Leucemia limfocitara cronica

- curs studenti -
 Definitie
• este definita ca o tumora „lichida”
constituita dintr-o populaţie clonală de
celule B CD19+ CD5+.
• diagnosticată frecvent la indivizi intre
50-70 ani (media de varsta 65 ani),
de multe ori cu evoluţie indolentă.
• Cea mai frecventa boala
limfoproliferativa cronica
 Etiopatogenie
• Aceasta boala a fost considerata timp
de 40 de ani o boala de „acumulare”[i]
• este datorata unui defect in programul
de moarte celulara programata, cu
celule incompetente imunologic,
producând la un moment dat boala.
[i]. Dameshek W. Chronic lymphocytic leukemia - an accumulative disease of
immunologically incompetent lymphocytes. Blood. 1967;29:Suppl:566-584
 Subsetul lifmfocitelor
CD5+ (B-1)
• Limfocitele B-1 apar devreme in ontogenie, si au o capacitate de reînnoire,
originare din omentul fetal si suplinesc funcţia măduvei osoase. Ele
reprezintă cele mai multe dintre celulele B fetale din circulaţie si scad la 60-
80% in sângele din cordonul ombilical.

Linia B-1 a fost împărţită in 2 linii:

• B-1a CD5+ CD11b+ CD23-IgM+++/IgD++, cu dispoziţie in viata fetala in
oment, ficat, iar postnatal in splina, cavitatea peritoneala si pleurala
• B-1b CD5- CD11b+ CD23- IgM+++/IgD++, cu dispoziţie in viata fetala in
oment, ficat, postnatala in măduva osoasa, cavitatea peritoneala si pleurala

• In viata adulta, celulele B-1 reprezintă 5-30% dintre celulele B circulante, iar
celulele B-1a sunt foarte puţine, in timp ce celulele B-1b persista[i]. Celulele
B-1 sunt dispuse in organele limfoide in viata adulta cca 10% in splina, si
aproape 30% in ganglioni, unde sunt dispuse in special in zona de
manta[ii].

• [i]. Kantor AB, Stall AM, Adams S, Herzenberg LA, Herzenberg LA. Differential development of progenitor activity for three B-cell lineages. Proc Natl Acad Sci U S A. 1992 Apr
15;89(8):3320-4.
• [ii]. Gobbi M, Caligaris-Cappio F, Janossy G. Normal equivalent cells of B cell malignancies: analysis with monoclonal antibodies. Br J Haematol. 1983 Jul;54(3):393-403.
 ETIOPATOGENIE
• Celula maligna: celula naiva B subset B-1
• Celulele B sunt „arestate” in faza G0 a
Celula
ciclului celular[i]. maligna
[i]. Caligaris-Cappio F, Hamblin TJ. B-cell chronic lymphocytic leukemia: a bird of a different feather. J Clin Oncol. 1999 Jan;17(1):399-408.
Review.
B-1
CD5+
 Etiopatogenie LLC
Evenimente de transformare – Modificarie de micromediu – Modificari cromozomiale

Transformare
Crestere
Acumulare autonoma
Structura Imunoglobulinei
Este un heterodimer compus di 2
lanturi grele si 2 lanturi usoare
• Constant Region
• Joining Region
• Diversity Region light chain
k – cr 2
• Variable Region
λ – cr 22

heavy chain
Cr 14
 Rearanjamentul
Imunoglobulinelor
Are loc in maduva osoasa, in precursorii limfocitari
Lant usor – VJ
Lant greu - VDJ

Germ line
V-gens D-gens J-gens Cm-gen Cd-gen Cg1-gen Cg2-gen

DJ-Rearrangement

VDJ-Rearrangement
 Mecanisme antiapoptotice in
LLC rolul cyclin D1 si bcl-2

• Interacţiunile cu celulele stromale sau cu celulele „nurse-like”

• interacţiunea dintre CD38 si ligandul sau natural CD31 salvează celulele leucemice de
apoptoza in vitro
• intervin si celulele T si alte celule care exprima ligandul pentru CD40
• citokinele cum sunt IL-4 si VEGF, si chemokinele SDF-1
• activarea genelor anti-apoptotice BCL-2, survivin, MCL1 27
 Diagnosticul LLC
Sange periferic
• limfocitoza > 5000/mmc limfocite B
(NCI/Working Group, IWCLL), cu limfocite
mici cu nucleu regulat tahicromatic, cu
citoplasma putina
• “umbre nucleare”
Figura 1- Frotiu sange Figura 2 - Frotiu sange Figura 3 - Frotiu sange
periferic LLC periferic LLC atipica periferic limfom de manta
 Maduva osoasa in LLC
• Hipercelulara
• Infiltrat limfoid > 30%, dispus in 4 tipuri:
– Interstitial
– Nodular
– Mixt
– Difuz
Figura 4 – infiltrat Figura 5 – infiltrat Figura 6 – infiltrat difuz
nodular LLC M.O. interstitial LLC M.O. LLC M.O.
 Ganglionul in LLC
• similar cu limfomul limfocitic: infiltrat
limfoid
– Difuz
– Pseudotrabecular
– Nodular

• 2 variante:
– LLC Atipic
– LLC Prolimfocitara
 Imunofenotipul LLC
• Igs-/+ (IgM), CD19+ CD20+low
CD79b+low CD43+ CD5+ CD23+

