tetraciclina, oxitetraciclina, dimetiltetraciclina), tetraciclinele semisintetice
(metaciclina, doxiciclina), penicilinele semisintetice (ampicilina,
carbenicilina)
3. Antibiotice cu acțiune specifică: antibiotice antituberculoase
(streptomicina, canamicina, cicloserina), antibioticele antitumorale
(actinomicina C, mitomicina C, olivomicina, rubomicina), antibiotice
antimicotice (nistatina, amfotericina, jevorina).
 Efect bactericid / Efect bacteriostatic
Efectul bactericid constă în intoxicarea
letală ireversibilă a germenilor microbieni.
Principalele chimioterapice bactericide sunt
penicilinele şi cefalosporinele, polimixinele,
streptomicina, gentamicina, rifampicina şi
bacitracina.

Efectul bacteriostatic consta în

împiedicarea multiplicării germenilor microbieni.
Principalele bacteriostatice sunt tetraciclinele,
cloramfenicolul, eritromicina şi clindamicina.
 Clasificarea antibioticelor după
mecanismul de acțiune:
1. Inhibitorii sintezei membranei citoplasmatice (peretelui
celular) microbiene: penicilinele, cefalosporinele, vancomicina,
ristomicina, bacitracina, cicloserina.

2. Inhibitorii funcției membrane citoplasmatice microbiene:

polimixinele, amfotericina B, polienele.

3. Inhibitorii sintezei proteinelor bacteriene: aminoglicozidele,

tetreaciclinele, macrolidele, lincosamidele, cloramfenicolul,
fuzidina.

4. Inhibitorii sintezei acizilor nucleici: ansamicinele,

grizeofulvina.
 Rezistența microbiană este
capacitatea unui microb de a rezista
la acţiunea unui chimioterapic.
Rezistența microbiană față de
antibiotice poate fi
Naturală și Dobândită
 Unități de acțiune
antibacteriană - cantitatea minima
de antibiotic, care manifestă acțiune
bacteriostatică sau bactericidă
asupra coloniei standard de test-
microorganism într-un anumit
volum al mediului de cultură.
Acțiunea biologică se
măsoară în UA, care se conțin în
1ml de soluție sau 1md de substanță.
2. Peniciline naturale şi de semisinteză -
formula generală de structură, clasificarea.

Penicilina este primul

antibiotic descoperit și ste produsă
de diferite tulpini de mucegaiuri, în
special Penicillium notatum și
Penicillinum chrysogenum.
Produsul obținut prin biosinteză nu
este însa unitar, ci un amestec de
mai multe peniciline (numite
peniciline naturale), cu o structură
chimică înrudită dar cu o acțiune
antibacteriană, cantitativ diferită.
 Obținerea penicilinelor:
I. Biosinteza – metoda de obținere a penicilinelor
naturale.
Etapele biosintezei:
1. Fermentarea
2. Izolarea antibioticului
3. Purificarea și condiționarea
II. Semisinteza – pornind de la acidul 6-APA prin
acilare.
III. Sinteza totală – fără importanță practică, realizată
pentru prima data în 1957
 Structura chimică a penicilinelor

Penicilinele naturale au un nucleu de baza

acidul 6 – aminopenicilanic
S
H2N 5 1 CH3
6
B4 A 2
7 N 3 CH3
O
O
C
OH
Ciclul tiazolic – A
Ciclul betalactamic - B
R - radical, diferit după tipul penicilinei
 Formula generală de structură a
penicilinelor:

Natura radicalului R:
 Pentenil - penicilina F
 Benzil - penicilina G
 Parahidroxibenzil - penicilina X
 N-heptil - penicilina K
 Modificările chimice ale acidului 6-
aminopenicilanic prin adiționarea diferiților
radicali la aminogrupă au dus la crearea
unei seii întregi de de peniciline
semisintetice.
 Cercetările vizau
crearea de peniciline
semisintetice, care să
posede următoarele
proprietăți:
1. rezistente la acțiunea
penicilinazelor (beta-
lactamazelor), produse de
unele microorganisme;
2. preparate
acidorezistente,
administrabile intern;
3. peniciline cu spectru
larg de acțiune.
 Studiul relației dintre acțiunea
antibacteriana și strauctura
penicilinelor de semisinteză
demonstrează că:
Proprietățile acidorezistente sînt condiționate de
prezența grupelor electronoacceptoare (fenoxi-, etoxi-,
amino-, carboxi-).
Introducerea grupelor nepolare și halogenilor în
catena laterala duce la mărirea absorbției
penicilinelor semisintetice.
Rezistența la penicilază apare atunci cînd radicalul
aromatic este substituit în poziția orto.
 Penicilinele

