Sunteți pe pagina 1din 71

MIORELAXANTE CENTRALE

BAZE FIZIOPATOLOGICE

• Contractura şi stările spastice ale musculaturii


striate (scheletice) sunt însoţite de:
– Durere;
– Tulburări la nivelul articulaţiilor corespunzătoare

• Cauzele contracturilor muşchilor striaţi:


– Traumatisme ale aparatului locomotor (fracturi, luxaţii
entorse, elongaţii)
– Afecţiuni reumatismale (artrite, miozite, tensinovite)
– Tulburări neurologice piramidale şi extrapiramidale;
– Boli convulsivante infecţioase (tetanos) sau toxice
(stricnină)
• Mecanismele fiziopatologice implicate:
– Reflexele spinale monosinaptice (de
întindere) şi polisinaptice (nociceptive)
– Hiperexcitabilitatea neuronilor motori
spinali alfa, ai căror axoni inervează fibrele
musculaturii striate;
– Hiperexcitabilitatea neuronilor intercalari;
– Deprimarea celulelor Renshaw ce inhibă
neuronii alfa.
• Neurotransmiţătorii implicaţi:

– Aminoacizi excitatori (glutamat, aspartat) şi


receptorii respectivi ce activează neuronii motori
alfa;

– Substanţa P ce activează neuronii intercalari;

– Aminoacidul inhibitor (glicina) şi receptorii


glicinergici din celulele Renshaw, care inhibă
neuronii motori alfa;

– GABA, ce asigură inhibiţia presinaptică şi


postsinaptică activând receptorii GABA-B2 din
heterosinapsele inhibitoare presinaptice şi
receptorii GABA-B1 din heterosinapsele
inhibitoare postsinaptice.
BAZE FARMACOLOGICE

• Definiţie: Miorelaxantele centrale sunt


medicamente capabile să relaxeze
musculatura striată spastică (să diminue
hipertonia, contractura, spasmul) acţionând
la nivelul SNC.
MECANISMELE DE ACŢIUNE

• Blocarea neuronilor de asociaţie din centrii


subcorticali, trunchiul cerebral, măduva spinării;
• Diminuarea sau abolirea reflexelor spinale mono şi
polisinaptice (ex. baclofen, clorzoxazona);
• Facilitarea transmisiei inhibitoare GABA-ergice (ex
benzodiazepinele);
• De tip agonist pe receptor GABA-B-glutamatergice
(ex. baclofen);
• Deprimarea neuro-receptorilor din fusul muscular;
mecanism periferic de cuplare a procesului excitaţie
contracţie, prin favorizarea reţinerii calciului în
reticulul endoplasmatic (ex. dandrolen)
• Farmacodinamie:
– Acţiuni farmacodinamice:
• Acţiune miorelaxantă:
• Acţiune sedativă (slabă, egală sau mai mare decât cea
miorelaxantă);
• Efect analgezic indirect, prin combaterea contracturii
• Clasificare
– În funcţie de structura chimică:
• Benzodiazepine (diazepam, tertazepam, clordiazepoxid)
• Carbamaţi (meprobamat, fenprobamat, metcarbamol,
carisoprodol)
• Eteri ai glicerolului (guaifenesina, mefenesina)
• Benzoxazoli (clorzoxazonă)
• Alte structuri (baclofen, dandrolen, tolperison, tizandin,
clormenazona, idrociclamida)
• Farmacotoxicologie
• Reacţii adverse:
– Comune
– Proprii în funcţie de structura chimică
• RA – comune
– Somnolenţa
– Capacitatea funcţională motorie diminuată
consecinţă a miorelaxării (hipotonie, ataxie);
– La doze mari, paralizie flască, cu moarte prin
paralizia muşchilor respiratori
CI.:
– Şoferi, miastenie, hipotonie, miastenia gravis
• Farmacoterapie:
– Miorelaxantele reprezintă o medicaţie
simptomatică-patogenică, mai activă în formele
acute spastice dureroase, decât în cele cronice.
– În inflamaţii însoţite de durere şi contractură, sunt
indicate în asociere cu analgezice –
antiinflamatoare (acid acetilsalicilic)
• Indicaţii
– Stări spastice dureroase ale muşchilor striaţi,
indiferent de etiologie;
– Ca miorelaxante în chirurgie, ortopedie (reducerea
fracturilor)
• Diazepam
– Fdin. Mecanism de acţiune
• Potenţează transmisia inhibitoare GABA-ergică;
• Inhibă reflexele spinale mono şi polisinaptice.
– Acţiuni:
• Tranchilizantă anxiolitică;
• Sedativ-hipnogenă;
• Miorelaxantă;
• Anticonvulsivantă.
– Farmacoterapie şi Farmacografie
– Indicaţii (ca miorelaxant)
• Hipertonie musculară, consecutivă stărilor de tensiune
psihică
• Stări spastice de origine neurologică (leziuni spinale,
hemiplegie etc)
• Stări spastice reactive, de natură reumatismală.
TETRAZEPAM
• Fcin:
– Absorbţie rapidă p.o., biodisponibilitate bună;
– Biotransformare la nivel hepatic;
– Eliminarea majoritar renală (cca 70%) şi prin scaun (cca 30%)
• Fdin: mecanism de acţiune: similar diazepamului
– Acţiunea cea mai puternică este cea miorelaxantă;
– Alte acţiuni de tip benzodiazepinic (la doze mari): anxiolitic şi
sedativ-hipnoinductoare
• RA
– Hipertonie musculară
– Somnolenţă, senzaţie de beţie;
– La vârstnici, pradoxal, iritabilitate, agitaţie agresivitate
– CI: miastenie, insuficienţă respiratorie, asocieri cu alcool,
insuficienţă hepatică şi renală severă
– Precauţii: conducători auto, sarcină primul trimestru (risc
teratogen comun benzodiazepinelor), alăptare
• Fter. Fgraf.:
– Indicaţii: contracturi dureroase de diverse cauze (traumatisme,
lombalgii, dorsalgii, cervicalgii)
– Asociat kinetoterapiei
CLORZOXAZONA

