As. Univ. Dr.

CRISTINA COLDEA
2017
“FIECARE OM ESTE UNIC”

<-> Fiecare om are

o amprenta
genetica unica
ORGANIZAREA MATERIALULUI GENETIC
UMAN

O gena = o reteta
O anomalie genica = o maladie genetica
STRUCTURA UNEI GENE

Exoni – codanti,
introni – non codanti , rol regulator in transcriptie
TRANSCRIEREA – TRANSLATIA – TRANSDUCTIA
GENOM  PROTEOM
REGLAREA EXPRESIEI GENEI

1. In fiecare etapa a ciclului, celulele trebuie sa isi

regleze, de o maniera precisa, expresia capitalului lor
genetic
2. Aceasta reglare, care permite parcurgerea drumului
de la genom la proteom se face la mai multe niveluri:
- Cromatinian – decompactarea cromatinei,
interventia histonelor
- Transcriptional ,
- Post-transcriptional
- Transductional
- posttransductional
REGLAREA EXPRESIEI GENEI
compactarea si decompactarea cromatinei
 IMPLICAREA IN SINTEZA INTREGULUI
PROTEOM UMAN 

IPOTEZA / PREMISA

1. Dintr-o anumita perspectiva toate bolile au un

determinism genetic

2. Chiar si cele de cauze non-genetice au un model de

raspuns al organismului dependent genetic
ISTORIE A GENETICII (1)

• 1865- Mendel- genele sunt “unitatile

ereditatii” aflate in nucleu- transmitere
mendeliana
• 1882- Flemming descrie cromozomii
• 1903- cromozomii sunt “unitatile ereditatii”
• 1915- Thomas Kunt Morgan- descrie prima
gena cromozomii contin gene
• 1953- Watson si Crick (Nobel) -
descriere ADN dublu-catenar
• 1977- se obtin secvente ADN
9
 ISTORIE A GENETICII (2)

• 1990- inceperea proiectului

“Genomul uman” ; 2003-
finalul proiectului

• Identificarea si descrierea
completa a 25 000 gene
• Detereminarea secventei a
3 miliarde perechi de
baze ce formeaza ADN
10
CLASIFICAREA BOLILOR GENETICE

• Boli cromozomiale - determinate pe cariotip (0,4%)

• numerice
• structurale
• Boli monogenice - transmitere mendeliana (D, R)
regiunea codanta - exonii
• Boli epigenetice
• Boli mitocodriale
• Anomalii de metilare ale ADN
• Boli poligenice - boli multifactoriale ex. obezitatea
ANOMALII GENETICE
1. cromosomiale
2. monogenice
3. epigenetice – factori regulatori, anomalii de metilare, anomalii de
ADN mitocondrial
Cromosomii

• vizibili la microscop in stare contractata

• aranjati in perechi
• cei mai mari  cr 1,
• cei mai mici  cr 22, cr X, Y
• in functie de pozitie centromer - 2 brate- p, q
• Scurt, mic - p (petite),
• Lung, mare (q)
• metacentrici - brate egale
• submetacentrici - brate inegale
• acrocentrici - centromer la un capat - cr Y
Cariotipul
- arata numarul si
dispunerea
cromosomilor.
- Realizat pe limfocit,
fibroblast
- dupa extragerea
materialului nuclear
 GENELE
• Gena = unitate de structura si functie a materialului
genetic
• ocupa pozitie fixa pe cromozom = locus genic
• prin mutatie apare o varianta genica = alela
• la multiple mutatii = alele multiple
• cromozomii somatici perechi vor avea loci omologi
• pereche de gene identice = homozigot
• pereche de gene diferite = heterozigot
• dominate
• recesive
• codominante
ANOMALII CROMOZOMIALE

• 0,4% din nou-nascutii vii

• proportie mai mare la fetii avortati spontan
• responsabile de numeroase malformatii congenitale
(sindroame plurimalformative)  retard mental

• Anomalii / aberatii cromosomiale

• numerice
• structurale
 ANOMALII CROMOZOMIALE NUMERICE

• Poliploidia – an ale SETULUI de crs (23)

