Sunteți pe pagina 1din 87

Farmacologie speciala

Curs Nr.8
23.11.2009

Dr.Simona Bengea
Continutul cursului
Continuare medicatia sistemului nervos central:
 Inhibitoare (deprimante) motorii centrale:
- Antiepileptice,
- Antiparkinsoniene,
- Miorelaxante centrale.
 Stimulatoare (excitante) ale SNC:

- Nootropele;
- Psihostimulatoarele;
- Analepticele;
- Psihotomimetice (psihodisleptice).
Medicatia SNC – clasificare
Clasificarea medicatiei SNC:
1 In functie de sensul actiunii:
 inhibitoare SNC
 stimulatoare SNC

 modulatoare SNC
Medicatia SNC - clasificare
2 In functie de specificitatea actiunii asupra unei
anumite functii fiziologice a SNC: nespecifice
si specifice.
 Nespecifice:
 Cu rol inhibitor: (anestezice generale,
hipnotice, sedative);
 Cu rol stimulator: (excitante SNC: corticale,
bulbare, medulare)
Medicatia SNC - clasificare
2 In functie de specificitatea actiunii asupra
unei anumite functii fiziologice a SNC:
 Specifice:
 asupra proceselor psihice, tonusului neuro-
psihic si starii timice (psihotrope:
tranchilizante, neuroleptice, antidepresive)
 asupra proceselor durerii si sensibilitatii
dureroase (analgezice morfinomimetice si
analgezice antipiretice)
 asupra metabolismului neuronal, in sens
reglator (neurotonice, neurotrop)
Medicatia SNC - clasificare
3 In functie de sistemul de transmisie
sinaptica la nivelul caruia actioneaza:
- domeniul colinergic
- domeniul adrenergic
- domeniul serotoninergic
- domeniul dopaminergic
- domeniul GABAergic
- domeniul glutamatergic
- domeniul glicinergic
- domeniul purinergic
- domeniul opioidergic
Medicatie SNC cu actiune pe
domeniul colinergic
 Colinergice centrale
 I: in boala Alzheimer

 Anticolinergice centrale
 antiparkinsoniene (I: in boala Parkinson)
Medicatie SNC cu actiune pe domeniul adrenergic

 Stimulatoare ale eliberarii ADR si inhibitoare


ale recaptarii dopaminei
 psihostimulante corticale si anorexigene, tip amfetamina
 Inhibitoare ale recaptarii ADR
 antidepresive timoleptice energizante (I: in depresie)
 IMAO si IMAO-A selectivi
 antidepresive timeretice, clasice si selective (I: in depresie)
Medicatie SNC cu actiune pe
domeniul serotoninergic
 Inhibitoare ale recaptarii 5-HT
 antidepresive timoleptice selective ( I: depresie)

 Stimulatoare ale recaptarii 5-HT


 anxiolitice (I: sindrom anxios)
Medicatie SNC cu actiune pe
domeniul dopaminergic
 Dopaminergice
 antiparkinsoniene (I: boala Parkinson)
 IMAO-B selectivi
 antiparkinsoniene selective (I: boala Parkinson)
 Antagonisti D2/Antagonisti 5-HT, in raport >
1:1
 neuroleptice clasice (I: schizofrenie)
Medicatie SNC cu actiune pe domeniul
GABAergic
 Agonisti postsinaptici GABA-A (GABA-A receptori
cuplati cu un canal ionic de Cl)
 tranchilizante benzodiazepinice (I: nevroza)
 hipnotice: benzodiazepine, barbiturice (I: insomnie)
 anticonvulsivante: benzodiazepine, barbiturice (I: epilepsie)
 anestezice generale: barbiturice, benzodiazepine
 Agonisti hetero-postsinaptici GABA-B1 (GABA-B
receptori cuplati cu proteina G)
 miorelaxante (I: miotonie)
 Inhibitori GABA-T (Gamma-aminobutyrate transaminase
(GABA-T), a key homodimeric enzyme of the GABA shunt, converts the
major inhibitory neurotransmitter GABA to succinic semialdehyde.)
 anticonvulsivante, tip valproat
Medicatie SNC cu actiune pe alte
domenii de neurotransmitatori
 Domeniul glutamatergic
 glutamatergice (neurotonice)
 Domeniul glicinergic
 antagonisti ai receptorilor glicinei (excitante medulare, tip
stricnina)
 Domeniul purinergic
 excitante centrale, tip cafeina
 Domeniul opioidergic
 analgezice morfinomimetice
 antidoturi (I: intoxicatia acuta cu morfinomimetice)
INHIBITOARE (DEPRIMANTE) MOTORII
CENTRALE:
- Anticonvulsivante (antiepileptice);