• Fcin:
– Absorbţie bună p.o.
– Epurare rapidă prin biotransformare hepatică şi eliminare urinară
sub formă de glucuronoconjugat
• Fdin: mecanism de acţiune: inhibă predominant reflexele
spinale polisinaptice; acţiune miorelaxantă slabă
• Ftox, Fepid
– RA: somnolenţă, senzaţie de beţie (prudenţă la conducători auto),
greaţă, vomă, pirozis; alergie cutanată cu erupţie şi prurit
– CI: alergie, insuficienţă hepatică şi renală
– Precauţii: sarcină
• Fter şi Fgraf
– Ind: stări spastice ale musculaturii striate de etiologie diversă
• spasme posttraumatice (fracturi, luxaţii, rupturi musculare etc)
• spasme reactive reumatice (artrite, artroză, lumbago, torticolis etc)
• sechele traumatice, neurologice, reumatice
• BACLOFEN
• derivat de GABA
• Fcin.:
– Absorbţie p.o.
• Rapidă şi completă în administrare unică;
• Lentă şi incompletă la doze repetate, timp îndelungat
• Difuziunea şi difuziunea în SNC sunt limitate; difuzează prin placentă
• Biotransformare hepatică prin dezaminare
• Epurare majoritară prin excreţie urinară
• Fdin: mecanism de acţiune
– Mecanismul acţiunii relaxante: inhibă reflexele mono şi
polisinaptice
• Este agonist al receptorilor GABA-B în sinapsele axo-axonale
heteropresinaptice; acţionează prin inhibarea eliberării neuro-
mediatorilor activatori (acid glutamic, acid aspartic) din presinapsă în
fanta sinaptică de la nivelul neuronilor motori alfa din coarnele
medulare anterioare şi neuronilor intercalari.
– Mecanismul acţiunii analgezice: inhibarea eliberării substanţei P
(algice) la nivel spinal, prin acelaşi mecanism agonist
heteropresinaptic GABA-B
– Acţiuni:
• Acţiune miorelaxantă
• Acţiune analgezică
• Ftox şi Fepid
– RA: sedare cu somnolenţă (diminuată în timp), insomnie,
agitaţie, halucinaţii, convulsii, greaţă, vomă, diaree, erupţii
cutanate
– Doze mari, la bolnavi cu leziuni cerebrale, pot induce
deprimarea SNC accentuată, cu somnolenţă, ataxie,
dispnee, hipoTA intensă, comă. Tratamentul constă în:
susţinerea respiraţiei şi forţarea eliminării renale prin
hidratare şi diuretice
– CI: epilepsie şi pihoze (agravare).
Fter şi Fgraf
- Ind: miotonii, hipertonie şi spasticitate spinală de origine
traumatică, degenerativă, infecţioasă sau neoplazică,
paralizii prin scleroză în plăci, sughiţ rebel.
- Eficacitatea este mai redusă în spasticitatea de origine
cerebrală (O altă indicaţie o constituie Coreea Huntington)
- Intrarectal se poate administra în stări spastice grave de
origine neurologică, cu durere intensă
ANALGEZICE
BAZE ANATOMO-FIZIOPATOLOGICE

• Durerea:
– Definiţie: Durerea (lat. dolor) sau algezia
(gr. algos: durere) este definită ca “o
experienţă senzorială şi emoţională
dezagreabilă semnalând leziuni tisulare
prezente sau potenţiale sau descrisă în
termenii acestora” (IASP)
• Tipuri de durere:
• În funcţie de evoluţie:
– Acută: simptom în cadrul unei boli, dispare
după vindecarea bolii, nu lasă sechele
fizice sau psihice şi răspunde la o terapie
analgezică uzuală;
– Cronică: durere ce persistă (1-6 luni),
considerată boală în sine, rezistentă la
terapia analgezică obişnuită
IMPORTANŢA DURERII

• Durerea acută: sistem de alarmă important


pentru apărarea organismului (îndepărtarea
agentului nociv; stabilirea diagnosticului)
• Durerea nocivă:
– Durerea acută foarte intensă care declanşează
starea de şoc (reacţia de apărare, manifestată prin
eliberarea masivă de opioizi endogeni)
– Durerea acută prelungită care antrenează tulburări
funcţionale (atrofii musculare, tulburări articulare
şi nervoase)
– Durerea cronică (ex, poliartrita reumatoidă, boala
coronariană, nevralgia de trigemen şi alte dureri
neuropate, neoplasme etc.
• Durerea este iniţiată de stimularea unor receptori
senzitivi specializaţi (nociceptori) şi se transmite către
măduva spinării prin fibre aferente nociceptive (fibre
subţiri slab mielinizate A-delta şi fibre nemielinizate C).

• Informaţiile nociceptive primite de la măduvă ajung la


talamus şi apoi în diferite zone ale creierului
(neuromatrix) unde se realizează integrarea superioară
a senzaţiei dureroase imprimându-i (la om) caracterul
afectiv de suferinţă.