• celula haploida - sexuala- 23 cromozomi
• euploid- celule cu nr. cromozomi multiplu de 23
• diploid- 2x 23 cr. (celule somatice normale)
• poliploid- celule euploid cu mai mult de 2 x 23 cr
• frecvent neviabile, dar pot exista in cazuri de mozaicism

• Aneuploid - nu contine nr. de cromos multiplu de 23 (ex 45,

47, 48)
• trisomii- prezenta unui extracromozom
• Monosomii - doar un cromozom din pereche prezent
 SINDROMUL DOWN
• Prima infatisarare a unei persoane
cu sindrom Down apare intr-o
pictura flamanda din 1515 (ingerul)
 DIAGNOSTIC CLINIC
• Dismorfism cranio-facial:
• fata plata, de luna plina
• Fante palpebrale mongoloide
• Hipertelorism, epicantus
• baza nasului turtita
• macroglosie, gura deschisa
• urechi jos implantate, mici
• palat ogival
• pete iriene albe (Brushfield)
• gat scurt
• Falimentul cresterii
• Retard mental mediu
• Mameloane departate
• Hipotonie musculara
• Laxitate ligamentara
• hipoplazie falange II, D V
• mana mica, scurta
• pliu palmar, plantar unic (pliu
simian)
• MCC – CAVC , DVS, RVPA
• Anomalii imunitate (AI)
• LAL - leucemie
 SCREENING PRENATAL – VIABILE,
APLICABILE

Teste de screening prenatal

• Alfa fetoproteina (AFP)- S 15-20
• + estriol neconjugat + gonadotropina umana chorionica (HCG)+ inhibina
> TRIPLU / CVADRUPLU TEST
• Modificarile hormonale suspicioneaza S Down, dar nu-l confirma nici nu-
l infirma (!)
• Testele normale nu exclud S Down

• Testul transparentei grasimii nucale S 11-13

• Masoara grosimea pliului nucal ecografic
• In combinatie cu varsta materna identifica 80% din cazuri
Teste CERTE de diagnostic
• Efectuate antenatal
• Amniocenteza - S 16-20 – analiza lichidului amniotic ptr. anomalii
cromosomiale

• Biopsia vilozitatilor corionice - S 11-12 - CVS

• Vilozitati corionice placentare (tehnica transmurala /
transvaginala)
• Analiza cromozomiala pentru deviatii

• Recoltare percutana sange din cordonul ombilical - S 18

• Analiza anomaliilor cromozomiale

• Hibridizare fluorescenta in situ (FISH analysis) –

• rapid efectuate- det nr copii in probe de sange obtinute la
amniocenteza sau biopsie corionica (CVS)
Anomalii ale cromozomilor sexuali
Sdr. TURNER:
Absenta tuturor / partiala a genelor de pe crs X
Tegumente, fanere, tesut subcutanat

• Limfedem - prezent la orice varsta

• Inalt sugestiv ptr. S Turner la depistarea ecografica intrauterina
•  pterigium coli si implantarii joase a parului
• La sugar, asociat cu hipoplazia unghiilor da aspectul de “carnati” ai
degetelor
• Cutis laxa
• Pterigium coli – limfedemul prezent in utero poate determina
ingrosarea gatului si lipsa unei linii distincte de insertie a parului
• Unghii hipoplazice si hiperconvexe
• Malocluzie dentara, palat ogival, inalt
• Nevi: numar f. mare
• Formare de cheloid in exces la extirpare
Limfedem congenital
 Unghii hiperconvexe

Pterigium coli
• Peste 95% din femeile adulte cu S Turner
• statura mica
• Infertilitate – insuficienta ovariana primara

• Talie mica
• Rata redusa de crestere in copilarie
• unele fete sub 11 ani au talie normala
• Absenta varfului de crestere la adolescenta
• Efectuare cariotip - necesara la orice fetita cu talie
mica
Statura mica
Torace “in platosa”
Pubertate intarziata
 TESTE PRENATALE / POSTNATALE

