Sunteți pe pagina 1din 30

CORTICOSTEROIZII ÎN

MEDICINA VETERINARĂ
Istoric
La sfârşitul secolului XIX, Addison şi Brown-Sequard au
întreprins studii privind rolul glandelor suprarenale. Ca
produşi de excreţie endocrină ai ţesutului glandular
corticosuprarenal, hormonii corticosteroizi au fost
descoperiţi relativ târziu. În 1930, Hartmann a observat că
extirparea glandelor suprarenale determină multiple
dezechilibre metabolice (hipoglicemie, hiponatremie,
hiperpotasemie, creşterea eliminării urinare a apei şi a
sodiului) şi funcţionale (hipotensiune, astenie, hipotermie,
scăderea rezistenţei la stres etc.). În perioada 1934-1943,
Kendall, Reichstein şi col. au reuşit izolarea
corticosteronului, cortizonului şi cortizolului, iar în 1953 Tait
şi Simpson au identificat electrocortina sau aldosteronul. La
mijlocul secolului XX, a fost descoperită şi legătura dintre
suprarenale, hipofiză şi hipotalamus, denumită ca sistemul
hipotalamo-hipofizo-suprarenal.
În prezent, se cunosc peste 30 de compuşi izolaţi în cortexul
suprarenal, dintre care numai doi (cortizol şi aldosteron)
prezintă importanţă primordială pentru funcţia endocrină a
glandelor corticosuprarenale.
Biochimia şi biosinteza hormonilor corticosteroizi
Toţi hormonii corticosuprarenali sunt compuşi sterolici,
derivaţi din colesterolul circulant absorbit de celulele
glandulare prin endocitoză. Din colesterol derivă secreţia
endocrină a corticosuprarenalelor, dar şi cea a testiculului şi
a ovarului.
Transformarea colesterolului în hormoni steroizi urmează
multiple trepte intermediare, corticosteroizii activi rezultând
din clivajul diferitelor secţiuni ale lanţului lateral şi
substituirea sau inserarea unor radicali chimici în diferite
poziţii. Aceste modificări sunt mediate de enzime specifice
(exemplu, 20α-hidroxilaza şi 22-hidroxilaza sunt
monooxigenaze care catalizează hidroxilări mitocondriale
ale lanţului lateral, la nivel C-17, C-21 şi C-11).
Biosinteza glucocorticoizilor are loc în zona fasciculară şi,
într-o mică măsură şi în cea reticulară, iar sinteza
aldosteronului, principalul mineralocorticoid se realizează
exclusiv în zona glomerulară, parcurgând aceleaşi etape ca
în zona fasciculară, până la stadiul de progesteron. Prin
hidroxilarea progresivă a progesteronului la carbonul din
poziţiile 21, 11 şi 18 se obţin dezoxicorticosteronul,
corticosteronul şi 18-hidroxicorticosteronul.
Principalii hormoni glucocorticoizi sunt cortizolul sau
hidrocortizolul, corticosteronul, prednisolul,
metilprednisolul. Dintre aceştia numai cortizolul şi
corticosteronul sunt naturali, primul asigurând 95% din
activitatea hormonilor glucocorticoizi circulanţi. Restul
glucocorticoizilor sunt produşi de sinteză, prevăzuţi cu
acţiuni egale sau mai puternice decât ale cortizolului. La
rândul lor mineralocorticoizii sunt reprezentaţi nu numai de
aldosteron, ci şi de precursorii acestuia, corticosteronul şi
dezoxicorticosteronul. În timp ce aldosteronul deţine 95%
din activitatea mineralocorticoidă, ceilalţi derivaţi sunt mult
mai puţin activi.
Cortizolul şi cortizonul posedă, de asemenea, o slabă
activitate mineralocorticoidă. Dintre glucocorticoizi doar
dexametazonul este lipsit de proprietăţi mineralocorticoide,
dar derivatul sintetic 9 alfa-fluorocorizolul este, din contră,
tot aşa de activ ca aldosteronul.
În plasmă hormonii adrenali circulă predominant legaţi de
proteine (albumine plasmatice) şi numai în cantitate foarte
mică sub formă liberă şi în parte asociaţi eritrocitelor,
aldosteronul în proporţie de 20%, iar cortizolul 5%.