• Există şi căi descendente de control al durerii (căi de


inhibiţie şi modulare a durerii, adevărate căi ale
analgeziei fiziologice). Aceste căi descendente de
suprimare a durerii exercită controlul inhibitor asupra
neuronilor din coarnele medulare posterioare. Căile
descendente de control al durerii cuprind transmisii
sinaptice monoaminergice (noradrenergice şi
serotoninergice)
• Neurochimia (biochimia) durerii
• Mediatorii durerii sunt:
– Periferici, la nivelul nociceptorilor,
mediatori algogeni sau hiperalgezianţi:
• bradikinina (BK),
• substanţa P,
• Histamina (H)
• serotonina (5TH),
• neurokinine A şi B,
• prostaglandine (PGE2, PGI2)
– Centrali:
• Neurotransmiţători excitatori (stimulatori)
(algici)
– Peptide: substanţa P, neurokinine, CGRP (peptida în
legătură cu gena calcitoninei)
– Aminoacizi (glutamat, aspartat)
– Oxidul nitric
– ATP
• Neurotransmiţători inhibitori, modulatori
(antalgici)
– Peptide opioide endogene (enkefalină, endorfine)
– Aminoacizi (glicina, GABA)
– Monoamine (NA, 5-HT, DA)
– Somatostatina
• Analgezicele sunt un grup de
medicamente care, administrate pe cale
generală, produc diminuarea sau
suprimarea senzaţiei dureroase fără a
produce pierderea cunoştinţei

• Analgezicele disponibile în prezent se


încadrează în două grupe principale
– Analgezice opioide
– Analgezice antipiretice şi AINS
ANALGEZICE
OPIOIDE
BAZE FIZIOPATOLOGICE

• În transmiterea şi perceperea
impulsurilor nociceptive, în algezie şi
analgezie sunt implicate două mari
categorii de sisteme:
– Sistemul opioid endogen (analgezic) în
corelaţie cu sistemul substanţei P (algezic)
şi peptidele antiopioide
– Sistemul monoaminergic spinal
(adrenergic şi serotoninergic)
SISTEMUL OPIOID ENDOGEN
• Funcţii fiziologice:
– Antinocicepţie – analgezie (fizică şi psihică), ridică pragul
percepţiei durerii şi pragul reacţiei la durere;
– Euforie (senzaţie de bine)
– Modularea eliberării neuromediatorilor activatori (P-ergici,
adrenergici, serotoninergici, dopaminergici)
– Comportamentul de stres (alături de sistemul adrenergic şi
cel corticosteroid)
– La nivel spinal inhibă eliberarea în fanta sinaptică a
substanţei P, algică, prin mecanism denumit “control de
poartă” (“gate control”).
– In periferie neuromediatorii opioizi sunt secretaţi de celulele
imune şi inflamatorii şi acţionează la nivelul terminaţiilor
nervoase aferente, modulând nocicepţia prin:
• Inhibarea eliberării locale de neuropeptide proinflamatoare
excitatorii (substanţa P)
• Reducerea excitabilităţii terminaţiilor nervoase pentru durere
NEUROMODULATORII
(NEUROMEDIATORI CU FUNCŢII MODULATOARE)
• Sunt numiţi opioide endogene, sunt neuropeptide active biologic
aparţinând la patru tipuri:
– Endorfine (α, β, γ, δ) sunt polipeptide
– Dinorfine (A, B) sunt polipetide
– Enkefaline (met-enkefalina şi leu-enkefalina) sunt pentapeptide
– Endomorfine (1,2) sunt tetrapeptide

• Rezultă prin scindări enzimatice succesive de la percursori


inactivi cu structură proteică: proopiomelanocortina (POMC),
prodinorfina şi proenkefalina
• Stocarea se face în vezicule presinaptice
• Metabolizarea are loc în fanta presinaptică sub acţiunea unor
enzime proteolitice
• Localizare: neuronii cerebrali, hipofiză, măduva spinării,
medulosuprarenală, tub digestiv
RECEPTORII OPIOIZI

• Tipuri de receptori:
– Miu, kappa, delta, (specifici pentru opioide)
– Sigma (nespecifici)
• Agonişti selectivi farmacologici
– miu (μ): morfină, metadonă, fentanil,
sufentanil
– Kappa (k): pentazocină
EFECTELE ACTIVĂRII RECEPTORILOR
OPIOIZI

• miu (μ):
– Analgezie supraspinală, creşterea eliberării de
prolactină, deprimarea centrului respirator,
scăderea motilităţii gastrointestinale, alimentaţie,
sedare, mioză, euforie, farmacodependenţă
(fizică), imunodepresie, hiperalgezie.
• Kappa (k)
– Analgezie supraspinală şi spinală, mioză, sedare,
diureză, disforie, efecte psihotomimetice
• Delta (δ)
– analgezie supraspinală şi spinală, comportament
de învăţare recompensă, hipotensiune midriază,
disforie, efecte psihotomimetice
• Neuropeptidele endogene anti-opioide
– Dinorfina, nociceptin (N), colecistokinina
(CCK), vasopresina, ocitocina.
– sunt eliberate ca reacţie la administrarea
unui opioid exogen şi reglează efectul
analgezic al acestuia
• Analgezicele opioide (sau morfinomimetice)
sunt medicamente care au acţiune de
suprimare a durerii (acţiune analgezică
intensă), însoţită frecvent de calmarea
anxietăţii, sedare şi euforie, prezentând
potenţial de a dezvolta farmacodependenţă
• Clasificare
– Opioidele (morfinomimeticele) au structuri
chimice aparent diferite, dar pot să se orienteze
spaţial pentru a forma cicluri de tip morfinic,
specific steric pentru receptorii opioizi.
CLASIFICARE ÎN FUNCŢIE DE PROVENIENŢĂ