• Majoritatea fetilor 45 XO sunt avortati, cei care supravietuiesc au mozaicism

• Ecografia fetala: screening 3D, 4D
• Higroma chistica nucala
• Rinichi in potcoava
• Anomalii cardiace de cord stang – COARCTATIA DE AORTA !
• Hidrops fetal
• Teste hormonale in sarcina: POZITIVE – TRIPLU TEST : Alfa fetoproteina
(AFP) + Gonadotropina corionica umana (HCG) + Estradiol
• Diagnostic prenatal – amniocenteza, biopsie vilozitati corionice
• necesita cariotip postpartum

• Postnatal- cariotip la nn cu limfedem neonatal maini, picioare

SDR. KLINEFELTER
 5 ani
 G=24kg percentila 75,
 T=128cm >percentila 95,
 ectopie testiculara bilateral
 repartitia ginoida a tesutului celular
subcutanat
 Ex psihologic- intelect la limita,
cooperare dificila, emotivitate,
fluctuatii atentionale
 Cariotip 47+, xxy, cromatina sexuala
pozitiva
 CARIOTIP

• trisomie XXY omogenă – 47,XXY

(75% din cazuri)
• trisomie XXY în mozaic –
46,XY/47,XXY (~20% din cazuri)

Fenotip :
• - Testosteron scazut
• - LH, FSH valori crescute
• - Estradiol crescut
ANOMALII CROMOZOMIALE
STRUCTURALE
 DELETII
 lipsa unei parti din cromozom
 asociaza malformatii si retard mental
 cele mai frecvente deletii: 4p-, 5p-, 9p-, 11p-, 13q-, 18p-,
18q- care asociaza fenotipuri caracteristice
 TRANSLOCATII

• transfer de material genetic de la

un cromozom la altul
• incidenta - 1/500 nou nascuti vii
• pot fi transmise sau apar de novo

Translocatie reciproca
INVERSIUNI
•ruperea cr. in 2 puncte, inversarea
segmentului rupt si prinderea lui
pe acelasi cr
•Incidenta 1/100 nou-nascuti vii
•adesea asimptomatica
 CROMOZOMI CIRCULARI
• deletia unor brate de cromozom, unirea acestora formand inele
• determina retard mental si malformatii, uneori cu modificari
fenotipice minime in functie de cantitatea de cromatina implicata

DUPLICATII
• prezenta de material extracromozomial din acelasi cromozom

INSERTII
• o parte a cromozomului este rupta si inserata in alta parte a aceluiasi
cromozom
BOLI MONOGENICE
 TRANSMITEREA AUTOSOMAL RECESIVA

Heterozigoti
Homozigoti afectati
sex masculin
sex feminin

Copilul provenit din 2 parinti heterozigoti are 25%

risc de a fi afectat.
Sexul masculin si feminin sunt egal afectate
Copilul care are un parinte afectat este heterozigot neafectat
AR
• Boala Wilson (deficitul de ceruloplasmina)
• Deficit alfa 1 antitripsina
• Fibroza chistica  cr 7, mutatia F 508
• Albinismul
• Sickle cell disease
• Anemia aplastica Fanconi
• Talasemia beta- anemia Cooley
• Fenilcetonuria
• Galactozemia
• MPZ, b Gaucher I, II, III
• Sdr TAR- absenta radiusului+trombocitopenie
 BOLI CU TRANSMITERE AR
• Fibroza chistica – cr 7, gena CFTR, F508
• Boala Wilson- gena ATB7B, cr 13- 13q14.3
• Deficit alfa 1AT 14q32.1- gena SERPINA1
• Talasemia
• Mucopolizaharidoze (I, III, IV).
• Intoleranta congenitala la fructoza gena ALDOB 9q22.3
• Boala polichistica renala recesiva PKHD1- 6p21 locus
• Fenilcetonuria pena PAH
• Sidromul Bardet Biedl
• Glicogenoze
• Hemocromatoza juvenila - cr 1, gena H63G
 Fenilcetonuria (AR)

- Mai frecventa la rasa alba (caucaziana)