- Antiparkinsoniene;

- Miorelaxante centrale.
Anticonvulsivante (Antiepileptice)
 Epilepsia = sindrom caracterizat prin episoade repetate
de:
 descarcari de impulsuri anormale, bruste, frecvente,
sincrone ale unor grupuri de neuroni corticali sau
subcorticali
 cu alterarea starii de constienta (in majoritatea
formelor)
 cu sau fara atacuri convulsive
 uneori cu hiperactivitate vegetativa
 episoade ce apar si dispar brusc si au durata variabila
Spectroscopie prin MR in cazul unei
epilepsii de lob temporal drept
Anticonvulsivante (Antiepileptice)
 Epilepsia - clasificare in functie de extinderea descarcarilor
neuronale si manifestarea clinica:

 Forme partiale (locale, focale)


 simple (epilepsie Jacksoniana motorie sau senzoriala,
fara pierderea constientei)
 complexe (psihomotorii, cu accese de comportament
confuzional)
 Forme generalizate
 crize motorii majore

 tonico-clonice (grand mal) - miscari bilaterale ale


extremitatilor si/sau rigiditatea intregului
organism, insotite de pierderea constientei
Anticonvulsivante (Antiepileptice)
 Forme generalizate (cont.)
 crize motorii minore

 absente (petit mal) - alterarea brusca a constientei


timp de 10-45 sec
 mioclonice - contractii clonice izolate, la una sau mai
multe extremitati, insotite de alterarea constientei
 atonice - atacuri bruste de alterare a constientei, cu
pierderea tonusului postural (sub 30 sec)

 Status epilepticus (starea de rau epileptic) - crize tonico-


clonice prelungite (> 20 min)
Anticonvulsivante (Antiepileptice)
 Convulsiile = contractii violente si repetate ale
muschilor striati, localizate sau generalizate,
provocate de descarcari anormale si necontrolate ale
unui numar mare de impulsuri, din neuronii cerebrali.

 Clonice (contractii musculare bruste, scurte, ritmice, cu


pastrarea coordonarii intre contractia agonistilor si
relaxarea antagonistilor)
 Tonice sau tetanice (contractii generalizate violente, ale
agonistilor si antagonistilor, lipsind coordonarea intre
agonisti si antagonisti)
Anticonvulsivante (Antiepileptice)
 Atacul convulsiv = simptom reactional al
creierului, supus la excitatii de o anumita
intensitate, ce depaseste pragul convulsivant.

Factori declansatori ai atacului convulsiv:


 Factori endogeni: reactivitatea convulsivanta corelata
cu pragul convulsivant

 Factori exogeni: agenti excitanti externi (electrici,


chimici, intoxicatii, febra, anoxie, inflamatii
meningeale sau encefalice, tumori intracraniene,
traumatisme cranio-cerebrale)
Anticonvulsivante (Antiepileptice)

Tratamentul antiepileptic:
 Actioneaza simptomatic:
 Suprima sau diminua convulsiile din diferite
stari patologice (traumatisme, tumori, edem
cerebral, tetanos etc).
 Reduc numarul si intensitatea atacurilor
convulsive din boala epileptica.
 Administrate cronic pot preveni aparitia
diferitelor tipuri de crize.
Anticonvulsivante (Antiepileptice)
 Clasificare
a. In functie de structura chimica
 barbiturice (fenobarbital, metilfenobarbital)
 hidantoine (fenitoina)

 pirimidindione = dezoxibarbiturice (primidona)

 oxazolidindione (trimetadiona)

 succinimide etosuximida, fensuximida, morsuximida)

 aciluree (fenacemid)

 dibenzazepine = iminostilbeni (carbamazepina)

 benzodiazepine (diazepam, clonazepam)


Anticonvulsivante (Antiepileptice)

 Clasificare
 Alte structuri
 acidul valproic
 gabapentin

 lamotrigin
Anticonvulsivante (Antiepileptice)
b. In functie de mecanismul de actiune:
 Blocante ale canalelor de sodiu voltaj-
dependente:
- Carbamazepina, Acidul Valproic, Fenitoina;
 Facilitatori GABA-ergici (faciliteaza inhibitia
mediata prin GABA):
Fenobarbitalul, Primidona, Benzodiazepine;
 Blocanti ai canalelor de calciu de tip “T”:

