Sunteți pe pagina 1din 81

BOLI GENETICE

reprezintă stări patologice determinate preponderent de


factori genetici, ce apar ca o consecinţă a erorilor
(mutaţiilor) la nivelul materialului ereditar.

Actualmente în Republica Moldova există un număr relativ


mare de copii cu patologii genetice, generate de :
1. anomalii cromosomiale numerice şi structurale
2. boli monogenice
3. boli multifactoriale - malformaţii congenitale izolate şi multiple
etc.
Impactul major al frecvenţei acestor
stări patologice în pediatrie se explică prin
faptul că transmiterea ereditară, influienţa
anumitor factori teratogeni pe parcursul
perioadelor precoce de dezvoltare
ontogenetică determină apariţia
modificărilor genotipice şi fenotipice fatale
la făt, iar ulterior la copilul nou-născut.
Fenotipul reuneşte totalitatea caracteristicilor
fizice (somatice, morfologice), fiziologice, biochimice
şi comportamentale, observabile sau detectabile ale
unui individ. El este rezultatul interacţiunii factirilor
ereditari şi a factorilor de mediu.
Genotipul reprezintă informaţia ereditară,
materializată în genele conţinute în cromozomi şi care
este constant în tot cursul dezvoltării ontogenetice.
 Fenotipul este potenţial variabil.
Genetica este ştiinţa eredităţii şi variabilităţii

Ereditatea defineşte proprietatea unui


individ de a transmite la urmaşi caracterele
sale personale, precum şi cele de specie.

Variabilitatea cuprinde fenomenele care


produc diferenţele genetice dintre indiviziii
unei populaţii şi dintre populaţii diferite.
Substratul material al eredităţii
şi variabilităţii
- sinteza unei proteine

Formarea unei proteine funcţionale ce asigură:


- realizarea unei structuri celulare
- unui lanţ metabolic
- unei căi de semnalizare

- realizarea unui caracter morfologic,


fiziologic, biochimic... (structură anatomică,
proprietate, funcţie specifică a unui organ...)
Genomul uman
 termenul GENOM a fost introdus de Winkler în 1920, definind
totalitatea materialului genetic al unei celule sau a unui individ.
 este format din unirea a 2 termeni: GENa şi cromozOM
 reprezintă lotul haploid de cromozomi sau totalitatea nucleotidelor
situate în ADN-ul cromozomilor

Genomul uman este format din 3 mlrd. perechi de baze azotate, sau 3
mln. De kilobaze, sau 3 mii de Megabaze.
 cartografiere – det-rea poziţiei locilor în crm;

 Secvenţare determinarea secvenţelor de baze nucleotidice


Medic
Medic

Abordarea
genetică

Pacient Pacient Familie


• sunt determinate periconcepţional şi prenatal
• pot fi:
* congenitale, dar se pot manifesta la intervale ontogenetice diferite:
- prenatal (anomalii de dezvoltare din partea SNC: hidrocefalie, spina
bifida, defecte de tub neural; M.C. de cord; avorturi spontane; sarcini
stopate în evoluţie etc.)
- neonatal (anomaliile cromozomiale: boala Down etc.)
- postnatal (unele anomalii cromozomiale (sindr. Turner, Klinefelter
etc.) şi boli monogenice: fenilcetonuria, distrofia musculară
Duchenne, choreea Huntington, neurofibromatoza etc., amiotrofiile
spinale, M.C. de cord, renale, digestive - stenoza congenitală
hipertrofică de pilor, hernia diafragmală etc.)
pot fi:
- ereditare, se transmit din generaţie la alta, dar nu neapărat,
deoarece pot să apară ca consecinţă a unei mutaţii spontane, noi -
mutaţie “de novo”;
- boli ce afectează reproducerea, ne fiind transmise la urmaşi
(criptorhidia, hipoplazia uterului etc.);

- familiale, dar pot fi şi cazuri izolate,


- nu toate bolile familiale sunt şi genetice (TBC, diverse
infecţii).