- exercită efect de tip

bactericid

- au toxicitate redusă

- au proprietăți
alergizante
- sunt utilizate larg în
terapeutică
 Reprezentanți:

I. Preparate penicilinice, obținute prin biosinteză -

peniciline naturale (biosintetice):
 Pentru administrare parenterală (se distrug în mediu
gastric acid)
 cu acțiune de scurtă durată: benzilpenicilina sodică și
benzilpenicilina potasică
 cu acțiune de lungă durată: procainbenzilpenicilina,
benzatinbenzilpenicilina (bicilina 1,3,5)
 Pentru administrare enterală (acidorezistente)
Fenoximetilenicilina
Rezistente la acțiunea penicilinazelor,
pentru administrare parenterală:
- meticilina sodică
• cu spectrul larg de acțiune:
carbenicilina sodică
Pentru administrare parenterală și
enterală (acidorezistente):
ampicilina, amoxicilina

Peniciline
semisintetice

Rezistente la penicilinază: Cu spectru larg de acțiune

• pentru administrare parenterală și
enterală: oxacilina, dicloxacilină,
cloxacilină, flucloxacili
• pentru administrare enterală:
carfecilina
(penicilinele de generația III și IV):
• Ureidopeniciline: azlocilină,
mezlocilină, apalcilină, piperacilină
• Carboxipeniciline: ticarcilină
• Amdinopenicilinele: Mecilinam
Preparate combinate cu inhibitori de beta-lactamază:
 Amoxicilina în combinaţie cu acid clavulanic
(Augmentin, Amoxiklav)
 Alte combinaţii: ampicilină cu sulbactam (Unasyn),
piperacilină plus tazobactam (Tazocin)

Substanţele medicamentoase inhibitori ai β-lactamazei

Sublactamum natrium Acidum clavulanicum
Sulbactam de sodiс O O Acid clavulanic
CH3
S
CH3
H
O O
N C CH - CH2 - OH
O ONa
O
N C
Sarea sodică a acidului 1,1-dioxid penicilanic O OH
 3. Benzilpenicilina sarea de Na (K),
ampicilina. Structura chimică.
Descrierea, solubilitatea.
Denumirea română, latină şi chimică.
Descrierea, solubilitatea
Formula de structură
Benzylpenicillinum natrium Pulbere albă microcristalină, higroscopică, cu
Benzilpenicilină sodică miros slab caracteric şi gust amar, foarte uşor
O solubilă în apă, puţin solubilă în eter, cloroform şi
S CH3
CH2 - C - NH uleiuri. Soluţia apoasă are reacţie acidă.
CH3 O
O
N C
ONa
[a ]20D = + 262-3000 (determinat în soluţie apoasă
de 2% ).
Mr=365,38
Benzylpenicillinum kalium Pulbere albă microcristalină, higroscopică, cu
Benzilpenicilină potasică miros slab caracteric, foarte uşor solubilă în apă,
O
puţin solubil în eter, cloroform şi uleiuri.
CH2 - C - NH
S CH3
CH3
[a ]20D =+2700 (determinat în soluţie de 2%
O
N C preparat).
O OK
Mr=372,49
 Denumirea română, latină şi chimică.
Descrierea, solubilitatea
Formula de structură
Ampicillinum trihydratum Pulbere albă microcristalină, fără miros cu gust
Ampicilină trihidrat amar, punct de topire 199-2020C, puţin solubilă
O
în apă, insolubil în alcool, acetonă, cloroform.
CH3
Puterea rotatorie specifică [a ]D = +2800 până
20
S
CH - C - NH CH3 O . 3 H2 O
NH2 N C +3050 (determinat în soluţie apoasă de 0,25 %).
O OH
Proprietăţi fizico-chimice
Proprietăţile chimice şi metodele de
analiză

Datorită prezenţei grupei

carboxile la C3 penicilinele au caracter
acid, ce le permite formarea sărurilor atât
cu metale alcaline (sau cu alte metale) cât
şi cu baze organice.