Proporţia asocierii cu eritrocitele este influenţată de
concentraţia totală a fiecărui steroid în sânge. Deşi se
cunoaşte că eritrocitul este purtător de aldosteron şi
cortizol, rolul de purtători al acestor celule este ignorat şi în
practică pentru estimarea nivelurilor circulante ale
corticosteroizilor se utilizează numai plasmă. Cortizolul
circulant este legat în proporţie de până la 90% de o
globulină plasmatică sintetizată în ficat şi denumită
transcortină, cu greutate moleculară de 52.000 daltoni.
La om, concentraţia normală a acesteia este de 3 mg%. Ea
posedă o capacitate de legare a cortizolului de 20 μg%.
Forma legată fiind inactivă numai fracţiunea liberă, care nu
depăşeşte 5-10% din concentraţia cortizolului plasmatic,
exercită efecte fizio-farmacologice. Aldosteronul, care
prezintă afinitate mai slabă pentru proteinele plasmatice
transportoare, circulă sub formă liberă, în proporţie de
50%. Datorită acestui fapt, perioada de înjumătăţire a
aldosteronului circulant este de 15 minute, în timp ce a
cortizonului variază în jur de 90 minute.
În general, steroizii au timpul de înjumătăţire mai mare,
comparativ cu alţi hormoni, dar supravieţuirea lor este
totuşi limitată. Inactivarea hormonilor corticosuprarenali se
realizează în ficat, prin transformarea în tetrahidroderivaţi,
care prin conjugare cu acizii glucuronic şi sulfuric formează
glucuronizi şi sulfaţi. Concentraţiile variază cu vârsta, sexul
şi ritmul diurn, fiind mai mari dimineaţa decât seara. dacă
secreţia zilnică medie a cortizolului este în jurul de 15 mg,
cea a aldosteronului atinge doar 150 μg.
Reglarea secreţiei glandelor corticosuprarenale
Activitatea secretorie a suprarenalelor este reglată prin
mecanisme neurocibernetice complexe, având centrii la
nivelul SNC, adenohipofizei şi corticosuprarenalelor.
Cortexul cerebral, sub influenţa centrilor hipotalamici, prin
intermediul neurotransmiţătorilor şi al corticoliberinei,
adaptând rata secreţiei de ACTH a celulelor corticotrope
adenohipofizare, în funcţie de necesităţile variate ale
organismului. Reglarea secreţiei glucocorticoizilor depinde
strict de ACTH, atât în condiţii bazale, cât şi consecutiv
acţiunii diferiţilor factori de stres.
Eliberat în sânge din celulele corticotrope adenohipofizare,
ACTH-ul are la om timpul de înjumătăţire de aproximativ
10 minute. Administrat intravenos la câine, după mai puţin
de 2 minute, determină creşterea concentraţiei plasmatice
a cortizolului, existând o relaţie liniară între logaritmul
dozei şi creşterea cortizolemiei.
La animalele hipofizectomizate sau la cele care au primit doze
mari de glucocorticoizi s-a constatat că o doză unică de
corticotropină nu stimulează secreţia naturală de
glucocorticoizi, ci sunt necesare administrări repetate de
ACTH pentru restabilirea răspunsului secretor adrenal.
Sub influenţa ACTH, se produce conversia colesterolului liber
în hormoni corticosteroizi. Iniţierea sintezei şi eliberării de
glucocorticoizi sub influenţa ACTH depinde şi de
concentraţia intracelulară de ioni de Ca care acţionează
atât ca mediatori, cât şi ca activatori ai mecanismelor
steroidogenezei.
Secreţia de cortizol prezintă variaţii similare cu cele ale ACTH
– un ritm circadian suprapus secreţiei episodice.
Concentraţia plasmatică a cortizolului este redusă seara şi
continuă să cadă în primele ore de somn. După 3-4 ore de
somn nivelul cortizolemiei începe să crească, atinge nivel
maxim după 6-8 ore de somn şi apoi începe să scadă în
timpul zilei. Mai mult de jumătate din cantitatea totală de
cortizol se secretă în timpul nopţii.