 evoluţia - cronică, progredientă, recidivantă.


 rezistenţa la metodele tradiţionale de tratament.
 Boli cromozomiale: → anomalii numerice (aneuploidii)
→ anomalii structurale
 Boli monogenice: AD, AR, X - linkate, Y – linkate
 Boli mitocondriale: cu transmitere pe linie maternă sau în
conformitate cu modurile mendeliene.
 Boli multifactoriale – cu predispoziţie genetică.
 Boli ale genomului celulelor somatice: se produc după
concepţie, sunt limitate la celulele somatice şi NU se transmit
la descendenţi.
SINDROAMELE CROMOZOMIALE

!!! SUNT FRECVENTE


!!! AU MANIFESTĂRI VARIATE
!!! AU CONSECINŢE MAJORE
SINDROAMELE CROMOZOMIALE

- constituie un grup de patologii genetice la


baza cărora stau mutaţiile cromozomiale;
- reprezintă modificări genetice produse prin
mecanisme cromozomiale specifice:
 segregarea anormală a cromozomilor în meioză
sau în mitoză;
 recombinare intercromozomială aberantă;
 reparare greşită a rupturilor cromozomiale.
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 X

Cariotip 46,XX
diploid = 50% matern +50% patern
Clasificarea anomaliilor cromozomiale
Criteriu Tip de anomalie
Momentul - constituţională
producerii - dobândită
Tipul de afectare a * numerică:
materialului genetic - echilibrate
- neechilibrate
* structurală:
- echilibrate
- neechilibrate
* disomie uniparentală (UPD)
Număr de celule - omogenă
afectate - în mozaic; himeră
Tipul de cromozom - autozomală
afectat - gonozomală
Tipul de celule - somatică
afectate - germinală
Sindroame cromozomiale
de număr şi de structură

 Constituţionale (~0,83% nn; >8% sarcini)


 Neechilibrate (0,4%) – fenotip anormal:
 Echilibrate (0,43% nn) – fenotip normal +
tulburări de reproducere;
 Dobândite → cancere

!!! Anomalii neechilibrate – poliploidii,


aneuploidii, aberaţii cromozomiale
neechilibrate (del, dup, i, r)
Anomalii cromozomiale constituţionale
NEECHILIBRATE (0,4% nn – 1:250nn)
 Pot fi :
 an. de număr / structură
 trisomii complete / parţiale (dup)
 monosomii complete / parţiale (del);
 omogene / mozaic
 Reprezintă anomalii de dozaj genic
 Se manifestă cu fenotip anormal:
 Întârziere de creştere pre- şi postnatală;
 ACM minore ± majore
 RM ± tulburări comportament
 Tulburări sexualizare / reproducere
 Prezintă gravitate diferită care depinde de:
 mărimea dezechilibrului,
 tipul anomaliei,
 cromozomului implicat,
 Nr. celule afectate
MECANISMELE DE PRODUCERE ALE
POLIPLOIDIILOR
 ERORI DE MEIOZĂ – nesepararea citelor de ordinul II
 ERORI DE FECUNDARE
 Diginia

 Dispermia

 Diandria

 Endoreduplicarea
Nesepararea gametocitelor II
Erori la fecundare

DISPERMIA DIANDRIA

DIGINIA NE SEPARAREA
GLOBULUILUI POLAR
MECANISMELE DE PRODUCERE ALE
ANEUPLOIDIILOR

ACCIDENT în cursul:
 FORMĂRII CELULELOR SEXUALE LA UNUL DIN
PĂRINŢI
 Nedisjuncţie cromozomială AI
 Întârziere anafazică AI
 Nedisjuncţie cromatidiană AII
 Întârziere anafazică AII
• PRIMELOR DIVIZIUNI ALE ZIGOTULUI
• Nedisjuncţie cromatidiană
• Întârziere anafazică
NONDISJUNCŢIA MEIOTICĂ