Ciclul lactamic se caracterizează

printr-o instabilitate la acţiunea diferiţilor
factori. El este uşor supus descompunerii
hidrolitice sub acţiunea acizilor, bazelor,
enzimei penicilinaza, în rezultat activitatea
biologică scade.
 Degradarea chimică și enzimatică a penicilinelor

Bazele şi penicilinaza hidrolizează inelul β-lactamic

cu formarea acidului peniciloic inactiv:
H H H CH3
S CH3 S
R-C-N 2 NaOH R-C-N CH3
CH3
N COOH H2O O C N COONa
O O O H
ONa

sarea disodică a acidului peniciloic

La acţiunea acizilor, penicilinile sunt inactivate prin hidroliză cu eliminarea

acidului peniloic şi acidului penicilinic (ambii acizi sunt produse de izomerizare a
penicilinei). Acidul penilic se formează la рН ~ 2,0, аcidul penicilenic – la рН ~ 5.
I etapă - descompunerea ciclului -lactamic
II etapă - condensarea grupei carboxile (acidul peniciloic) sau grupei amide (acidul penilic)
cu grupa hidroxilixă a radicalului acil:
 La acţiunea acizilor, penicilinile sunt inactivate
prin hidroliză cu eliminarea acidului peniloic şi acidului
penicilinic (ambii acizi sunt produse de izomerizare a
penicilinei).
Acidul penilic se formează la рН ~ 2,0, аcidul
penicilenic – la рН ~ 5.
I etapă - descompunerea ciclului -lactamic
II etapă - condensarea grupei carboxile (acidul
peniciloic) sau grupei amide (acidul penilic) cu grupa
hidroxilixă a radicalului acil.
 H CH3
S
R-C-N CH3
N COOH
O O
+
H2O H
Peniciline
H
HS CH3
H H CH3
S N CH3
R-C-N CH3
C C N COOH
C N COOH O H
O H R OH
O O
acid peniciloic OH forma tiolă a acid peniciloic
pH = 2,0 pH = 5,0

HS CH3
H COOH N CH3
S CH3 C N
C COOH
N CH3 HO
N COOH
R
OH O H
C
R
OH H

H2O
H2O

HS CH3
H COOH N
CH3 CH3
S
N N COOH
CH3 R O O
N COOH H
R
acid penilic acid penicilenic
 Instabilitatea penicilinelor în mediu acid și
degradarea acestora le fac improprii pentru administrare
orală (din cauza acidității sucului gastric).

Penicilinele pot suferi reacții de degradare și de

formare de compuși inactivi și ca urmare a acțiunii unor
enzime numite penicilinaze (betalactamaze și acilaze),
secretate de unele bacterii (B. antracis, B. tuberculosis,
unele tulpini de stafilococi) motiv pentru care nu pot fi
utilizate în tratamentul infecțiilor produse de aceste
bacterii.
Reacția de hidroliză bazică a penicilinelor se
utilizează în cadrul reacției hidroxamice, determinarea
iodometrică a sumei de peniciline.
 Reacții de identificare
Reacția hidroxamică (reacție de culoare) -
reacția de grup, bazată pe destrugerea ciclului β-
lactamic şi formarea hidroxamaţilor de cupru de
culoare verde și fer de culoare roșie:
H H H CH3 Cu
2+
S CH3 S
NH2OH R-C-N
R-C-N CH3 CH3 +

N NaOH C N COONa H
O O COOH O H
O
NHONa

H H CH3
S
R-C-N CH3
O C N C O
O H
NHO Cu O
Hidroxamat de cupru / culoare verde
 2. Reacții de identificare care au la bază reacția de
formare a acidului peniciloic și penilic (descompunerea
chimică a penicilinelor):
Forma acidă a penicilinelor la interacţiunea cu excesul de
acid clorhidric se supun descompunerii hidrolitice şi izomerizării
până la acid penilic, care formează cu acid clorhidric- clorhidrat -
sare solubilă.