• Naturale (alcaloizi din opiu)


– Morfina
– codeina
• Semisintetice (derivaţi ai alcaloizilor din
opiu):
– oximorfona, hidromorfona, oxicodona,
hidrocodona, dihidrocodeina, codetilina;
• Sintetice:
– Sufentanil, remifentanil, alfentanil, fentanil,
piritramida, levorfanol, metadona,
dextromoramida, dextropropoxifen, petidina,
tilidina, pentazocina, tramadol
CLASIFICARE ÎN FUNCŢIE DE EFICACITATE ŞI POTENŢA
ANALGEZICĂ, DE TIPUL DE ACŢIUNE AGONIST-ANATAGONIST ŞI
DE RECEPTOR
• Agonişti totali puternici (μ şi k): sufentanil, fentanil,
piritramid, levorfanol, metadona, dextromoramida,
hidromorfona, oximorfona, morfina;
• Agonişti totali medii şi slabi (μ şi k): hidrocodona,
oxicodona, petidina, tilidina, dextropropoxifen,
dihidrocodeina, codeina
• Agonişti parţial (μ) – antagonişti (k): buprenorfina
• Agonişti parţial (k) – antagonişti (μ): pentazocina,
nalbufina, butorfanol, nalorfina
• Antagonişti (μ şi k) (antidoţi): naloxon, naltrexon,
nalmefen
• Mecanism complex (opioid şi monoaminergic):
tramadol
FARMACOCINETICĂ

• Absorbţia:
• Pe căi parenterale (injectabile) este
înaltă (s.c., i.m.) şi foarte înaltă spinal
(epidural, intratecal)
• Pe căi naturale (p.o. sublingual,
transnazal şi transcutanat) este în
funcţie de gradul de lipofilie al
analgezicelor.
– Ex pentru morfină calea p.o. este rezervată
preparatelor retard, adresate durerii
cronice
• Calea sublinguală, impune două condiţii:
– lipofilie înaltă
– potenţă înaltă (doze active mici)
• Aceste condiţii sunt realizate de fentanil, metadonă,
buprenorfină
• Efectul primului pasaj hepatic este relativ puternic
pentru majoritatea analgezicelor opioide. De aceea
dozele sunt mult mai ridicate în administrarea p.o.
comparativ cu calea parenterală
• Efectul primului pasaj hepatic este mai slab la unele
analgezice opioide: codeină, oxicodonă, metadonă,
levorfanol şi în consecinţă potenţa relativă a căii p.o.
faţă de calea parenterală este mai ridicată (cca 60%)
• Biodisponibilitatea per os este redusă
datorită efectului intens al primului
pasaj hepatic care este dependent de
starea funcţiei enzimatice hepatice.

• ATENŢIE!
– CI la copiii sub 2 ani, datorită sistemelor
enzimatice microzomiale hepatice (SOMH
şi glucuronoconjugaze) aflate în cursul
procesului de maturare
• Biodisponibilitatea p.o. este mai mică datorită
efectului ridicat al primului pasaj hepatic în
cazul compuşilor cu radicali hidroxili liberi (tip
morfină)

• Biodisponibilitatea p.o. este mai ridicată în


cazul compuşilor conţinând hidroxilul
esterificat deoarece aceştia nu pot fi
glucuronoconjugaţi decât după dezalchilare
(codeina)

• Biodispnibilitata p.o. este mai mare de 60% în


cazul compuşilor biotransformaţi lent
(metadona)
• Biodisponibilitatea pe cale sublinguală este
mai bună comparativ cu calea p.o. Datorită
evitării primului pasaj hepatic (buprenorfina)
• Biodispnibilitatea pe cale intrarectală este
mai ridicată (50-70%) faţă de calea p.o.,
datorită evitării posibile a primului pasaj
hepatic

• Biodisponibilitatea pe cale transnazală poate


fi comparată cu cea pe cale parenterală
(datorită vasculariţaziei foarte bogate
(butorfanol)
• Transportul în sânge sub forma legată de proteinele
plasmatice se face în procente mici şi medii (morfină
petidină, pentazocină) şi în procent mare pentru
metadona (90%)

• Difuziunea şi distribuirea sunt în funcţie de gradul de


lipofilie
• Difuziunea prin placentă este semnificativă, cu RA la
făt, nou-născut şi sindrom de abstinenţă (sevraj) la
nou-născuţii mamelor toxicomane

• Epurarea este majoritar hepatică. Eliminarea


metaboliţilor glucuronoconjugaţi are loc urinar şi
biliar. T1/2 este mediu, durată de acţiune analgezică
medie (excepţie metadona)
FARMACODINAMIE

