Topica:

1. Metabolismul colesterolului
 Biosinteza colesterolului
 Degradarea colesterolului
 Sa ne reamintim:

 Acetil~CoA provine din oxidarea mitocondriala a:

a. piruvatului
b. acizilor grasi

 Transferul acetil~CoA din mitocondrie in citosol se face sub

forma de citrat
exportul unităților acetil în citosol
 Metabolismul colesterolului: biosinteza

Colesterolul sau 3-β-hidroxi-5-colestanul:

• este un steroid cu 27 atomi de carbon

 Rol:

• este precursor pentru:

– toți steroizii produși de organism: hormoni steroizi, vitamina D3
– acizi biliari

• intra in structura membranelor, regland fluiditatea acestora

Metabolismul colesterolului: biosinteza, roluri
 Metabolismul lipidelor – biosinteza colesterolului
 Biosinteza:
• se desfasoara in citoplasma
• este accentuata in → ficat: 80% din sinteza zilnica
→ intestin: 10% din sinteza zilnica
→ piele: 5% din sinteza zilnica
• are ca precursor acetil~CoA
• necesita NADPH, ATP

• se realizeaza prin parcurgerea a trei etape majore:

– sinteza unității izoprenice activate (izopentenil pirofosfat, IPP)

– condensarea a șase molecule de IPP cu formarea squalenului (C30)

– ciclizarea squalenului și formarea colesterolului (C27)

• fiecare etapă majoră presupune parcurgerea mai multor subetape
 Metabolismul lipidelor – biosinteza colesterolului

HMG-CoA
reductaza
HMG-CoA mevalonat
2 NADPH
Mevalonat kinaza
mevalonat fosfat
Fosfo mevalonat kinaza

5-pirofosfomevalonat
ATP CO2

Izopentenil pirofosfat (IPP)

x2
Geranil pirofosfat
+ IPP

Farnezil pirofosfat (FPP)

NADPH +FPP
Scualen sintaza
scualen
7-dehidrocolesterol
reductaza
lanosterol 7-dehidrocolesterol colesterol
NADPH
 Metabolismul lipidelor – biosinteza colesterolului

Sinteza unității izoprenice activate:

• formarea HMG~CoA:
– acetoacetil~CoA tiolază (acetil~CoA acetil transferază):
• izoenzimă citosolică
• catalizează condensarea a două molecule de acetil~CoA
• produsul de reacție este acetoacetil~CoA

– HMG~CoA sintază:
• izoenzima citosolică
• catalizează condensarea cu o a treia moleculă de acetil~CoA
• produsul de reacție este HMG~CoA (3-hidroxi-3-metilglutaril~CoA)
Metabolismul lipidelor – biosinteza colesterolului
 Metabolismul lipidelor – biosinteza colesterolului

• HMG~CoA reductază:
– localizată în membrana reticulului endoplasmatic
– utilizează 2 molecule de NADPH
– produsul de reacție este mevalonatul (acid 3,5-dihidroxi-3-metil pentanoic)
– enzima reglatorie a biosintezei colesterolului
 Metabolismul lipidelor – biosinteza colesterolului

Sinteza squalenului:

• squalenul este o hidrocarbură C30 ce rezultă prin fuzionarea a 6 unități

izoprenice activate

• procesul parcurge următoarele subetape:

– sinteza intermediarului C10 (geranil pirofosfat)
– sinteza intermediarului C15 (farnezil pirofosfat)
– sinteza squalenului
 Metabolismul lipidelor – biosinteza colesterolului

• colesterolul este stocat intracelular sub formă de esteri cu acizi grași:

– reacția este catalizată de acil gras~CoA colesterol acil transferază (ACAT)

• circula in sange preponderent sub forma de lipoproteine

 Metabolismul lipidelor – biosinteza colesterolului

Reglarea biosintezei colesterolului:

• enzima limitantă de viteză este HMG~CoA reductaza

• surse de colesterol pentru organism:

– colesterol endogen (sinteza de novo)
– colesterol exogen (alimente)