 Maternă  92% din trisomiile 21


 Paternă  100% 47,XYY; 70% 45,X sau
47,XXY
 Cauze ???
 Factorii externi nu au nici un rol !!!
 Efectul vârstei materne (sinapsa prelungită a
cromozomilor omologi) – parţial !!! (75% din
copii cu s.Down se nasc din mame tinere)
Majoritatea sindroamelor genetice (cromozomiale) la copii
sunt diagnosticate în baza unor semne şi/sau trăsături comune
(aspectul fenotipic) ale manifestărilor clinice.
În general, multe sindroame sau boli genetice, sunt rar
întîlnite şi deaceea nu toţi medicii posedă aptitudini în
diagnosticarea acestor afecţiuni.

Chiar şi în secolul nostru există încă multe deosebiri de opinie a cea


ce reprezintă un sindrom genetic. Cel mai des acestea se împart
în două categorii (sau grupe):
 Sindroame prin definiţie
 Sindroame prin etiologie
 Sindromul prin definiţie constituie o asociere de defecte
morfologice, fiziologice, structurale şi funcţionale
observate de autorul care a descis primul patologia, iar
sindromul respectiv poartă numele acestui autor
(sindromul Rubinstein-Taybi „police lat şi haluce mare”,
sindromul Cornelia de Lange etc.).

 Sindromul prin etiologie include toate combinaţiile de


anomalii cunoscute de aceaşi etiologie (mutaţii
cromozomiale, genice şi genomice: sindr. Down, Patau,
Edwards; sindroamele monogenice – sindr. Lourence-
Moon-Biedl, sindr. Marfan, sindr. Elers-Danlos etc.).
Iniţial, multe sindroame cromozomiale erau
descrise ca sindroame prin definiţie.
Ex.: sindromul Turner era original recunoscut ca
asocierea a 4 trăsături caracteristice: hipostatură, edem,
gît palmat şi amenoree primară la sexul femenin.
Ulterior, constatîndu-se cauza etiologică a acestei
boli genetice - cromatina sexuală negativă la fetiţe,
determinarea unui cariotip 45,XO, sindromul Turner
este considerat un sindrom cu o etiologie cunoscută.
SINDROMUL DOWN SAU
TRISOMIA 21
SINDROMUL DOWN SAU
TRISOMIA 21
 John Langdon Down – 1866; Jerome Lejeune – 1959  trisomia
21.
 Incidenţa  1:700 nn;
 Simptomatologia  aspect fenotipic caracteristic>
 hipotonie musculară, hiperlaxitate articulară şi hiporeflexie
nervoasă.
 dismorfism cranio-facial sugestiv.
 mâinile sunt scurte şi late, clinodactilie deget V şi, frecvent, pliu
simian;
 inconstant, malformaţii viscerale (defecte cardiace, atrezie
duodenală, imperforaţie anală).
 Întârziere în dezvoltare psiho-motorie / RM (QI - variază
între 20 şi 85).
ANALIZA CITOGENETICĂ
în sdr. Down
 trisomie liberă şi omogenă (92-95%);
 trisomie 21 liberă în mozaic cromozomic (47/46) (2-3%
din cazuri);
 trisomie 21 prin translocaţie Robertsoniană neechilibrată
 între cromozomul 21 şi un alt cromozom acrocentric –
(4-5% din cazuri);
 frecvent t(21q;14q), mai rar t(21q;22q) sau t(21q;21q);
 t(21q;Dq) sunt moştenite în 50% cazuri, cel mai adesea de
la mamă;
 t(21q;Gq) sunt de obicei de novo.