Etosuximida, Clonazepam.
Anticonvulsivante (Antiepileptice)
c. In functie de aparitie:
 Antiepileptice de prima generatie:
Carbamazepina, Fenitoina, Acidul valproic,
Fenobarbital,Primidona, Benzodiazepine,
Etosuximida;
 Antiepileptice de generatia a 2-a:
Felbamat, Gabapentin, Pregabalin, Lamotrigina,
Levetiracetam, Tiagabina, Topiramat,
Zonisamida
Anticonvulsivante (Antiepileptice)
 Fenitoina
 grupa hidantoinelor
 Mecanism de actiune:

 blocarea canalelor de sodiu voltaj-dependente, cu


prelungirea starii lor inactive
 Administrare:

 oral, se incepe cu 100 mg de 2 ori/zi, la mese

 doza se creste progresiv cu cate 25-30 mg/zi, la


inceput la interval de 1 sapt., apoi la 2 saptamani
Anticonvulsivante (Antiepileptice)
 Fenitoina
 Administrare:

 doza de 300 mg/zi realizeaza o concentratie plasmatica


de 10 micrograme/ml (corespunzator nivelului
terapeutic minim)

 doza se poate creste fara a depasi 500 mg/zi, ceea ce


corespunde nivelului plasmatic terapeutic maxim (20
micrograme/ml)

Fenitoina se leaga in mare parte de proteinele plasmatice (95%);


ajunsa la ficat este hidrolizata de enzime CYP450; aceste enzime au
o capacitate limitata de metabolizare care atunci cand este depasita
apare foarte usor riscul cresterii exagerate a concentratiei
plasmatice a fenitoinei!
Anticonvulsivante (Antiepileptice)
 Fenitoina

 de ales la copii mai mari de 5 ani si la


adulti
 I: grand mal, epilepsie psihomotorie
 Reactii adverse: hiperplazie gingivala,
hirsutism, nistagmus, ataxie, diplopie, rar
reactii idiosincrazice care necesita
intreruperea administrarii (dermatita
exfoliativa, discrazii sanguine, limfoame
maligne)
 ATENTIE: HIPERPLAZIA GINGIVALA
DUPA FENITOINA!
Anticonvulsivante (Antiepileptice)
 Fenitoina
 Interactiuni medicamentoase:
 induce metabolizarea hepatica si scade concentratia
plasmatica a numeroase medicamente (carbamazepina,
acid valproic, etosuximida, primidona, tetraciclina,
cloramfenicol, rifampicina, anticoagulante orale,
contraceptive orale, chinidina).

 substantele care stimuleaza metabolizarea sa hepatica


(acid folic, alcool, carbamazepina) ii scad concentratia
plasmatica.

 este dislocuit de pe proteinele plasmatice de:


fenilbutazona, benzodiazepine, sulfonamide,
anticoagulante orale, aspirina, acid valproic.
Anticonvulsivante (Antiepileptice)
 Carbamazepina
 compus triciclic
 de electie in nevralgia de trigemen si alte
sindroame dureroase

 Mecanism de actiune:
 blocheaza canalele de sodiu voltaj-dependente,
prelungindu-le starea inactiva si inhiband consecutiv
descarcarile neuronale repetitive (le stabilizeaza in stare
inactiva → creierul devine astfel mai putin excitabil)
Anticonvulsivante (Antiepileptice)
 Carbamazepina
 Administrare:
 oral, incepand cu 100 mg de 2 ori pe zi

 se cresc dozele in cateva zile pana la 400-2000


mg/zi
 doza uzuala: 600 mg/zi in 1-4 prize

 la copii: initial se administreaza 5 mg/kg si zi; doza


de intretinere este de 10-25 mg/kg si zi in 1-2 prize
 sub varsta de 3 ani nu se depasesc 200 mg/zi

Carbamazepina este inductor al CYP3A4 →CYP3A4


metabolizeaza carbamazepina → datorita acestui fenomen de
autoinductie enzimatica este necesara cresterea dozelor pina la
atingerea unei concentratii plasmatice stabile (la 2-3 saptamani de la
inceperea terapiei)
Anticonvulsivante (Antiepileptice)
 Carbamazepina