• Mecanismul acţiunii analgezice de tip opioid


(morfinomimetic)
• Analgezicele opioide sunt agonişti ai
receptorilor opioizi:
– Totali (µ şi k) cu eficacitate maximă (grupa
agonişti puternici, tip morfină) şi submaximală
(grupa de agonişti medii şi slabi, tip petidină şi
codeină);
– Parţiali în general cu eficicacitate submaximală:
(grupa de agonişti k - antagonişti µ tip
pentazocină şi grupa de agonişti µ - antagonişti k,
tip buprenorfină)
• Agoniştii parţiali se comportă ca agonişti
când sunt singuri (în absenţa morfinei) şi pot
declanşa sindromul de abstinenţă la
morfinomani
• Medicamentele antidot, utilizate în intoxicaţia
acută cu analgezice opioide (pentru
combaterea deprimării respiratorii) sunt
antagonişti µ. Antagoniştii µ pot fi:
– Antagonişti totali µ şi k (naloxon, naltrexon), fără
acţiune analgezică
– Antagonişti µ şi agonişti k (nalorfina), cu acţiune
analgezică slabă
ACŢIUNILE FARMACODINAMICE ALE
ANALGEZICELOR OPIOIDE
• Analgezicele opioide pot prezenta următoarele
categorii de acţiuni farmacodinamice, de
intensitate variabilă în funcţie de substanţă:
• Acţiunea analgezică
– Împiedicarea transmisiei, impulsurilor nociceptive
(pe căile spino-talamice şi talamo-corticale)
– Împiedicarea perceperii durerii, la nivel talamic şi
cortical
– Creşterea pragurilor de percepere a durerii şi de
reacţie la durere, cu înlăturarea reacţiei psihice,
vegetative şi somatice
– Eficacitate în durerea somatică şi viscerală
• SNC
– Acţiune analgezică
– Inhibiţie cu sedare şi somnolenţă, potenţează acţiunea
analgezică; diminuă capacitatea de concentrare, munca
intelectuală şi fizică;
– Deprimarea centrului respirator bulbar (scăderea
sensibilităţii centrului la CO2), semnificativă pentru agoniştii
miu (µ2)
– Deprimarea centrului tusei, efect antitusiv util
– Stimularea centrului vomei (din aria postrema)
• Aparat respirator
– Deprimare respiratorie (prin deprimarea centrului
respirator); la doze mici, frecvenţa; la doze mari frecvenţa şi
amplitudinea (agonişti µ2)
– Bronhoconstricţie prin eliberare de histamină
– Acţiune antitusivă (prin deprimarea centrului tusei)
• Ochi
– Mioză prin constricţia muşchilor circulari ai irisului
(mecanism colinergic şi opioidergic µ şi k
• Aparat digestiv
– Greţuri vărsături (prin stimularea centrului vomei)
– Creşterea tonusului muşchilor netezi ai tubului digestiv şi
scăderea peristaltismului
– Scăderea secreţiilor digestive
– Contracţia sfincterelor (piloric, anal)
– Consecinţa este scăderea tranzitului intestinal şi constipaţie
– Efect antidiareic, util în terapia sindroamelor diareice
– Contracţia sfincterului Oddi, creşterea tensiunii în arborele
biliar
• Aparat excretor renal
– Creşterea tonusului sfincterului vezicii urinare, detrusorului
şi ureterelor cu tendinţă de retenţie urinară
• Aparat genital
– Creşterea tonusului uterului gravid, cu întârzierea relaxării
şi reducerii frecvenţei contracţiilor
• Aparat cardiovascular
– Efecte reduse: tendinţă de hipoTA (agonişti delta tip
morfină)
FARMACOTOXICOLOGIE

• Potenţial de farmacodependenţă (toxicomanogen)


ridicat la agoniştii µ1
• Căile implicate în toxicomanie
– Căile opoid-ergice (µ1)
– Căile dopaminergice ale plăcerii: opioizii
• Dependenţa psihică este consecinţa activării căilor
dopaminergice mezolimbice
• Toleranţa dobândită (mecanism de reglare “down”),
instalată pentru unele dintre efecte (analgezie,
deprimare respiratorie, emeză, vagotonie), dar nu şi
pentru altele (constipaţie, mioză)
• Dependenţa psihică şi fizică cu sindrom de abstinenţă
este produsă de agonişti µ.
• Dependenţă fizică limitată produc agoniştii kappa (tip
pentazocină)
• Sindromul de abstinenţă (de sevraj)
– Mecanism: consecinţă a unei heteroreglări “up”,
cu sensibilizarea şi externalizarea unui număr
ridicat de receptori adrenergici şi P-ergici, în
sinapsele activatoare modulate de
heterosinapsele opioid-adrenergice şi opiod P-
ergice, unde acţionează opiodul
– Efectele majoritare sunt de tip adrenergic
(midriază, tahicardie, HTA, transpiraţie masivă,
frisoane cu piloerecţie, agitaţie) şi P-ergic
(mialgii puternice, crampe abdominale)
– Sdr. de abstinenţă poate să apară la nou-născut
şi sugar, în cazul mamelor toxicomane
• Tratamentul intoxicaţiei cronice
(farmacodependenţei, toxicomaniei)
– se efectuează în spitale de psihiatrie, prin
reducerea treptată a dozei şi înlocuirea cu
opioide cu potenţial toxicomanogen mai
redus (metadonă), apoi prin reducerea
treptată a substituentului.
– Mai pot fi utilizate analgezice agonişti α2
presinaptici (clonidina)
• Efecte secundare
– Deprimarea respiraţiei (deprimarea centrului
respirator bulbar, prin agonişti miu-2), mai intensă
la administrarea pe cale injectabilă; la gravide,
înainte de expulzie, întârzie, apariţia respiraţiei la
nou-născut;
– Greţuri, vărsături (stimularea centrului vomei);
– Constipaţie, retenţie urinară, oligurie
– hipoTA, bradicardie
– Efecte de psihostimulare, până la delir şi convulsii
– Imunodepresie
• Reacţii alergice (prurit urticarie)
– Sunt consecinţa eliberării de histamină (morfină şi
analogi) structurali, precum codeina,
buprenorfina, butorfanol.
• Supradozarea şi intoxicaţia acută
– Frecventă la toxicomani
– Simptome:
• Mioză accentuată (excepţie petidina şi în hipoxie
accentuată)
• Respiraţie de tip Cheyne-Stokes, până la apnee; cianoză
• hipoTA, fără şoc
• Retenţie urinară
• Coma
• Exitus prin paralizia centrului respirator
– Antidot:
• Antagoniştii miu (nalorfină, naloxon, naltrexon) care
combat deprimarea respiratorie
Farmacoterapie si farmacografie
• Indicatii
– durere acuta foarte intensa (postoperator,
traumatisme, infarct miocardic) (cai injectabile)
– durere cronica intensa (neoplasm) (per os, inj.
intrarahidian)
– in obstetrica, (i.v.)
– in chirurgie (epidural)
• cai de administrare:
– per os, sublingual, intrarectal, i.m. s.c. i.v. spinal
(epidural, intratecal), epidermic, intranazal
• calea spinala (riscuri mari):
– durere neuropata severa (in asociere cu un anestezic local)
– durere canceroasa intensa, ce necesita doze mari.
Forme farmaceutice moderne