Cortizolemia şi secreţia de ACTH cresc în mod caracteristic ca
răspuns la diverse agresiuni severe fizice, în cazul unor
agresiuni prelungite, ajungându-se chiar la abolirea
periodicităţii ritmului circadian. Aceste creşteri se realizează
aproape exclusiv datorită hipotalamusului. Mecanismul
principal care asigură menţinerea nivelului normal al
cortozolului plasmatic este inhibiţia prin feedback exercitată
de glucocorticoizi direct asupra secreţiei de CRH, ACTH şi
cortizol. Inhibiţia secreţiei de ACTH prin feeback rapid
depinde de rata creşterii cortizolemiei şi nu de doza
administrată. Creşterea cortizolemiei provoacă în câteva
minute diminuarea secreţiei bazale şi stimulate de ACTH în
mai puţin de 10 minute.
Reglarea secreţiei mineralocorticoizilor se realizează prin:
● sistemul renină-angiotensină, implicat în reglarea
metabolismului unor electroliţi şi a presiunii arteriale -
controlează secreţia adrenaliană de mineralocorticoizi
● variaţiile concentraţiilor plasmatice ale K şi Na
● ACTH.
Răspunsurile la glucocorticoizi
Ţesut Acţiune
Ţesut hepatic efect anabolic prin exprimarea accentuată a glucozo-6-
fosfatazei şi a piruvatcarboxilazei
efect anti-anabolic prin exprimarea accentuată a
transaminazelor implicate în catabolismul proteinelor
glicogeneză hepatică
diminuează sensibilitatea faţă de insulină
Ţesuturi periferice diminuează sinteza proteinelor (efect antianabolic)
Ţesut limfoid diminuează răspunsul inflamator
reduce sinteza de prostaglandine

Răspunsurile la mineralocorticoizi
Ţesut Mecanism
Tubii renali distali, creşterea retenţiei de Na+ şi a reabsorbţiei de K+ şi excreţie
epiteliul intestinal crescută de Mg2+ şi Ca2+
Acţiunile hormonilor glucocorticoizi
Acţiunile hormonilor glucocorticoizi sunt predominant
metabolice şi se datorează activării transpoziţiilor între
lipide, carbohidraţi şi proteine, implicând în principal ficatul,
ţesutul adipos şi muşchiul scheletic. În afară de
glucocorticoizi, aceste procese sunt influenţate şi de alţi
hormoni – insulina, hormonul de creştere, glucagonul,
epinefrina, care pot interacţiona antagonic sau sinergic.
Hormonii glucocorticoizi sau analogii lor sintetici au o marcată
acţiune antiinflamatoare. Inhibă reacţiile inflamatorii,
deprimă procesul imunologic, deci au un efect antialergic,
antitoxic, provoacă limfopenie, fiind eficace în leucemia
acută, cresc sensibilitatea vasculară la catecolamine,
stimulează sistemul nervos central, provocând euforie,
stimulează hematopoieza, menţin homeostazia şi cresc
rezistenţa organismului la agresiuni.
Efectele glucocorticoizilor se răsfrâng deci asupra tuturor
proceselor metabolice:
Metabolismul glucidic
 în cadrul metabolismului glucidic, cortizolul promovează
creşterea depozitelor de glicogen prin gluconeogeneză, pe
seama proteinelor şi scade utilizarea glucidelor la periferie,
prin diminuarea glicogenofosforilării
 prin reducerea utilizării tisulare a glucidelor şi prin
intensificarea gluconeogenezei hepatice, are efect
hiperglicemiant foarte prompt
 prin stimularea glucogenezei şi prin diminuarea utilizării ei
periferice, are capacitatea de a proteja funcţiile cerebrale
dependente de glucoză
 deţine rol fiziologic important în timpul inaniţiei, asigurând
necesarul de glucide pentru metabolismul celular, în special
pentru creier.