!!! în aceste cazuri se va face cariotipul ambilor părinţi


Cariotipul poate evidenţia:
-trisomie 21 liberă (92%), în urma non-segregării cromozomiale meiotice la
mamă, în relaţie directă cu vârsta maternă
(47, XX, +21 sau 47, XY, +21)

-mozaicism (3 %) prin non-disjuncţie mitotică postzigotică


(46, XX/47, XX, +21 sau 46, XY/47, XY,+21)

-trisomie 21 prin translocaţie robertsoniană (5 %), în general moştenită de la


un părinte sănătos purtător de translocaţie
( 46, XX, t(14q;21q) sau 46, XY, t(14q;21q).
Carotipuri posibile în s. Down

 47,XX,+21
 47,XY,+21
 46,XX / 47,XX,+21
 46,XY / 47,XY,+21
 46,XX,rob(21;21)
 46,XY,rob(21;14)
 46,XY, i (21q)
47,XY,+21
46,XX,der(14;21)(q10;q10),+21
Prevalenţa trisomiilor autozomale viabile
în raport cu vârsta maternă

Vârstă maternă
Trisomie 21 Trisomie18 Trisomie 13
(ani)

15 - 19 1:1600 1:17000 1:33000


20 - 24 1:1400 1:14000 1:25000
25 - 29 1:1100 1:11000 1:20000
30 - 34 1:700 1:7100 1:14000
35 - 39 1:240 1:2400 1:4800
40 - 44 1:70 1:700 1:1600
45 - 49 1:20 1:650 1:1500
-hipotrofie staturo-ponderală

- hipotonie musculară

- hiperlaxitate ligamentară şi articulară

- tegumente laxe, palide, în exces

- hiporeflexie
profil plat, facies rotund

Ocular - hipertelorism
- epicantus
- fante palpebrale mongoloide
- pete Brushfield
- strabism

Nazal - rădăcina nasului turtită


- narine mici, anteversate
Craniu:

- brahicefalie
- microcefalie
- occiput turtit
- fontanele largi

limba geografică
47,XX(XY) +21
orale - macroglosie
- limba geografică
- gură frecvent
întredeschisă
- hipodonţie
- diasteme
auricular - pavilioanele
urechilor mici
- rotunde
- jos înserate
- hipoacuzie

gât scurt, exces de piele


pe ceafă
- mâini scurte şi late

- brahidactilie

- clinodactilie la nivelul degetului mic

- spaţiu de sandală
(între haluce şi degetul II de la picior)
Plica simiană
Se pot asocia următoarele
malformaţiile viscerale:

digestive:
• atrezie sau stenoză duodenală
• boala Hirschprung (megacolon)
• imperforaţie anală
• hernie inghinala

urogenitale:
• bărbaţii sunt sterili
• femeile prezintă fertilitate redusă.
cardiovasculare:

-defect septal atrial şi/sau


ventricular
- canal atrioventricular comun
- persistenţa canalului arterial
Dezvoltarea psiho-motorie
- este întârziată
(cu 2-3 ani faţă de dezv. normală)
- retard mental moderat sau sever
(IQ în general sub 50)

Dezvoltarea somatică
- statură mică
- Predispoziţie - obezitate
- tiroidite cronice
- hipotiroidism
diferite forme de leucemii
Evoluţie şi prognostic

- malformaţiile viscerale
- infecţiile respiratorii frecvente
- dezvoltarea leucemiei la copii şi a bolii Alzheimer la
vârstă adultă
definesc speranţa de viaţă, apreciată în
prezent în jurul vârstei de 60 de ani.
Sfatul genetic şi diagnosticul prenatal

-existenţa în familie a unui copil afectat

-translocaţia Robertsoniana implicând cromozomul 21

-vârsta maternă de peste 35 ani

diagnostic prenatal
•screening prin triplu test
•ecografie
•cu confirmarea diagnosticului prin examenul citogenetic al
amniocitelor sau a celulelor provenite din vilozităţile coriale).
SFATUL GENETIC (1)
- vârsta maternă avansată
- după naşterea unui copil afectat, riscul de
recurenţă la o sarcină ulterioară este în
medie 1%
- în caz de mozaicism, riscul de recurenţă
este sub 0,1 %
SFATUL GENETIC (2)
trisomie prin translocaţie robertsoniană între
cromozomi acrocentrici neomologi, riscul
variază în funcţie de originea parentală a
anomaliei:
 mama purtătoare de translocaţie, riscul de
aprox. 10 %
 tata purtător de translocaţie, riscul este de 1
%
46,XX,der(14;21)(q10;q10),+21
SFATUL GENETIC (3)
trisomie prin translocaţie robertsoniană între
cromozomi omologi – t(21;21),