 I: grand mal, epilepsie psihomotorie


 CI: sarcina (efect teratogen, cardiac)
 Reactii adverse: ataxie, diplopie, tulburari GI, sedare
(in doze mari), hipernatremie ocazional, rare reactii
idiosincrazice (discrazii sanguine, dermatita
exfoliativa –mai ales la cei cu HLA-B1502 in Asia,
HLA-B58 in Europa)

ATENTIE! Deoarece scade nr de plachete sanguine se


recomanda cel putin 4 teste pe an la pacientii ce primesc
carbamazepina (in primele luni de tratament).
Dermatita exfoliativa

ATENTIE: ESTE NECESARA TESTAREA CU AJUTORUL UNUI PATCH


INAINTE DE INCEPEREA TRATAMENTULUI CU CARBAMAZEPINA.
Anticonvulsivante (Antiepileptice)
 Acidul valproic
 Mecanism de actiune:
 blocheaza canalele de sodiu voltaj-dependente,
prelungindu-le starea inactiva;
 este un inhibitor al GABA-transaminazei (GABA-T
converteste GABA in semialdehida succinica).

 Administrare:
 oral
 la adulti: initial 250 mg de 2 ori pe zi, la mese
 se creste doza la fiecare 2-3 zile; in 1-2 sapt. Se ajunge
la doza optima (500-3000 mg/zi)
 doza uzuala: 1000 mg/zi, in 1-2 prize
Anticonvulsivante (Antiepileptice)
 Acidul valproic

 Administrare:
 la copii: se incepe cu 10 mg/kg; doza uzuala: 15-
40 mg/kg

 La nevoie se poate administra i.v., in injectie


lenta sau perfuzie
Anticonvulsivante (Antiepileptice)

 Acidul valproic

 I: grand mal, petit mal


 Reactii adverse: tulburari GI (greata, voma,
epigastralgii), tremor la doze mari
 se administreaza ca valproat de sodiu
Anticonvulsivante (Antiepileptice)
 Fenobarbitalul
 barbituric
 Mecanism de actiune:
 faciliteaza actiune inhibitoare a GABA; barbituricele se
fizeaza de un sediu reglator alosteric pe receptorul
GABAergic, favorizand actiunea GABA de deschidere a
canalelor clorului, cu hiperpolarizare consecutiva
 Pentru realizarea nivelului plasmatic in platou sunt
necesare in medie 14-15 zile.
Anticonvulsivante (Antiepileptice)
 Fenobarbitalul
 Administrare:
 la adulti: 60-300 mg/zi, uzual: 120 mg/zi
 la copii: 4-8 mg/kg/zi

 se poate administra intr-o singura priza, sau in 2-3


prize (pentru a evita varfurile plasmatice care pot
cauza sedare, somnolenta)
 se incepe cu doze mici (60 mg/zi la adulti si 4
mg/kg/zi la copii); se creste doza la intervale de 2
sapt. pana la doza utila
Anticonvulsivante (Antiepileptice)
 Fenobarbitalul

 I: grand mal, de electie la copiii mici (la care


fenitoina provoaca frecvent reactii adverse)
 Tratamentul cronic nu se intrerupe brusc - apare
sindrom de abstinenta, cu convulsii clonico-
tonice (consecinta a sensibilizarii receptorilor
glutamatergici?)
Anticonvulsivante (Antiepileptice)
 Primidona

 Dezoxibarbituric; analog al fenobarbitalului;


 efectul antiepileptic se datoreaza atat primidonei,
cat si unor metaboliti activi:
 feniletilmalonamida
 fenobarbital
Anticonvulsivante (Antiepileptice)
 Primidona
 Administrare;
 se incepe cu doza de 100-250 mg/zi
 se creste treptat pana la 250-1000 mg/zi, fractionat
in 1-2 prize
 la copii: se incepe cu 10 mg/kg si zi), apoi se creste
doza pana la 20-30 mg/kg/zi
 este bine absorbit; este partial si lent metabolizat
la fenobarbital
 Reactii adverse: sedare, tulburari GI
Anticonvulsivante (Antiepileptice)
 Etosuximida

 succinimida

 Mecanism de actiune:
 blocarea canalelor calciului de tip T, cu
impiedicarea curentilor de calciu
Anticonvulsivante (Antiepileptice)
 Etosuximida
 Administrare:
 oral
 doza de initiere:
 copii sub 6 ani: 250 mg/zi
 copii peste 6 ani: 500 mg/zi
 se creste doza cu cate 250 mg la fiecare 4-7 zile
pana la controlarea crizelor fara reactii adverse
 doza de intretinere:
 15-30 mg/kg/zi la copii
 500-2000 (1000) mg/zi la adult, in 1-2 prize
Anticonvulsivante (Antiepileptice)
 Etosuximida