La interacțiunea sărurilor solubile a benzilpenicilinei

natriu sau kaliu) cu acid clorhidric se obține un precipitat alb care
se dizolvă în exces de reactiv):
H COOH H COOH
S CH3 S CH3
N HCl
CH3 N CH3 . HCl
N COOH N COOH
R R
acid penilic clorhidrat acidului penilic
(precipitat alb) (soluţie incoloră transparentă)
3. Reacția cu reactivul Marchi - compuşi
incolori, care fiind încălziţi dau coloraţii
galbene-brune.
4. Reacția cu acidul cromotropic, în prezenţa
acidului sulfuric - coloraţie galben-verzuie
sau roşu-gălbui.
5. Reacții de oxidare. Penicilinele posedă
proprietăți reducătoare datorate prezenței
heteroatomului de sulf, astfel ele sunt
capabile să reducă argintul metalic din
soluția amonacală de nitrat de argint, oxidul
de cupru (I) din reactivul Fehling, mercurul
– din reactivul Nessler, iodul din iodatul, ș.a.
Reacții specifice
Cercetarea purității:
aspectul soluției,
pierderi prin uscare,
impurități toxice, ș.a.
 Determinarea cantitativă a
penicilinelor
Metoda iodometrică (se determină suma de peniciline).

 Penicilina în mediu slab acid sau neutru nu reacţionează cu

iodul.

 Principiul metodei: Sarea de natriu sau kaliu a benzilpenicilinei

se dizolvă în apă, după care se adaugă soluție de hidroxid de
sodiu și se lasă pentru 20 de minute. După hidroliza bazică la
amestec se adaugă acid clorhidric, soluție tampon pH – 4,5 și
exces de soluție de iod 0,01mol/l; se lasă pentru 20 minute la
întuneric. Excesul de iod se titrează cu soluție de tiosulfat de
sodiu 0,01mol/l. Paralel se realizează o probă control cu aceeași
cantitate de preparat, dar fără hidroliza bazică.
 Etapele determinării iodometrice a
penicilinelor:
1. Obținerea acidului peniciloic (hidroliza bazică sau
acțiunea penicilinazei).
2. Transformarea acidului peniciloic în acid penaldic și
penicilamină (pH – 4,5 în prezența iodului).
3. Oxidarea cu iod a acidului penaldinic și penicilaminei
pînă la acid dehidropenaldioic și acid penicilaminic.
4. Titrarea excesului de iod cu soluție de tiodsulfat de sodiu
(factorul de echivalență – 8).
 ü Chimismul metodei:
H S CH3
S CH3 HCl
NaOH R - NH CH3
R - NH CH3
H2O C N COONa pH 4,5
N COONa
O O ONa H
penicilină (sarea de sodiu) sarea disodică a acidului peniciloic

H CH3 HS CH3
S
R - NH R - NH CH3
CH3
C N C N COOH
COOH
O OH H O OH H
acid peniciloic H2 O forma tiolă a acid
peniciloic

H CH3
H HS C CH3
R-N-C C
OH
COOH
penicilamina H2N - CH - COOH
(dimetilcisteina)
H H
H
R-N-C C 3 I2
O
COOH

CH3
acid penaldic HO3S
C CH3
2H I2
H H2N - CH - COOH
R-N=C C
O
COOH
acid dehidropenaldioic a cid penicilaminic
(dimetilcisteinic)
I2 + 2 Na2S2O3 2 NaI + Na2S4O6
 Conținutul sumei de peniciline (%) se
calculează după formula:
X = (V . K . T . 100 . C / a . 5) . 10, unde:
V – diferența dintre volumele soluției de tiosulfat de sodiu 0,01mol/l
consumate la proba control și proba de bază, ml;

a – proba de preparat luată pentru analiză recalculată la substanța uscată, g;

T – titrul soluției de iod 0,01mol/l după substanța analizată;

K – coeficient de corecție a soluției titrante (tiosulfat de sodiu 0,01mol/l);

C – coeficient de corecție a probei standard de sarea de natriu a

benzilpenicilinei la penicilina analizată (titrul sării de sodiu a
benzilpenicilinei), indicată în MF corespunzătoare sau se caută în tabela
indicată în FS luînd în considerație temperatura.