• tip “oralet” (absorbtie sublinguala); ex: fentanil


citrat-OFTC
• tip sistem transdermic (cedare controlata) ex:
fentanil
• forme pentru calea intranazala (absorbtie sistemica);
ex: butorfanol
• dispozitiv cu pompe computerizate pentru
autoadministrare pe cale s.c. dupa metoda analgeziei
controlate de pacient (PCA);
– Obs: predispune la infectii a locul injectarii
• Interactiuni
– deprimarea respiratorie este potentata de
deprimantele SNC si de curarizante
A. Agonisti totali ( si k) forte – tip morfina
1. MORFINA

Farmacocinetica
- Absorbtie redusa, lenta si variabila p.o, mai mare intrarectal
si buna pe cai injectabile
- Difuziune buna prin laptele matern
- Biotransformare rapida prin glucuronoconjugare la radicalii
hidroxil libei din pozitiile 3 si 6, conducand la metaboliti
activi.
- Eliminarea metabolitilor conjugati prin urina si bila
Farmacodinamie
- Actiunea analgezica a morfinei are eficacitate maxima
- latenta: p.o. – 30 min; s.c. – 10-15 min
- Durata actiunii: p.o. – 5-7 h; s.c. – 4-6 h
- actiune histaminoeliberatoare (bronhoconstrictie grava la
astmatici, hTA, reactii alergice cutanate: prurit, eruptii
cutanate)
- inhiba colinesteraza (efecte parasimpatomimetice)
- scade metabolismul bazal (pana la 10%) si consumul
celular de oxigen

• potenta relativa a actiunilor centrale este, in ordine


descrescatoare, urmatoarea: deprimarea centrului
tusei, deprimarea centrului respirator (la doze sub 5
mg), actiunea analgezica (la doza medie de 10 mg
s.c.)

• afinitate pentru receptorii 3 situati in numar mare pe


imunocite (efect imunosupresiv datorita cresterii
productiei de NO care inhiba adeziunea
macrofagelor la endotelii, diapedeza si migrarea la
locul infectiei si inflamatiei)
• Farmacotoxicologie
– deprimarea centrului respirator (intensa)
– incetinirea tranzitului intestinal (intensa)
– doze letale:
• persoanele neobisnuite: DL>60 mg s.c., DL>120 mg p.o.
• toxicomani DL variaza in limite largi, in functie de gradul de
obisnuinta: 250mg-50 g
– toleranta:
• se instaleaza la: analgezie, deprimare respiratorie, emeza, vagotonie
• nu se instaleaza pentru: mioza, constipatie
– precautii: trecerea din clino in ortostatism trebuie facuta lent
(prevenire: hTA ortostatica cu ameteli, cefalee si lipotimie).
• Farmacoterapie – Indicatii
– dureri acute foarte mari (postoperator, fracturi, arsuri,
infarct acut de miocard, edem pulmonar acut) (tratament de
scurta durata)
– colici rebele biliare si renouretrale, numai in asociere cu
antispastice parasimpatolitice de tip atropina
– dureri cronice intense (neoplazii)
– mica chirurgie, obstetrica etc
– preanestezie
• Farmacografie
– caile de administrare de electie
• injectabile (s.c., i.m.) (durerea acuta)
• p.o. preparate retard (durerea acuta)
• Farmacoepidemiologie – Contraindicatii
– copii sub 2 ani, sugari
– hipertensiune intracraniana, stari convulsive
– astm, abdomen acut (mascheaza evolutia prin
analgezie si hipertonia musculaturii netede)
– hipertrofie de prostata (retentie de urina)
– insuficienta hepatica
2. Hidromorfona
• Farmacodinamie
– profil farmacologic similar morfinei
– analgezic de aprox. 5 ori mai potent, comparativ cu morfina
– latenta: 30 min, durata de actiune scurta (2-3 h)
3. Fentanil
• Farmacocinetica
– absorbtie p.o. buna (datorita lipofiliei inalte)
– T1/2 scurt – 1-2 h
• Farmacodinamie si farmacotoxicologie
– analgezic agonist total cu eficacitate mare, mai potent decat morfina (de
80-100 ori)
– deprimant respirator mai slab si de mai scurta durata
• Farmacoterapie si farmacografie
Indicatii
– dureri cronice severe (s.c., p.o., transdermic)
– preanestezie (i.m.)
– neuroleptanalgezie (asociat cu droperidol), in mici interventii
chirurgicale (i.v.)
Contraindicatii
– copii sub 2 ani
4. PIRITRAMIDA
Farmacodinamie
– analgezic mai potent decat morfina
– latenta mai scurta
– durata de actiune medie – aprox 6 h
Farmacotoxicologie
AVANTAJE
– toxicomanogen slab
– deprimant respirator slab (mai evident la inj i.v.)
– greata, voma cu frecventa mai redusa fata de morfina
– nu este constipant
5. METADONA
Farmacocinetica
– absorbtie p.o. buna (lipofilie mare), Bd buna (70-95%)
– T1/2 lung: 10-40 h (legare mare de proteinele plasmatice si tisulare)
– Durata de actiune relativ lunga (cu variabilitate mare) – 4-48 h – si
cu tendinta de cumulare
Farmacodinamie
– analgezic cu eficacitate maxima si potenta relativ similare cu
morfina, durata mai mare
– latenta 45 min, durata relativ lunga (6-8 h) cu larga variabilitate
Farmacotoxicologie
– AVANTAJ – euforizant si toxicomanogen mai slab,
comparativ cu morfina
– ATENTIE!!
• Sindromul de abstinenta este mai temperat, cu
debut mai lent, manifestandu-se (dupa 36-72 h) cu
durata mai lunga (cca2 saptamani)
• In tratamentul intoxicatiei acute cu metadona,
naloxonul trebuie repetat la 8 ore, deoarece acesta
are durata scurta (1-3 h), iar metadona are durata
lunga (4-48 h), riscul de reaparitie a deprimarii
respiratorii fiind mare!!
Farmacoterapie si farmacografie (Indicatii)
– dureri intense
– tratamentul toxicomaniei la morfina si derivatii sai
– ATENTIE!! Administrarea p.o. dupa masa sau cu lapte
iar in tratamentul injectabil de lunga durata se alege
calea i.m. (calea s.c. provoaca iritatie si durere mai
puternica)
B. Agonisti totali ( si k) moderati si slabi
1. PETIDINA (MEPERIDINA)