 I: numai pentru absentele tipice (de electie:


desi este eficace la mai putini pacienti decat
acidul valproic, are o mare siguranta in
administrare)

 Reactii adverse: tulburari GI, senzatie de


oboseala, cefalee, vertij
Anticonvulsivante (Antiepileptice)
 Alte antiepileptice:
 Benzodiazepine: Diazepam, Clonazepam,Lorazepam;
 Clonazepam: eficace in crizele motorii minore;
efectele sedative, hiperactivitatea si toleranta ii
limiteaza administrarea cronica
 Diazepam: administrat i.v. in status epilepticus;
efectele sedative si instalarea tolerantei ii limiteaza
utilizarea; nu se administreaza cronic

- Au cele mai reduse reactii adverse;


- Provoaca somnolenta, deprimarea centrilor respiratori
(la administrare i.v.);
Anticonvulsivante (Antiepileptice)
de generatia a 2-a

= adjuvanti sau “add-on” la terapia existenta;


- au caracteristici farmacocinetice mai
favorabile decat celelalte;
- asigura un control adecvat al convulsiilor la
pacientii la care monoterapia nu a avut efect;
Anticonvulsivante (Antiepileptice)
de generatia a 2-a
Felbamat
- Indicat in: crizele generalizate cat si in cele focale;

- Mecanism de actiune: blocheaza efectele excitatorii


ale glutamatului la nivelul receptorilor de tip NMDA
(“N-methyl-D-aspartat receptors”);
- Efecte adverse: anemia aplastica, toxicitatea hepatica
→ utilizare redusa →doar la pacientii cu epilepsie
severa ce nu raspund la alte terapii.
Anticonvulsivante (Antiepileptice)
de generatia a 2-a
Gabapentin
- Este un analog structural al aminoacidului cu rol
inhibitor γ-amino-butiric (GABA);
- Util mai ales in crizele focale;

- Mecanism de actiune: nu este cunoscut in


totalitate; se pare ca favorizeaza eliberarea GABA;
- Efecte adverse: sedare, oboseala, ataxie.

ATENTIE: SE UTILIZEAZA SI IN DURERILE NEUROPATE


(CRONICE) – de ex. in nevralgia postherpetica.
Anticonvulsivante (Antiepileptice)
de generatia a 2-a

 ATENTIE: Analiza FDA (recenta - July 24, 2009 )


arata ca utilizarea Gabapentin creste riscul aparitiei
gandurilor de suicid si a modificarilor
comportamentale.
“ Pfizer Faces First Trial on Neurontin Suicide Claim”
- The agency’s reviewers found an 80 percent rise in
suicidal thoughts and behavior in data from 199 studies
of 11 drugs. Pfizer opposed the warning, saying
Neurontin was safe and it was unfair to combine data
for medicines that work differently.
Anticonvulsivante (Antiepileptice)
de generatia a 2-a

Pregabalin (Lyrica)
- Asemanator structural cu gabapentin;

- Succesor mai potent al gabapentin;

- Indicat in:

 Durerile neuropate (fibromialgie, neuropatia


diabetica, nevralgia postherpetica);
 Terapie adjuvanta in crizele epileptice partiale
cu sau fara generalizare.
Anticonvulsivante (Antiepileptice)
de generatia a 2-a
Pregabalin (Lyrica)
Mecanism de actiune:
- Nu este cunoscut in totalitate;
- Scade eliberarea neurotransmitatorilor cu caracter excitator (glutamat,
substanta P);
- Creste nivelul neuronal al GABA (prin cresterea activitatii enzimei
glutamic acid decarboxilaza, enzima ce transgorma glutamatul in
GABA);
- Legarea de subunitati specifice ale canalelor de calciu voltaj dependente
din creier si maduva spinarii → calmarea neuronilor hiperexcitati (efect
analgezic).

Efecte adverse: somnolenta, oboseala, ataxie, angioedem, constipatie, vedere


dubla; provoaca dependenta.