Metabolismul protidic
 în cadrul metabolismului protidic glucocorticoizii intervin în
general prin inhibarea sintezei de ADN şi în cele mai multe
ţesuturi şi de ARN, diminuând sinteza proteică şi
intensificând reacţiile catabolice
 măresc capacitatea ficatului de a capta aminoacizii din
circulaţie, în defavoarea ţesuturilor periferice
 determină retenţie azotică la nivelul tractusului digestiv şi
urogenital
 aceste efecte explică influenţele negative ale
glucocorticoizilor asupra ţesutului muscular, osos,
conjunctiv şi limfatic
Metabolismul lipidic
 în cadrul metabolismului lipidic acţionează sinergic cu
agenţii adipokinetici, determinând mobilizarea acizilor graşi
prin lipoliza trigliceridelor din ţesutul adipos
 stimulează şi redistribuţia lipidelor de depozit în anumite
zone cu topografie caracteristică (aspect cushingoid)
 au efect hipercolesterolemiant
 glucocorticoizii au acţiune permisivă pentru epinefrină,
glucagon şi STH în mobilizarea acizilor graşi şi a glicerolului
din trigliceride, potenţându-le astfel efectele. La om,
celulele adipoase de la nivelul membrelor au o sensibilitate
scăzută la insulină şi de aceea predomină efectele
glucocorticoizilor, iar la ţesutul adipos al feţei şi al
trunchiului, cu răspuns crescut la insulină, se depune ţesut
adipos suplimentar.
Echilibrul hidromineral
 asupra echilibrului hidroelectrolitic acţionează prin
reducerea absorbţiei de calciu la nivel intestinal şi prin
intensificarea excreţiei renale a calciului şi a potasiului
 induce astfel o balanţă negativă a cationilor
 intensifică filtrarea de apă la nivelul tubului distal, având un
uşor efect diuretic
Metabolismul fosfocalcic
 inhibă absorbţia digestivă a calciului (antagonişti ai vit. D)
 suprimă reabsorbţia tubulară a fosforului
 intensifică eliminarea urinară a calciului şi a fosforului
 intervin şi prin inhibarea creşterii matricei colagenice a
osului şi prin inhibarea osteoblastelor, favorizând pierderile
de calciu şi fosfor din os, explicând apariţia osteoporozei şi
a calciuriei.
Sistemul cardiovascular
 efectele hipertensive ale corticosteroizilor asupra sistemului
cardiovascular sunt consecinţa interferenţei acestora cu
echilibrul hidroelectrolitic
 hipertensiunea indusă de corticosteroizi poate reprezenta
rezultatul retenţiei prelungite, excesive de sodiu şi/sau
edemului parietal al arteriolelor.
Musculatura scheletică
 muşchii pot fi afectaţi în măsura în care se accentuează
catabolismul proteic
Sistemul nervos central
 asupra sistemului nervos central, de obicei, intervin direct,
fie prin homeostazia glucozei, prin prin echilibrul
hidroelectrolitic
 indus uşoare modificări de comportament
Răspunsul inflamator
Glucocorticoizii reduc exsudatul şi vascularizaţia focarului
inflamator, diminuă proliferarea fibroblaştilor şi sinteza de
mucopolizaharide, reduc diapedeza polimorfonuclearelor şi
activitatea fagocitară a sistemului reticuloendotelial.
Glucocorticoizii inhibă răspunsul inflamator.
Efectul antiinflamator este atins prin contribuţia mai multor
mecanisme:
 stabilizarea membranelor lizozomale, inhibând astfel
eliberarea conţinutului lor enzimatic
 reducerea permeabilităţii capilare
 prevenirea vasodilataţiei prin scăderea sensibilităţii celulare
faţă de histamină
 inhibiţia migrării leucocitelor, în special a fagocitelor, spre
zona lezată
 reducerea capacităţii de aderare a granulocitelor la
endoteliul vascular lezat
 în exces, deprimă fagocitoza din ţesutul limfoid şi sinteza
de imunoglobuline
 inhibă formarea colegenului şi răspunsului celular la
complexele imune.
Se consideră că unul dintre cele mai importante aspecte ale
exercitării efectului antiinflamator constă în abilitatea de a
inhiba migrarea şi acumularea neutrofilelor şi a monocitelor
macrofage în ţesuturile afectate. Corticosteroizii suprimă
sinteza celulară de prostaglandine şi leucotriene prin
inhibarea fosfolipazei A.
Corticosteroizii şi analogii lor sintetici
Principalii hormoni corticosteroizi la om sunt cortizolul şi
aldosteronul, la care se adaugă cantităţi mici de
corticosteron şi androgeni.
Utilizarea terapeutică a glucocorticoizilor se realizează
diferenţiat, în funcţie de particularităţile de ordin
farmacodinamic, farmacocinetic şi farmaceutic ale
diferitelor preparate.