 riscul naşterii unui copil afectat este 100 %, în


cazul depistării la unul dintre părinţi a acestei
anomalii structurale.
 in antecedentele unui astfel de cuplu se
menţionează avorturi spontane repetate (prin
monosomie 21, incompatibilă cu viaţa).
46,XY,der(21,21)(cen,cen),+21
Identificarea numărului de
cromosomi 21 în nucleii
interfazici prin metoda FISH

46,XX 47,XX,+21

Cariotipul obţinut prin


bandare G a unei femei
cu sindrom Down
SINDROMUL PATAU

(TRISOMIA 13)
FRECVENŢĂ

- incidenţă mai redusă


•1/5 000-1/20 000 la nou-născuţi vii

- majoritatea produşilor de concepţie (99 %)


se pierd prin avort spontan
MODIFICAREA CITOGENETICĂ

- trisomie liberă 13 (47, XX, +13 sau 47, XY, +13)

- trisomie prin translocaţie (în general translocaţia


cz 13 pe un alt cz din grupa D) (~20 % din cazuri)

- mozaicism (46, XX/47, XX, +13 sau


46, XY/47, XY,+13) ( ~ 5 %)
47,XY,+13
Trisomia 13 (47,XY,+13)
Vârsta maternă avansată constituie un factor de risc
(trisomie liberă).

Vârstă
Trisomie Trisomie Trisomie
maternă
21 18 13
(ani)
15 - 19 1:1600 1:17000 1:33000
20 - 24 1:1400 1:14000 1:25000
25 - 29 1:1100 1:11000 1:20000
30 - 34 1:700 1:7100 1:14000
35 - 39 1:240 1:2400 1:4800
40 - 44 1:70 1:700 1:1600
Retard fizic şi mintal
47,XX (XY), +13 ♀>♂
Microcefalie, arinencefalie
Microoftalmie
Defecte ale craniului
Urechi deformate, surditate Hipotelorism
Pliu palmar transvers unic Despicătura buzei şi palatului

Triradius axial distal Polidactilie


Defectul septului inimii Anomalii ale unghiilor

Inima – în partea dreaptă


Hidronefroza
Rinichi polichistic
Hernie ombilicală
Dublarea ureterelor
Uter divizat
Arc S-form pe talpă în
regiunea halucelui Criptorhism

Segmentare exagerată a
nucleilor PMN
SIMPTOMATOLOGIE

- microcefalie

- dismorfism facial:
* despicătură labio-palatină
* microftalmie
* anoftalmie
* hipertelorism
* ciclopie
SIMPTOMATOLOGIE

- microcefalie

- despicătură labio-palatină

dismorfism facial
* microftalmie
* anoftalmie
* hipertelorism
- colobom irian

- defecte ale scalpului

- malformaţia urechilor

- hipotrofie staturo-ponderală
- polidactilie postaxială

- călcâi proeminent

- hernii
- malformaţii SNC (holoprozencefalie)

- crize epileptice
Cardiovasculare:

defect de sept atrial

şi/sau ventricular

duct Botallo persistent


SFATUL GENETIC ŞI DIAGNOSTICUL PRENATAL

- screening prenatal prin ecografie, triplu test

- în caz de suspiciune se va efectua analiza citogenetică


cu efectuarea cariotipului pentru confirmarea dg.