ATENTIE: OPRIREA TRATAMENTULUI NU SE FACE BRUSC, CI


TREPTAT (deoarece poate sa apara sindrom de abstinenta cu: neliniste,
insomnie, anxietate).
Anticonvulsivante (Antiepileptice)
de generatia a 2-a
Lamotrigina
- Util atat in crizele generalizate cat si in cele focale;

- Mecanism de actiune: stabilizator al canalelor ionice


de Na, asemanator carbamazepinei si fenitoinei;
- Efecte adverse: oboseala, dureri de cap, tulburari de
vedere, ataxie, eruptii cutanate (“skin-rash” – CE
POT AMENINTA VIATA! → Stevens–Johnson
syndrome = separarea dermului de epiderm;
- Toxic epidermal necrolysis (Lyell's syndrome) =
necroza celulelor din epiderm)
Stevens–Johnson syndrome
Anticonvulsivante (Antiepileptice)
de generatia a 2-a
Levetiracetam
- Util mai ales in crizele focale;
- Mecanism de actiune: necunoscut;

- efecte adverse: de obicei bine tolerat, poate


produce somnolenta, slabiciune musculara.
Anticonvulsivante (Antiepileptice)
de generatia a 2-a
Tiagabina
- Util in crizele focale;

- Mecanism de actiune: inhiba re-uptake


GABA si prelungeste mentinerea GABA activ
in fanta sinaptica;
- Tendinta la dezvoltarea de anxietate, depresie;
Anticonvulsivante (Antiepileptice)
de generatia a 2-a
Topiramat
- Util atat in crizele generalizate cat si in cele
focale;
- Mecanism de actiune: complex; inhiba
deschiderea canalelor ionice pentru Na,
blocheaza receptorii pentru aminoacizii de tip
excitator, stimularea receptorilor GABA;
- Efecte adverse: sedare, ameteala, ataxie.
Anticonvulsivante (Antiepileptice)
de generatia a 2-a
Zonisamida
- Util atat in crizele generalizate cat si in cele
focale;
- Mecanism de actiune: similar fenitoinei si
carbamazepinei;
- efecte adverse: somnolenta, oboseala, ataxie.
Antiepileptice - completari
 In afara de efectul anticonvulsivant multe
antiepileptice au efect analgezic fiind
utilizate in calitate de coanalgezice in:
dureri canceroase intense, nevralgia
postherpetica, plexopatia brahiala sau
lombosacrala neoplazica, ca adjuvante ale
opioidelor, atunci cind durerea nu mai
raspunde la antidepresive, nevralgia
trigeminala.
Antiparkinsoniene
 Etiologie:
 deteriorarea progresiva a neuronilor dopaminergici din
sistemul nigrostriat, conducand la un dezechilibru in
activitatea dopaminei si acetilcolinei la nivelul ganglionilor
bazali
 Clasificarea parkinsonismului:
 idiopatic (de novo, boala Parkinson, paralizia agitanta);
 secundar (postencefalitic, aterosclerotic, toxic,
medicamentos - neuroleptice anti-D2).
Afectarea sistemului dopaminergic
nigro-striatal in Parkinson
Reprezentarea schematica a secventei neuronale
in situatii normale si in parkinsonism

- neuronii dopaminergici din substanta neagra inhiba neuronii colinergici


din corpul striat, care excita neuronii GABAergici
- in parkinsonism, exista o pierdere selectiva a neuronilor dopaminergici
Antiparkinsoniene

 Procesul degenerativ fiind ireversibil, tratamentul


bolii Parkinson isi propune sa corecteze dezechilibrul
intre:
 sistemul dopaminergic deficitar si

 sistemul colinergic in exces


Antiparkinsoniene
 Clinic, amelioreaza simptomele sindromului
parkinsonian:
 tremor al extremitatilor
 hipertonie musculara, pana la rigiditate
 hipokinezie (consecinta a rigiditatii)

 Alte simptome:
 tulburari de echilibru
 dureri ale musculaturii scheletice (consecinta a hipertoniei)
 simptome vegetative de tip colinergic (sialoree)
 simptome psihice

PARKINSONISM = HIPERTON-HIPOKINETIC!
Antiparkinsoniene
 Clasificare:
 dopaminergice
 Levodopa – precursor al dopaminei;
 Inhibitori ai DOPA-decarboxilazei in periferie
(benserazida, carbidopa);
 Bromocriptina, Pegolid, Pramipexol, Ropinirol – agonist
pe receptorii de dopamina;
 Amantadina = Viregyt – stimuleaza eliberarea
dopaminei din neuronii dopaminergici;
 Inhibitori ai enzimelor care degradeaza dopamina:
- Inhibitori MAO-B: selegilina;
- Inhibitori ai COMT: entacapona.