• un adult ce consumă o dietă săracă în colesterol sintetizează aproximativ

800 mg colesterol/zi

• există trei mecanisme de reglare a metabolismului colesterolului:

– reglarea calitativă și cantitativă a HMG~CoA reductazei
– reglarea sintezei receptorului pentru particule LDL (reglarea ratei de
captare a colesterolului de către celule)
– reglarea ratei de esterificare a colesterolului (reglarea cantității de
colesterol liber)
 Metabolismul lipidelor – biosinteza colesterolului

Reglarea HMG~CoA reductazei:

• mecanisme ce asigura reglarea calitativă:

– operează pe termen scurt
– se realizează prin:
• feed back inhibitie
• modificarea enzimei prin fosforilare/defosforilare

• mecanisme ce asigură reglarea cantitativă:

– operează pe termen lung
– se realizează prin:
• modularea ratei de transcriere a genei pentru HMG~CoA reductază
• modularea ratei de sinteză a enzimei
• modularea ratei de degradare a enzimei
– sunt influențate de concentrația intracelulară de colesterol (la nivelul
mambranei reticulului endoplasmatic)

• scăderea concentrației de colesterol poate determina o creștere de până

la 200 de ori a cantității de HMG~CoA reductază în celulă
 Metabolismul lipidelor – biosinteza colesterolului
Reglarea calitativă a HMG~CoA reductazei:

• reglare allosterică:
– mevalonatul și colesterolul sunt efectori alosterici negativi
– enzima are un domeniu sensibil la colesterol (SSD) si atunci cand concentratia
acestuia este mare are loc poli-ubiquitinilarea enzimei si deci degradarea ei.

• reglare prin modificare covalentă:

– enzima este modificată prin fosforilare/defosforilare:
• forma fosforilată are activitate scăzută
• forma defosforilată este foarte activă

– fosforilarea se realizează pe restul de Ser

– enzime implicate în reglarea covalentă:

• kinază dependentă de AMP – AMPK: HMG-CoA reductaz kinaza
• fosfoprotein fosfatază (PPP)
• Inhibitorul fosfo protein fosfatazei (PPP-i)

– când statusul energetic celular este scăzut ([ATP]/[AMP] subunitar) celula oprește
sinteza colesterolului pentru că nu are energie
Metabolismul lipidelor – biosinteza colesterolului
 Metabolismul lipidelor – catabolismul colesterolului
Catabolismul colesterolului:

• organismul uman nu are enzimele care să îi permită să catabolizeze

nucleul steranic

• catabolizarea colesterolului are loc în ficat

• enzima limitantă de viteză colesterol-7α-hidroxilază:

– este o monooxigenază ce folosește NADPH și O2
– este indusă de colesterol și acidul chenodezoxicolic
– este controlată hormonal (insulină, glucagon, glucocorticoizi etc)

• se formeaza doi acizi biliari primari:

− acidul colic: ac. 3, 7, 12 - trihidroxicolanic
− acidul chenodezoxicolic: ac 3, 7 - dihidroxicolanic

• în ficat are loc conjugarea acestora cu glicină și taurină (3:1)

 Acid taurocolic
Acid glicocolic
 Metabolismul lipidelor – catabolismul colesterolului

Catabolismul colesterolului:

• modificări ale acizilor biliari primari în intestin:

– pierd gruparea hidroxil de la C7
– pierd resturile de glicină și taurină

• se formeaza acizi biliari secundari:

− acidul deoxicolic (provine din ac. colic)
− acidul litocolic (provine din ac. chenodeoxicolic)

Acid deoxicolic Acid litocolic

 Metabolismul lipidelor – catabolismul colesterolului

• acizii biliari primari și secundari se reabsorb la nivelul ileonului (95-98%) și

se reîntorc la ficat unde sunt reconjugați și apoi sunt eliminați din nou în
bilă (circuitul hepatoenterohepatic)

• acidul litocolic este excretat aproape în totalitate; colesterolul este

eliminat prin fecale și sub formă de coprostanol și coprostanonă
Metabolismul lipidelor – catabolismul colesterolului