100 – diluarea; 5 – volumul soluției luată pentru analiză.

 II. Metoda gravimetrică pe baza reacţiei cu
N-etilpiperidina.
Se formează sarea N-etilpiperidinică a
benzilpenicilinei, insolubilă în amestec de amilacetonă
cu acetonă. Sărurile altor penicilinelor sunt solubile în
acest amestec şi nu formează precipitat:
O
+
S CH3 H
CH2 - C - NH CH3 + N
N COOH
O C2H5

O
S CH3
CH2 - C - NH CH3 . +

N
_ H
N COO
O C2H5
sarea N-etilpiperidinică benzilpenicilinei
 Metode de determinare cantitativă

Titrarea în mediu anhidru,

Metode fizico-chimice: spectrofotometria în UV,
HPLC (recomandată de Farmacopeea
Europeană), etc.
 Benzilpenicilina (Penicilina G) – sarea de Na
și K - pulbere foarte ușor solubilă în apă care se
dizolvă în momentul întrebuinșării cu și exercită
efect de scurtă durată (3-4 ore) ser fiziologic
Activitatea teoretică a preparatului este de
1670UA în 1mg.
 Benzilpenicilina se utilizează în
maladiile provocate de microorganismele
sensibile la ea (în principal, streptococci,
pneumococci și meningococi):
 Pneumonii, endocardita septică acută și subacută
 infecții de plagă, infecții purulente ale pielii, țesuturilor moi și
mucoaselor
 Peritonită, cistită
 diverse forme de angine
 maladiile purulent-inflamatoare în practica obstetrico-ginecologică și
otorinolaringologică
 maladiile inflamatoare ale ochilor
 meningită, scarlatină, gonoree, sifilis, gangrene gazoasă, și alte
maladii infecțioase.
 Forme farmaceutice:

Pulbere pentru soluție

injectabilă în flacoane
(închise ermetic cu dopuri
de cauciuc, consolidate cu
caoac de aluminiu)
cîte 500 000, 5000 000 și
1000 000 UI
0,6g = 1 mln UI
 Sinonime: Benzylpenicilinum sodium,
Benzylpenicilinum potassium, Benzilpenicilină sodică,
Benzilpenicilin, Penicilină G, Novopen, Angiciline, ș.a.

Condiții de păstrare: recipiente închise

etanș, ferit de lumină, la cel mult 250C.
 Ampicilina este o penicilină
semisintetică, rezistentă în mediu acid
(poate fi administrate pe cale orală), nu este
rezistentă la penicilinază.

Este activă în raport cu

micoorganismele grampozitive
sensibile la benzilpenicilină; în
plus acționează asupra unei serii
de micoorganisme gramnegative
și deaceea este considerat
antibiotic cu spectru larg de
acțiune și se utilizează în infecții
mixte.
 Ampicilina se utilizează în
tratamentul bolnavilor de:
 pneumonii, bronhopneumonii, bronșite cornice,
abcese pulmonare, angină
 peritonită, colecestită, septicemia, endocardită,
meningită
 infecții intestinale (salmoneloză, shigeloză)
 otită și sinuzită acută
 infecții postoperatorii ale pielii și țesuturilor moi
 gonoree, sifilis, ș.a.
 Forme farmaceutice:

 Pulbere parenterală 500mg și

1000mg în flacon

 Comprimate 125mg, 250mg și

500mg

 Capsule 250mg și 500mg

 Granule pentru prepararea

suspensiei buvabile 250mg/5ml
în flacoane de 60ml și 100ml

 Pulbere pentru suspensie orală

125mg/5ml – 100ml în flacoane
 Sinonime: Ampicilin, Ampifen, Ampilin,
Bactipen, ș.a.
Condiții de păstrare: recipiente închise
etanș, ferit de lumină, la cel mult 250C.