Modificarea structurii chimice de bază caracteristică fiecărui
grup hormonal poate influenţa activitatea biologică în mai
multe direcţii:
 absorbţia preparatelor administrare pe cale orală este mai
mare în cazul celor liposolubile
 natura derivaţilor esterici influenţează solubilitatea multor
preparate corticoide. Esterii fosfaţi sau succinaţi sunt
solubili în apă şi pot fi administraţi intravenos, iar acetaţii
sunt liposolubili şi se utilizează ca preparate depot
 degradarea metabolică a preparatelor medicamentoase în
ficat este intensificată pentru compuşii care deţin grupări
hidroxil sau din contră este întârziată de prezenţa
legăturilor duble în inelul A
 reacţia de hidroxilare asigură activarea formelor inactive
funcţional de cortizon şi prednison, la care prezenţa
grupării 11βceto blochează activitatea glucocorticoidă a
moleculelor
 legarea plasmatică depinde de prezenţa grupărilor polare
hidroxil, urmând regula polarităţii
 adiţionarea unor grupări metil facilitează solubilitatea
lipidică a moleculelor, deci şi accesul prin membrana
celulară spre receptorii citoplasmatici şi nucleari
 abilitatea corticosteroizilor de a interacţiona cu astfel de
receptori specifici este adaptată
 chimic în funcţie de efectul biologic dorit prin modificări ale
nucleului corticosteroid
 prin introducerea unei legături duble în inelul A al
cortizolului se potenţează activitatea glucocorticoizilor, fără
a intensifica şi efectele mineralocorticoide
 similar acţionează adiţionarea grupărilor metil sau hidroxil
în inelul D
 halogenarea, de obicei fluorurarea, intensifică masiv
activitatea glucocorticoidă şi mineralocorticoidă a
compuşilor naturali prin potenţarea abilităţii de a
interacţiona cu receptorul specific
Compus Efect corticosteroid Efect mineralocorticoid
corticosteroid (antiinflamator) (retenţie hidrosalină)
Cortisol 1 1
Aldosteron 0,1 400
Cortizon 0,8 0,8
Corticosteron 0,2-0,35 1,5-2
11-deoxicorticosteron <0,1 10-20
Dexametazonă 30 0-2
Betametazonă 25 0
Fludrocortison 10 400
Prednison 4 0,7-0,8
Prednisolon 4 0,8
Triamcinolon 5 <0,1
Durata de acţiune corespunzătoare timpului de înjumătăţire biologic
Corticosteroid Putere de acţiune Durata de acţiune
Hidrocortizon, formă orală 1 <12 h
Prednison, formă orală 4 12-36 h
Metilprednisolon, formă orală 5 12-36 h
Triamcinolon, formă orală 5 12-48 h
Dexametazonă, formă orală 30 >48 h
Betametazonă, formă orală 35 >48 h
Metilprednisolon, formă injectabilă 5 3-5 săptămâni
Triamcinolon, formă injectabilă 5 1-2 săptămâni
Dexametazonă, formă injectabilă 30 2-4 săptămâni
Denumire Căi de Doze recomandate Observaţii
administrare
Hidrocortizon (fiole, i.v., i.m., AM: 150-200 mg
unguente 1-3%, suspensii am: 25-50 mg
0,5-1%) intraarticular AM: 3-5 ml
am: 0,25-1 ml
cutanat 1-3%
ocular 0,5-1%
Predison (comprimare) per os am: 5-20 mg timp de 3-5 zile
Prednisolon (fiole, per os, i.m., 25-50 mg/zi la viţei, timp de 3-4 zile
comprimate) intraarticular mânji şi porci
Dexametazonă (fiole, per os 10 mg/zi efect antiinflamator
peritendinos, peri- şi i.v. 2,5-5 mg şoc
intraarticular, inhalatoriu, topic afecţiuni cutanate
oral, topic) şi oculare
Indicaţii terapeutice la om şi animale
 eliminarea sau controlul stărilor inflamatorii
 terapia stărilor de şoc şi boli autoimune
 insuficienţa corticosuprarenală
 boli inflamatorii
Boala Addison (hipoadrenocorticism)
Controlul proceselor inflamatorii
 ţesut cutanat: alergii
 tract gastrointestinal
 sistem nervos: discopatii
 glob ocular: uveite acute
 aparat renal: glomerulonefrite
 aparat respirator: astm, BORC
Corticosteroizii, alături de bronhidilatatoare, constituie
medicamentele de elecţie în terapia stărilor inflamatorii
cronice ce afectează căile respiratorii la cabaline
Frecvent în terapia BORC se utilizează următoarele antiinflamatorii corticosteroide
Substanţă Mecanism Cale de Regim de Efecte
administrare administrare secundare
Prednisolon corticosteroid orală sau i.m. o dată pe zi, iar după relativ limitate
stabilizare la 48 h
Triamcinolon corticosteroid i.m. o doză la 3 luni laminite
Dexametazonă corticosteroid orală, i.v. sau o dată pe zi, apoi la 48 laminite
i.m. h
Beclometazonă corticosteroid aerosoli de 2 ori pe zi 2 săpt., relativ limitate
dipropionat apoi o dată pe zi
Supresia sistemului imun: doze imunosupresive în imunopatii,
incluzând myasthenia gravis, miozita muşchilor masticatori,
sindromul SRMA (steroid-responsive meningitis arteritis).