- Deficit enzymatic al fenilalaninhidroxilazei
- Genotip PAH gene (12q22-q24.2)
- Fenotip – microcefalie, retard mental, convulsii, tremor, eczema,
varsaturi
- anomaliii cardiace (uneori),
- Dezvoltare psihica profund retardata
- Paraplegie, hemiplegie
- Deces in lipsa dietei speciale
- Diagnosticul – cromatografia aminoacizilor plasmatici – nivele crescute
de Phe>120mmol/L
- Screening neonatal – depistare precoce
- Dieta hiperroteica, saraca in Phe (<250-300mg Phe/zi)
 Boala Gaucher – prototip
de boala de stocare lizozomala (AR)
- Cea mai frecventa boala
monogenica, la evreii askenazi, AR
- Deficit enzimatic al
glucocerebrpozidazei acide
- Genotip – gena GBA, crs 1q21
- Fenotip – hepatosplenomegalie,
trombocitopenie, dureri osoase,
fracture patologice, retard de
crestere +/- afectare neurologica,
- Tratament substitutive enzymatic
(ERT) disponibil: Imiglucerase
Boli cu transmitere AD

• Microsferocitoza ereditara
• Sdr. Gilbert-
• Scleroza tuberoasa
• Neurofibromatoza
• Cardiomiopatia hipertrofica
• Acondroplazia
• Craniostenoze
• Sdr. Alport (b. renala, surditate)
• Polipoza colonului
• Sdr. Marfan
• Rinichi polichistic tip AD
• Porfirie
• Distrofia miotonica
Neurofibromatoza tipI
(AD)
-incidenta 1/3000 nasteri
-gena NF1:cr 17 (17q11)
-pete café au lait,
minim 6,
diametrul 5-15mm,
cu margini nete
-scolioza, pseudartroza
-lungimea inegala
membre inferioare
-retard mintal moderat
-in evolutie tumori SNC:
glioame nerv optic,
neurofibroane periferice,
astrocitoame,
meningioame
neurofibrosarcoane
Neurofibromatoza tipII
-gena NF2 (supresoare de
tumori) cr 22q12
-tumori SNC, ochi
 Scleroza tuberoasa Bourneville (AD)
• incidenta 1/6000-1/10000nasteri, 65-80% mutatii de novo
• Genotip: TSC 1 (9q34), TSC 2 (16p13)
• hamartome si tumori benigne creier, cord, rinichi
• defecte cognitive, epilepsie, autism
• pete acromice de la nastere “in frunza”+ pete café au lait
• placi fibroase, ingrosate, hiperpigmentate
• angiofibroame faciale la 7-8 ani
• calcificari intracerebrale
Acondroplazie (AD)

• autosomal dominanta
• Prevalenta 1/25 000 nn
• 80% mutatii de novo
• Gena FGFR3, crs. 4p16.3
• Nanism dizarmonic
• Trunchi normal
• membre scurte proximal (rizomelie)
• Dismorfism facial :
• Macrocefalie
• viscerocraniul mic in comparatie cu
neurocraniul
• Hipoplazie etaj mijlociu fata
• Risc de hidrocefalie
• Rigiditatea coloanei vertebrale
• ankiloze multiple in flexie
• Talie finala 131 cm/135 cm
Acondroplazie

• membre scurte
• trunchi normal
• viscerocraniul mic in
comparatie cu neurocraniul
• Percentile proprii de
cvrestere
• Risc de megaloencefalie,
hidrocefalie
 TRANSMITEREA RECESIVA X LINKATA

Sex feminin
sex masculin
barbat afectat
Femeie
purtatoare
heterozigota
sanatoasa

• Afecteaza doar sexul masculin

• Femeile sunt purtatoare ale mutatiei, dar sunt heterozigote
sanatoase
• “Ereditate diagonala”
• Tatii afectati
• au fii sanatosi (dau cr. Y)
• nepoti afectati datorita fetelor heterozigote, purtatoare ale
mutatiei