Farmacocinetica
– absorbtie p.o. buna fata de morfina
– biotransformare hepatica la norpetidina, metabolit toxic
– T1/2 scurt: 2-4 h
– ATENTIE!! Norpetidina:T1/2 lung (15-20h)
• posibila cumulare la doze repetate si poate produce tulburari SNC (disforie, iritabilitate,
tremor, mioclonii, convulsii)
Farmacodinamie
– analgezic cu eficacitate si potenta mai reduse comparativ cu morfina (potenta de
7-10 ori mai mica)
– latenta 10-15 min, durata scurta (2-4h)
– parasimpatolotic de tip atropina cu midriaza (spre deosebire de celelalte opioide
care produc mioza)
– efect excitant SNC intens in insuficienta renala (datorita metabolitului toxic
norpetidina)
– actiunea de tip parasimpatolitic asociata actiunii analgezice de tip opioid poate
reprezenta un avantaj deoarece contracareaza unele efecte secundare de tip
parasimpatomimetic ale opioidului
Farmacotoxicologie
AVANTAJ – Euforizant si toxicomanogen mai slab comparativ cu morfina
Contraindicatii
– Asocierea cu IMAO (encefalopatie grava, hipertermie si convulsii cu sfarsit letal)
2. Dextropropoxifen

Farmacocinetica – T1/2 mediu: 4-12h


Farmacodinamie – analgezic opioid slab, nu este antitusiv
Farmacotoxicologie
- AVANTAJ – Toxicomanogen si deprimant respirator slab
Farmacoterapie si farmacografie (Indicatii)
– dureri usoare sau moderate asociat cu analgezice nonopioide (acid
acetilsalicilic, paracetamol)
– tratamentul toxicomaniei si sindromului de abstinenta la opioide

3. Dihidrocodeina

Farmacodinamie si farmacotoxicologie
– analgezic opioid slab si antitusiv moderat
– euforizant si toxicomanogen slab
Farmacoterapie si farmacografie – Indicatii
– dureri moderate
– tuse
4. CODEINA
Farmacocinetica
- Abs. p.o. buna, biotransformare hepatica la morfina,
metabolitul activ al codeinei
- T1/2 scurt (2-4h)
Farmacodinamie
- analgezic opioid slab (cca12 ori mai putin potent fata de
morfina)
- antitusiv moderat (de cca 3 ori mai putin potent comparativ
cu morfina)
Farmacotoxicologie
- nu intra in categoria analgezicelor opioide stupefiante
deoarece potentialul toxicomanogen este slab si riscul de
abuz neglijabil (poate provoca farmacodependenta dupa
administrare prelungita la doze mari)
- deprimare respiratorie redusa, la doze mari (de aprox 3 ori
mai slaba decat morfina)
- efect constipant doar la doze mari
- ATENTIE!! Poate produce convulsii la copil
Contraindicatii
• boli ale aparatului respirator (astm bronsic, BPOC, insuficienta
respiratorie grava)
• copii sub 5 ani
• sarcina
• antecedente de toxicomanie
• activitate care necesita atentie crescuta
• consum de alcool (se potenteaza efectele deprimante ale SNC)
Farmacoterapie si farmacografie (Indicatii)
• dureri moderate sau moderat-persistente si crescande in
asociere cu analgezice nonopioide
• tuse uscata (neproductiva) iritativa
• Precautii
• trecerea din clino in ortostatism trebuie facuta lent (hTA
ortostatica, posibila lipotimie)
C. Agonisti partiali
a. Agonisti  si antagonisti k