Controlul stărilor alergice – modifică răspunsul celular la
histamină şi inhibă sinteza substanţelor de tip histaminic şi
serotoninic
Terapia stărilor de şoc. Corticosteroizii au fost primele
substanţe antiinflamatorii utilizate la pacienţi umani cu stări
septice. Dozele excesive nu au efecte benefice.
Tratamentul cancerului
Prednisolonul este larg utilizat în oncologie; posedă acţiuni
elective asupra limfocitelor, fiind eficace în cancere limfatice
Terapia stărilor toxice – prin efectul de stabilizare a
membranei celulare şi reducerea consumului anormal
deviat de glucoză.
Reacţii adverse
 tulburări metabolice
 osteoporoză prin catabolism proteic exagerat şi prin
afectarea metabolismului calciului
 acţiune diabetogenă, astfel că nu se pot utiliza pe animale
diagnosticate cu diabet
 dezechilibre hidroionice şi afectarea funcţiei cardiace
 edeme şi agravarea insuficienţei cardiace prin retenţia de
Na+ şi apă şi pierdere de K+
 hipertensiune arterială
 imunosupresie şi implicit complicaţii infecţioase, prin
inhibarea reacţiilor conjunctive şi reducerea sintezei de
anticorpi; activarea unor infecţii cronice
 inducerea formării sau reactivării ulcerelor intestinale şi
gastrice, accidente digestive, prin stimularea secreţiei
gastrice
 modificări de comportament şi ale apetitului
 uneori boli tromboembolice, întârziere a vindecării bolilor şi
atrofie corticosuprarenală
 simptome caracteristice pentru hipercorticism – sindrom
Cushing iatrogen
 amiotrofie, slăbiciune musculară prin afectarea met. proteic
 infertilitate, avorturi
 pancreatite la câini
 afectarea funcţiilor hepatice
 afectarea metabolismului calciului
 administrarea intraarticulară, mai ales în cazul unor doze mari
sau administrări repetate, are efecte litice asupra cartilajelor
articulare, rezultând necroze aseptice ale capetelor articulare
 reducerea producţiei de lapte
 laminite, la cai
 la pisici, fragilitate cutanată, intoleranţă la glucoză,
recrudescenţa leziunilor produse de Sporothrix schenckii,
insuficienţă cardiacă congestivă
Contraindicaţiile corticoterapiei
 infecţii micotice sistemice
 infecţii virale
 administrarea concomitentă cu vaccinuri sau terapii
imunostimulatorii
 ulcer gastric sau duodenal
 sindrom Cushing
 osteoporoză
 stări de hipocalcemie
 hipertensiune arterială severă
 insuficienţă cardiacă congestivă
 gestaţie
 afecţiuni renale
 diabet
 animale deshidratate
Recomandări
 respectarea dozei corespunzătoare efectului terapeutic
dorit şi greutăţii corporale
 individualizarea dozei
 considerarea nefro- şi hepatotoxicităţii
 verificarea echilibrului hidroelectrolitic

S-ar putea să vă placă și