• Femeia purtatoare are risc de 50% de a transmite cromozomul

X cu mutatie oricaruia din copiii sai
• fetele au risc de 50% de a fi heterozigote sanatoase,
purtatoare ale mutatiei
• baietii au risc de 50% de a fi afectati
• la fiecare sarcina are risc de 25% de a naste un baiat afectat
• Hemofilia
• Ihtioza
• Distrofia musculara Duchenne
• Agammaglobulinemia- b. Bruton
• Deficit G6 PD
• Diabet insipid nefrogen
• Retinita pigmentara
• Sdr. cr. X fragil
• MPZ tip II
Ichtioza vulgara, XR,
1q21.3
• distrofie cutanata
• defect filaggrina (gena
PLG)
• descuamare continua
• din primii 2-4 ani de
viata, continua nedefinit
• scuame alb-cenusii sau
brun negricioase
aderente si friabile
• generalizate, respecta
plicile, palmele, plantele
MPZ II B. Hunter (dermatan si heparan sulfat) (XR)
• Dismorfie – trasaturi ingrosate
• craniu voluminos, par aspru,
• hipertelorism, nas in sa, narine largi
orientate frontal
• frunte proeminenta
• buze groase, macroglosie
• gat scurt, trunchi scurt, deformat (cifoza,
coaste evazate)
• abdomen voluminos, hernii
• membre scurte, limitarea extensiei, degete
in hemiflexie “mana in grifa”
• nanism (max 140cm)
• retard psihic, hipoacuzie
• sindrom de supraincarcare viscerala: ficat, splina
(HSM), cord (CMPH)
• ERT disponibil: Idursulphase (ELAPRASE)
 DMP DUCHENNE (XR)
• 1861- neurologul francez Guillanne Benjamin
Amand Duchenne,
• formă severă de distrofie musculară,
• Gena distrofinei – Xp21-22, XR
• transmitere x-linkată –brat scurt cr x (deletii)-
codează distrofina
• degenerescenţă rapidă a muşchilor.
• 1 : 3500 de băieţi
• Iniţial sunt afectaţi muşchii proximali scheletici
şi apoi miocardul.
• Afectarea musculară - progresivă, ireversibilă
• în stadiul final al bolii afectează şi muschii
respiratori şi miocardul.
 FENOTIP - DMD
• primele simptome - 3-5 ani- la mers
• Iniţial - slăbiciune a muşchilor proximali, primii
muşchi afectaţi - de la nivelul şoldului, pelvis,
coapsă şi umăr.
• semnul Gowers-copilul se ajută să se ridice
din şezut prin ridicarea iniţial în mâini şi
genunchi căţărându-se, cu mâinile pe picioare
până ajunge în poziţie verticală.
• Afectare respiratorie dupa 10 ani
• Hipertrofie musculatura a moletului

• creştere a creatinkinazei de până la 5-10 x N

• + creşteri AST, ALT şi LDH.
• Creşterea GGT diferenţiază o boală musculară
de o afecţiune hepatică.
TRANSMITEREA DOMINANTA X LINKATA

Sex masculin
sex feminin
afectati

• Putine gene cu transmitere dominanta X linkata:

• Rahitismul vitamino D rezistent,
• Sindromul X Fragile FXS – dismorfism, retard mental, gena FMR1, crs X,
• Detectabila doar prin MLPA (aditie de 200 copii de guanine GGG).
• afecteaza in proportie egala ambele sexe
• sexul masculin mai grav afectat
X FRAGILE SYNDROME, XD
 ANOMALII EPIGENETICE A ADN
METHILARE, DE IMPRINTING: ANOMALIE ALE MASINARIEI
DE TRANSCRIPTIE, HISTONE

SINDROMUL PRADER WILLI – (ANGELMANN)

• Unidisomia cromosomului 15q11-13.

• (anomalia de metilare face ca expresia sa se faca doar a copiilor materne, si
nu si paterna – unidisomia crs 15.
• Cea mai frecventa cauza de obezitate genetica
• Asociaza hipotonie neonatala severa, tulb de deglutitie
• Nanism, hiperfagie, hypogonadism

• Obezitatea morbida, retard mental, tulb de adaptabilitate scolara

• Alte anomalii de imprinting – Silver Russel, Beckwith-Wiedeman
Prader Willi – crs 15p11-13, s. Angel mann
unidisomie materna unidisomie paterna
BWS – crs 11p15, gena IGF2, H19 – Silver- Russel syndrome

unidisomie paterna unidisomie materna

 EREDITATEA MITOCONDRIALA

• ADN mitocondrial-circular, dublu catenar

• secvente de 16569 nucleotide = genom
• codeaza ARN necesar sintezei proteice mitocondriale
si proteine esentiale
• minim o copie in fiecare din sutele de mitocondrii celulare
• heteroplasmie= existenta mai multor populatii de ADN
mitocondrial in aceeasi celula
 -Transmit doar femeile
-In fragmentul de spermatozoid care
penetreaza ovulul nu exista mitocondrii