1. Buprenorfina

• Farmacocinetica – T1/2 relativ lung – 6-12h


• Farmacodinamie
• Mecanism de actiune – agonist  (partial) – antagonist kappa (k)
• Comportamentul agonist  de tip partial se manifesta:
– La pacient fara contact acut sau cronic cu morfina se comporta ca agonist
 si are efect analgezic;
• ATENTIE!! Se comporta ca:
– agonist  la doze mici si medii
– antagonist  la doze mari (peste 1,2 mg)
– La pacient tratat acut cu morfina se comporta ca antagonist  si
antagonizeaza analgezia morfinica;
• ATENTIE!! Nu se asociaza cu morfina
– La pacienti morfinomani: poate declansa sindromul de abstinenta
• Farmacotoxicologie
– AVANTAJE
– Potential euforizant si toxicomanogen ceva mai redus fata de
morfina
– Sindrom de abstinenta moderat
– Efectul deprimant respirator nu mai creste cu doza (se comporta
ca antagonist  la doze mari)
• Reactii adverse
– Toleranta si farmacodependenta sunt de intensitate ceva mai
redusa comparativ cu morfina, dar se instaleaza mai rapid;
• ATENTIE!! Pentru prevenirea sindromului de abstinenta tratamentul NU
se intrerupe brusc, chiar daca nu a fost de lunga durata
– Deprimare respiratorie frecventa, de durata mai mare ca la morfina
– Sedare cu somnolenta
– Greata, voma
– Reactii alergice cutanate (prurit, eruptii)
• ATENTIE!! Deprimarea respiratorie este antagonizata incomplet de
naloxon
b. Agonisti k – antagonisti 

1. Pentazocina
Farmacocinetica
- absorbtie buna p.o., Bd foarte redusa (20%) datorita
unui prim pasaj hepatic inalt
- T1/2 relativ scurt 2-5h
Farmacodinamie (Mecanism de actiune)
– agonist k – analgezie spinala
- antagonist  - agonist partial
- analgezic opioid slab (analgezie spinala de tip k)
- nu produce euforie (antagonist ), provoaca
disforie (agonist k)
- nu deprima centrul respirator
Farmacotoxicologie
• nu induce dependenta psihica
• nu deprima centrul respirator
Interactiuni – ATENTIE!!
• a nu se asocia cu morfina deoarece ii antagonizeaza
efectul analgezic cu mecanism supraspinal de tip 
• NU antagonizeaza deprimarea respiratorie morfinica,
desi este antagonist  (posibil antagonist pe 2 slab)
• Poate induce sindrom de abstinenta la morfinomani,
prin antagonizarea inhibarii opioide a eliberarii
neuromediatorilor nociceptivi
Farmacoterapie si farmacografie (Indicatii)
• dureri moderate si severe, dureri postoperatorii
• analgezie la nastere (nu deprima centrul respirator)
2. Butorfanol
Farmacodinamie
• agonist k – antagonist  (agonist partial)
• analgezic intens cu potenta mai mare ca cea a
morfinei
Farmacotoxicologie
• potential toxicomanogen relativ ridicat
• deprimant respirator mai slab ca morfina la doze
mari
• sedare cu somnolenta, frecventa mai intensa ca la
morfina
• NU declanseaza sindrom de abstinenta la
morfinomani
3. Nalbufina
Farmacodinamie
• agonist kappa – antagonist 
• analgezic intens cu potenta relativ similara morfinei, latenta
scurta, durata relativ medie 3-6h
Farmacotoxicologie
• AVANTAJE – risc de farmacodependenta slab
• Reactii adverse de tip opioid
• poate declansa sindrom de abstinenta la morfinomani
• deprimare respiratorie
• sedare cu somnolenta (frecvent)
• Reactii adverse proprii
• tulburari la nivelul SNC si vizuale (tulburari de limbaj,
distorsiunea imaginii corporale)
D. Mecanism complex (opioid si monoaminergic spinal)

1. Tramadol
Farmacocinetica
• absorbtie p.o. foarte buna
• biotransformare hepatica (SOMH dependent de citocrom P450) =>
ATENTIE!! Dozele trebuie ajustate in insuficienta hepatica, renala, la
varstnici
Farmacodinamie (Mecanismul actiunii analgezice)
• agonist opioid, central (agonist total slab al receptorilor , k, )
• mecanism monoaminergic spinal, la nivelul cailor descendente
inhibitoare ale durerii
• inhiba recaptarea serotoninei (5-HT)
• inhiba recaptarea noradrenalinei (NA), creste concentratia NA in
fantele sinaptice, stimuleaza receptorii adrenergici presinaptici alfa-
2 si induce analgezie
• efectul analgezic este similar dextropropoxifenului si codeinei,
latenta scurta, durata de actiune medie (4-7 h)
• NU suprima sindromul de abstinenta la morfinomani
Farmacotoxicologie
• risc de abuz si dependenta mic
• efecte secundare de tip opioid (greata, voma) la doze uzuale
• efecte secundare de tip adrenergic (tahicardie, HTA,
transpiratii) la administrare i.v. rapida
• alte efecte secundare: ameteli, confuzie, convulsii (doze mari),
halucinatii, reactii alergice (eliberare de 5-HT)

Farmacoepidemiologie – Contraindicatii – epilepsie

Farmacoterapie si farmacografie (Indicatii)


• dureri moderate, acute sau cronice
• dureri ce nu raspund la analgezice nonopioide
• pacienti la care AINS sunt contraindicate
Antagonisti ai opioidelor

• Sunt compusi asemanatori chimic cu morfina, care


manifesta actiuni antagoniste de tip competitiv la
nivelul anumitor receptori opioizi.
• Sunt utilizati in tratamentul intoxicatiei acute cu
analgezice opioide, impiedicand deprimarea
respiratorie si favorizand trezirea din coma.
• Ex
– Naloxon agonist kappa si antagonist miu
– Naltrexon antagonist miu si kappa