 anticolinergice
 Trihexifenidil = Romparkin
Sinteza si metabolizarea catecolaminelor
Antiparkinsoniene dopaminergice
 Levodopa

 Precursor al dopaminei
 Cel mai eficace antiparkinsonian disponibil

 realizeaza efecte bune la 50-80% dintre bolnavi

 Mecanism de actiune
 la nivelul SNC este decarboxilat la dopamina
(dopamina nu traverseaza bariera hemato-encefalica);
Antiparkinsoniene dopaminergice

 Levodopa
 Efect terapeutic
 ameliorarea akineziei, rigiditatii, afectarii posturale, cu
cresterea capacitatii functionale si a calitatii vietii
 schema de administrare se individualizeaza

 se incepe cu o doza mica (500 mg/zi), crescand cu cate


500 mg la fiecare 3 zile; la doza optima se ajunge dupa
cateva sapt.
 efectul unei doze se instaleaza in 30 min-1 ora si
dureaza ~ 5 ore
Antiparkinsoniene dopaminergice

 Levodopa
 Efect terapeutic
 cu timpul eficacitatea scade si efectul fiecarei doze se
reduce
 intreruperea tratamentului se face prin reducerea gradata
a dozelor, nu brusc
 se asociaza cu inhibitoare ale dopa-decarboxilazei
(carbidopa, benserazida) pentru a proteja levodopa
de degradare la nivel periferic; asocierea permite
folosirea de doze mai mici de levodopa (1/5-1/4)
Antiparkinsoniene dopaminergice
 Levodopa - asocieri cu inhibitorii de dopa-
decarboxilaza:
 Madopar (levodopa:benserazida = 4:1)
 capsule de 100 mg levodopa + 25 mg benserazida
 capsule de 200 mg levodopa + 50 mg benserazida

 tratamentul se incepe cu 100 mg levodopa de 2 ori pe zi


(inainte de micul dejun si de cina)
 doza se creste cu 100 mg levodopa in fiecare saptamana
pana la obtinerea efectului
 doza obisnuita: 600 mg levodopa pe zi, in 3-4 prize, la
mese
Antiparkinsoniene dopaminergice
 Levodopa - asocieri cu inhibitorii de
dopa-decarboxilaza:
 Nakom (levodopa:carbidopa = 10:1 sau 4:1)
 comprimate de 100 mg levodopa + 10 mg carbidopa
 comprimate de 250 mg levodopa + 25 mg carbidopa

 comprimate de 100 mg levodopa + 25 mg carbidopa

 doza obisnuita: 750 mg -1,5 g levodopa pe zi, cu


variatii individuale (100 mg - 2 g pe zi)
Antiparkinsoniene dopaminergice

 Levodopa
 Reactii adverse
 Neurologice (diskinezie, akinezie) = aparitia de miscari
involuntare de tip “ticuri”, “miscari de dans” la nivelul bratelor
si/sau capului)
 Comportamentale (anxietate, insomnie, halucinatii vizuale,
psihoze induse medicamentos)
 Gastrointestinale (greata, varsaturi)
 Cardiovasculare (hipotensiune arteriala ortostatica, rar
tahicardie, aritmii cardiace, fibrilatie atriala ca rezultat al cresterii
nivelului de catecolamine circulante)
Antiparkinsoniene dopaminergice
 Levodopa
 Interactiuni medicamentoase
 actiunea este redusa de antipsihotice/antiemetice, care
blocheaza receptorii dopaminergici
 absorbtia gastrointestinala este diminuata de antidepresivele
triciclice si alte medicamente cu actiune anticolinergica
 nivelele periferice sunt scazute de vit.B6 (piridoxina) - creste
conversia levodopa la dopamina in periferie
 actiune sinergica cu simpatomimetice (risc de aritmii)
Antiparkinsoniene dopaminergice

 Levodopa
 Contraindicatii
 in afectiuni cardiovasculare severe
 in asociere cu IMAO (pot provoca crize hipertensive
severe si hipertermie)
 la pacienti cu psihoze, glaucom cu unghi ingust,
ulcer peptic
Antiparkinsoniene dopaminergice
 Amantadina (agent antiviral)
 Mecanism de actiune
 creste eliberarea de dopamina la nivelul SNC
 Efect terapeutic
 in stadii precoce; influenta favorabila asupra
bradikineziei, rigiditatii si tremorului
 adjuvant in terapia cu levodopa