Genomul mitocondrial
EREDITATEA MITOCONDRIALA

• Neuropatia optica ereditara Leber

• b. Leigh- degenerare ganglioni bazali
• ototoxicitatea aminoglicozidelor
• encefalomiopatia progresiva
• pierderea auzului -neurosenzorial
• epilepsia mioclonica
• debutul tardiv al b. Alzheimer
• oftalmoplegia externa cronica progresiva
• miopatii oculare
• cardiomiopatii congenitale
 TRANSMITEREA MULTIFACTORIALA
/POLIGENICA

• situatii in care variatiile cantitative ale unor parametri (talie, TA) sau gradul
de afectare (al anumitor boli) este rezultatul aditiei si interactiunii mai
multor gene si factori de mediu

• gradul de implicare a unei gene in aparitia unei trasaturi sau dezordine se

numeste predispozitie genetica
• numarul genelor este necunoscut, exista
• gene minore: impacul acestora este cumulativ
• gene majore: efect important (adesea identificate)
• adesea transmiterea pentru genele identificate se face “mendelian”

• se poate confunda cu transmiterea autosomal dominanta cu penetranta

incompleta
• Ereditatea poligenica este responsabila de:

• SINDROAME PLURIMALFORMATIVE: defecte tub neural,

keilopalatoschizis, luxatia de sold, stenoza hipertrofica de pilor,
megacolonul congenital (b. Hirshprung), picior stramb
congenital
• Adult  schizofrenie, HTA esentiala, boala coronariana, diabet
zaharat, obezitate
• Copil  boli alergice, astm bronsic, diverse tipuri de
hiperlipemie, boala celiaca
Keiloschizis -
absenta fuziunii
mugurelui
nasomedial/intermediar
cu mugurele maxilar

Keilognatopalatoschizis

Keilognatopalatoschizis
cu corectie ortodontala
Luxatie
congenitala de
sold
aspect radiologic
epifiza femurului
stg. in afara
acetabulului

Luxatie congenitala de sold

imposibilitatea abductiei
coapselor pana la planul patului
MODALITATI DE DIAGNOSTIC AL BOLILOR GENETICE

• Cariotip periferic: 46, XY ; 46 XY

• FISH – deletii – 22q12 (di George)
• CGH comparative genomic hybridization “cariotip de inalta rezolutie”
• MLPA – multiple ligand probe amplification
 X FRA, deletii terminale cromosomiale
• PCR polymerase chain reaction (tehnica Sanger)
depistarea unor mutatii punctiforme
• WGS – whole genome sequencing
• NGS – next generation sequencing
- paneluri de gene inrudite
 EDUCATIE SI STIMULARE

• Capacitatile motorii, de vorbire si limbaj pot fi intarziate

• Contribuie la retardul cognitiv: predispozitia la imbolnavire, boli
asociate, tulburarile de vedere si auz, lipsa de integrare si
stimulare
• Este important sa fie stimulati, incurajati si educati copiii
inca de la varsta de sugar: terapie fizica, ocupationala,
logopedie
• Includerea in familie si comunitate
• Capacitatea de a explora si invata intr-un mediu sigur
• Ptr. familie: grupuri de suport, asociatii, intalniri
 SFAT GENETIC

• Genetician acreditat pe linga un centru recunoscut,

afiliat professional
• Diagnostic pozitiv, relatia cu familia
• Suport psihologic
• Diagnostic prenatal, preimplantator, selectie de embrioni
• Intrerupere terapeutica de sarcina
• Medicul are rol de consilier, decizia apartine cuplului
genitor (!!!).
RAMURI EMERGENTE ALE GENETICII

• Oftalmogenetica
• Neurogenetica
• Dermatogenetica
• Bolile de metabolism
• Cardiogenetica
• Oncogenetica
• Aplicatii in Medicina Legala