Riscul de recurenţă
- sub 1 % în caz de trisomie liberă

- părinţii purtători de translocaţie


•translocaţie 13; cromozom acrocentric neomolog
•riscul 10%
•translocaţie t(13;13)
•riscul 100 %
EVOLUŢIE ŞI PROGNOSTIC

- întârzierea severă a dezvoltării


- modificările neurologice şi viscerale - prognostic grav
- decesul precoce în primul an de viaţă
50% mor în perioada neonatală
10% supravieţuiesc până la 1 an
SINDROMUL EDWARDS

(Trisomia 18)

FRECVENŢĂ

- incidenţă de 1/3 000-1/8 000 la nou-născuţii vii

- raportul sexelor la copii afectaţi fiind de 4 fete:1 băiat

- majoritatea produşilor de concepţie (95 %) se pierd prin


avort spontan
MODIFICĂRI CITOGENETICE

- trisomie liberă (47, XX, +18 sau 47, XY, +18) în urma
nondisjuncţiei meiotice la mamă, favorizată de vârsta
maternă avansată

- trisomie parţială printr-o anomalia structurală a cz 18


(inversie sau translocaţie) moştenită de la părinţi

- mozaicism prin non-disjuncţie mitotică postzigotică


(46, XX/47, XX, +18 sau 46, XY/47, XY, +18)
eventual în asociere cu trisomia 21
47,XY,+18
Trisomia 18 (47,XY,+18)
Retard fizic şi mintal 47,XX (XY), +18 ♀>> ♂
Dolicocefalie Fontanele mari
Gât sucit Hipertelorism
Arcuri pe 3 sau mai multe Urechi deformate
degete
Micro- şi retrogtatie
Pliu palmar transvers unic
Anomalii de flexie a degetelor
Stern scurt
Defectul septului
Lipsa unei artere ombilicale interventricular
Rinichi în formă de
potcoavă Diverticuli intestinali
Hipertonie musculară Anomalii multiple ale
organelor genitale

Flexie dorsală a degetului


mare
SIMPTOMATOLOGIE

- hipotrofie staturo-ponderală

- hipertonie musculară

- hipoplazia unghiilor

- poziţie caracteristică a degetelor


(pumn încleştat, degetele 2 şi 5 acoperă degetele 3 şi 4)

- pliu simian
-dismorfism facial

* micro-retrognatism
* microftalmie
* hipertelorism
* ptoză palpebrală congenitală
* cataractă
* urechi de faun

dolicocefalie
- profil de pasăre
- occiput proeminent
-hernii

-malformaţii congenitale

* cardiace

* gastrointestinale

* renale

* criptorhidie
EVOLUŢIE ŞI PROGNOSTIC

- 5-10 % dintre copii supravieţuiesc până la vârsta de 1 an

- întârzierea severă a dezvoltării psiho-motorii


DIAGNOSTICUL PRENATAL ŞI SFATUL GENETIC

- prenatal - screening prin ecografie sau triplu test

- confirmarea diagnosticului
-analiza citogenetică cu efectuarea cariotipului

- riscul de recurenţă este de 1 % în caz de trisomie liberă

- riscul de recurenţă mai mare în cazul trisomiilor parţiale


prin anomalii structurale prezente la părinţi.
1. Covic M., Ştefănescu D., Sandovici I. Genetica Medicală, 2011
2. Gorduza E. V. Compendiu de genetică umană şi medicală. Iaşi,
2007
3. Bănescu C. Noţiuni de genetică în asistenţă medicală, Tîrgu-
Mureş, 2013
4. Sprincean M. Bolile genetice. Elaborare metodică. Chişinău, 2013
5. Бочков, Н.П. Клиническая генетика / Н.П. Бочков. Мocквa,
2006
6. Джонс К. Наследственные синдромы по Дэвиду Смиту.
Атлас-справочник. Пер с англ. Москва, 2011
7. Козлова C., Демикова Н. Наследственные синдромы и
медико-генетическое консультирование. Атлас-справочник.
Изд. 3-е дополн. Москва, 2007