10 0 10 1 10 2 10 3 10 4
10 0 10 1 10 2 10 3 10 4 10 0 10 1 10 2 10 3 10 4
FMC7 FITC ->
CD19 PC5 -> CD5 PE ->
Aberatii cromozomiale in LLC

• t(11;14) in LLC prolimfocitara

• 33% cazuri trisomie 12
• 25% cazuri
– modificari in cr 13q,
– deletii in cr 11 and 14
• 5-7% cazuri deletia cr 17 (mutatia p53)
 Tablou clinic
• Ganglioni mariti in volum
• Hepatomegalie
• Splenomegalie

• Simptome B:
– transpiratii
– febra
– Scadere ponderala
 Modificari de laborator
• Limfocitoza cu limfocite mici cu nucleu
tahicromatic
• Hipogamaglobulinemie – susceptibilitate la
infectii – prognostic rezervat
• LDH crescut – asociat cu progresia
• Test Coombs direct pozitiv – autohemoliza
• Anemie, Trombopenie – stadii avansate
 Investigatii imagistice

• Examen CT gat-torace-abdomen-pelvis
• Pentru depistarea tuturor adenopatiilor,
organomegaliei
 Evolutie
1. Indolenta
2. Progresiva

Stadializarea clinica prognostica

1. Rai
2. Binet
 Stadializarea Rai
Rai KR, Sawitsky A, Cronkite EP, et al. Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia.
Blood. 1975;46:219–234
Stadiul Grad de risc Criterii Supravietuirea medie
(ani)
0 Scazut Limfocitoza sange periferic si >10
maduva osoasa
I Scazut Limfocitoza + limfoadenopatii 7
II Intermediar Limfocitoza + splenomegalie 7
si/sau hepatomegalie +/-
limfoadenopatii
III Intermediar Limfocitoza + anemie (Hb<11 1,5
g/dl) +/- limfoadenopatii +/-
splenomegalie +/-
hepatomegalie
IV Crescut Limfocitoza + trombocitopenie
(<105/mmc) +/- anemie +/-
limfoadenopatii +/-
splenomegalie +/-
hepatomegalie
 Stadializarea Binet
Binet JL, Auquier A, Dighiero G, et al. A new prognostic classification of chronic lymphocytic
leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer. 1981;48:198–206

Stadiul Grad de risc Criterii Supravietuirea

medie (ani)
A Scazut Arii limfoide >10
implicate < 3
B Intermediar Arii limfoide 5
implicate >3
C Crescut Anemie si/sau 2
trombocitope
nie
 Markeri de prognostic prost in LLC
Studii de rutina
• stadiu avansat Rai sau Binet
• morfologie “atipica” sau LLC prolimfocitara
• timp de dublare limfocitara periferica <12 luni
• imunofenotip atipic
• expresie inalta sIgM, FMC7 +, CD23 -, CD11b +, CD13 +
• CD38 +
• nivel inalt ß 2-microglobulina serica
• histologie de infiltrare medulara difuza
• nivel seric inalt al lactat-dehydrogenazei (LDH)
• raspuns slab la chremoterapie
Studii Investigationale
• lipsa mutatiei genei IgVH
• Expresia proteinei ZAP-70
• del 11q (pierderea genei ATM), del 17p (pierderea p53), sau
trisomia 12
• cresterea nivelului deric al CD23, TNF-alfa, si TK
 Complicatii
• Anemia hemolitica autoimuna
- corticoterapie
- alchilanti
- imunoterapie
- splenectomie
• Infectii (in special in hipogamaglobulinemie severa)
- antibioterapie, terapie antivirala
• Nefropatie urica
- allopurinol
• Transformarea Richteriana – in limfom non-Hodgkin,
B. Hodgkin
 Tratament
Stadiul 0
• ”Watch and wait”
Staiul 1-4
• ”Watch and wait”
• chimioterapie orala: chlorambucil, ciclofosfamida +/- corticoterapie
• Fludarabine, 2-chlorodeoxyadenosine, sau pentostatin
• Profilaxie pentru pneumocystis si infectii herpetice cu cotrimoxazol si
acyclovir 6 luni
• iradiere Low dose pentru adenopatii
• Iradiere splenica (hipersplenism) in stadiul II, sau complicatii autoimune:
• AHAI (stadiul III)
• trombocitopenia (stadiul IV)
• Chemoterapie combinata:
– CVP: ciclofosfamida + vincristin + prednison
– CHOP: ciclofosfamida + doxorubicin + vincristin + prednison
– Fludarabine + ciclofosfamida (FC)
– Fludarabine + chlorambucil
 Tratament modern
• Imunochimioterapie
– Fludarabine + rituximab + ciclofosfamida (FCR) – “pacienti fit”
– Ofatumumab / obinutuzumab + clromabucil – “pacienti less fit”
– Bendamustina + rituximab – pacienti “less fit”

• Anticorpi Monoclonali Alemtuzumab (campath-1H) +/- rituximab

• Inhibitori cai de semnalizare:

– Ibrutinib – pacienti cu del 17p/mutatie p53
– idelalisib

• Transplant medular – PBSC la pacienti tineri cu risc inalt