 Metabolizare
 se excreta nemodificat; de monitorizat functia renala
pentru prevenirea toxicitatii (la varstnici)
Antiparkinsoniene dopaminergice

 Amantadina (agent antiviral)

 Administrare
 oral
 doza obisnuita: 100 mg de 2 ori pe zi

 la nevoie se creste doza la 400 mg/zi (fractionat)

 tratamentul se face in cure scurte (3-4 sapt.), pentru


a evita instalarea tolerantei
Antiparkinsoniene dopaminergice

 Amantadina
 Reactii adverse
 cefalee
 insomnie

 halucinatii

 edeme periferice

 supradozarea: psihoza toxica, convulsii

 pe termen lung: livedo reticularis (alterarea coloratiei


tegumentare)
Livedo reticularis
Antiparkinsoniene dopaminergice

 Bromocriptina si alti agonisti dopaminergici


(pergolida, pramipexol, ropinirol)

 Mecanism de actiune
 agonist al receptorilor dopaminergici
 Efecte terapeutice
 mai eficace decat amantadina sau anticolinergice
 in doze mari prezinta eficacitate similara cu levodopa
(utilizat cand levodopa nu este tolerat)
 frecvent in asociere cu levodopa pentru un tratament
optim
Antiparkinsoniene dopaminergice

Bromocriptina

Reactii adverse
similare cu levodopa

rar colaps cardiovascular, precoce in cursul terapiei

trebuie administrate doze test


Antiparkinsoniene dopaminergice

Inhibitori ai enzimelor care degradeaza dopamina


Selegilina – inhibitor selectiv al MAO-B; intarzie
inactivarea dopaminei si prelungeste astfel actiunea ei
in SNC;
Este utila ca adjuvant al terapiei cu levodopa.

Entacapona - se foloseste in parkinsonism asociata cu


levodopa si cu inhibitori ai decarboxilazei. Creste
efectele adverse ale dopaminei.
Antiparkinsoniene anticolinergice
 Trihexifenidil
 Mecanism de actiune
 antimuscarinic (supreseaza hiperactivitatea colinergica
la nivelul ganglionilor bazali)
 Efecte terapeutice
 utilizat in stadiile initiale sau usoare de boala, la
pacienti tineri, sau asociat cu levodopa
 ameliorarea tremorului si rigiditatii ; efect antisecretor.
Antiparkinsoniene anticolinergice
 Trihexifenidil
 Reactii adverse
 stare de agitatie, sedare, confuzie, uscaciunea gurii,
midriaza, constipatie, tahicardie, aritmii cardiace
 Precautii in administrare
 hipertrofie de prostata
 ileus paralitic

 glaucom
Human stem cells for Parkinson
 Reprogrammed" human skin cells from
Parkinson's disease patients into an
embryonic-stem-cell-like state. Whitehead
scientists then used these so-called induced
pluripotent stem (iPS) cells to create
dopamine-producing neurons.
 From “Science Daily”:

http://www.sciencedaily.com/releases/2009/03/0
90305121649.htm
 Miorelaxante centrale (decontracturante)
Miorelaxante centrale
(decontracturante)
 Relaxeaza musculatura scheletica spastica;

 Indicate in:
- Spasme musculare consecutive unor
inflamatii, iritatii sau traumatisme;
- Combaterea spasticitatii din cadrul unor
afectiuni neurologice (scleroza multipla, etc).
Miorelaxante centrale (decontracturante)
Tipuri:
- Agonisti GABA:
 Diazepam, Oxazepam (actiune pe receptorii GABA –A din neuronii
medulari, blocand astfel arcul reflex implicat in contractura musculara);
 Baclofen (actiune pe receptorii GABA-B, impiedicand eliberarea
neurotransmitatorilor cu rol excitator; are si efect analgezic inhiband
eliberarea substantei P la nivel medular).

- Inhibitori ai reflexelor polisinaptice medulare:


 Guaifenezina;
 Clorzoxazona;
 Tolperison.

- Inhibitori ai eliberarii Ca din reticulul sarcoplasmic:


 Dantrolen ( impiedica cuplarea excitatiei cu contractia; utilizat mai ales
in hipertermia maligna provocata de unele anestezice).