Sunteți pe pagina 1din 25

Prof Univ Dr Mihaila Romeo-Gabriel Medic rezident:

Dr Cosmin Salcudean
 Pacientul M.D. in varsta de 73 ani, s-a internat in sectia Hematologie a Spitalului
Clinic Judetean de Urgenta Sibiu pentru:
• astenie
• dispnee la eforturi mici
• paloare severa
 AHC: neaga bolile cronice
 APP: sindrom anxios-depresiv
 CVM – igienice; pensionar
 Tratament de fond:
• Imovane 7.5 mg - 1 cp/zi
• Trittico 150 mg – 1 cp/zi
Pacientul s-a internat prin serviciul UPU, pentru astenie,
paloare severa si dispnee la eforturi mici.
Analizele efectuate in serviciul UPU au evidentiat o anemie
severa (Hb 3.9 g/dl).
A fost transfuzat cu 2 U CE, apoi a fost transferat in sectia
Hematologie pentru investigatii suplimentare si tratament
de specialitate.
 tegumente si mucoase palide,
 fara adenopatii periferice,
 TA=135/70 mmHg, AV=108 bpm, zgomote cardiace
ritmice,
 abdomen nedureros,
 hepatosplenomegalie (splina cu polul inferior la 1.5
cm sub arcul costal; ficatul cu marginea anterioara
la 2 cm sub arcul costal, consistenta de organ).
 greutate=60kg, inaltime=1.67m
Investigatiile biologice de rutina au evidentiat:
HLG:
• Leucocite 2490/mm3 - Bilirubina totala 0.76 mg/dl
• Hb 8.9 g/dl - Creatinina 1.11 mg/dl
• Ht 22.5% - Glicemie 95 mg/dl
• Trombocite 71000/mm3 - TGO 21 U/L
• Reticulocite 2.1% - TGP 18 U/L
- Sideremia 96.6 ug/dl
- Calciu total 8.38 mg/dl
Formula leucocitara – fara blasti

* Pe sectie
• Ecografia abdominala: ficat cu LS – 6.3 cm, LD – 11 cm omogen, vene
suprahepatice dilatate, colecist fara calculi, ambii rinichi fara calculi,
splina globuloasa 14.2/9 cm omogena, fara ascita, fara adenopatii
decelabile
• Teste pentru diagnosticul de HIV, Sifilis, Hepatita virala B sau C negative
• Examinari radiologice
- coxartroza dreapta gr I
- modificari degenerative spondilartrozice cu pensarea posterioara a
spatiilor discale C4-C6
- sindesmofite la jonctiunea dorso-lombara, dorsal inferior si lombar
inferior
- fara imagini de osteoliza

* Pe sectie
D Dimeri – pozitiv
Monomeri fibrina – pozitiv +++
TQ – 14.2 s
INR 1.18
APTT – 30.2

ELFO: proteine totale 8.7 g/dl, gama globuline 19.3%, peak monoclonal 6.3%,
IgA 88 mg/dl, IgG 596 mg/dl, IgM 5413 mg/dl, ac folic 3.28 mg/dl, sideremie
96.6 ug/dl

Mielograma: Mo cu hiperplazie importanta eritroida, deficit usor in factor de


maturatie; limfocite in general mici, adulte intre 10-13%, plasmocite adulte 2%,
rare limfoplasmocite

BOM in lucru.
* Pe sectie
Datele clinice si investigatiile biologice au permis formularea diagnosticului de
Macroglobulinemie Waldenstrom care se bazeaza pe:
- IgM monoclonal (5413 mg/dl),
- Peak monoclonal 6.3%
- Prezenta de limfoplasmocite *
- Simptomatologie de organ (anemie, leucopenie, trombocitopenie, sdr de
hipervascozitate, hepatosplenomegalie), sub rezerva examenului imunohistochimic,
flowcytometric sau a markerilor moleculari.

*Criteriul de cel putin 10% infiltrat limfoplasmocitic a fost modificat la doar prezenta
limfoplasmocitelor la “Al doilea workshop international al Macroglobulinemiei Waldenstorm”**

** Mazzucchelli M., Frustaci A.M., Deodato M., Cairoli R., Tedeschi A. Waldenstrom’s macroglobulinemia: an update. Mediterr J Hematol
Infect Dis 2018, 10(1): e2018004, DOI: http://dx.doi.org/10.4084/MJHID.2018.004
Owen RG, Treon SP, Al-Katib A, Fonseca R, Greipp PR, McMaster ML, Morra E, Pangalis GA, San Miguel JF, Branagan AR,
Dimopoulos MA. Clinicopathological definition of Waldenstrom's macroglobulinemia: consensus panel recommendations from the
Second International Workshop on Waldenstrom's macroglobulinemia. Semin Oncol. 2003;30:110-5.
https://doi.org/10.1053/sonc.2003.50082 PMid:12720118
- Coagulare intravasculara diseminata (D Dimeri +, Monomeri fibrina +++,
TQ 14.2, INR 1.18, hipervascozitate prin hiper IgM)
- Anemie secundara limfoproliferarii, care constituie indicatie de incepere a
tratamentului
- Spondilita anchilozanta axiala (inactiva) – ex Rx (sindesmofite) + consult
reumatologic
- Spondilartroza coloanei dorso-lombare - ex Rx (osteofite si
osteocondensarea platourilor vertebrale) + consult reumatologic
 Imunofenotiparea (flow-citometrie sau imunohistochimie)
- Imunofenotip tipic pentru MW: sIgM+, CD19+, CD20+, CD22+, CD79+ (in 20%
din cazuri pot fi si CD5+, CD23+, CD10+)
 Genetica moleculara: mutatia MYD88 (myeloid differentiation primary
response 88) si CXCR4 (C-X-C chemokine receptor type 4) –care par sa
fie specifice pentru majoritatea cazurilor de MW
 Examinarea fundului de ochi – pentru a evidentia semnele timpurii de
afectare a microcirculatiei
 Mielom Multiplu IgM
 Gamapatia monoconala IgM cu semnificatie nespecificata (MGUS)
 Gamapatiile monoclonale IgM secundare din colagenoze, hepatopatii
cronice, diferite afectiuni infectioase (endocardita, infectia HIV, tuberculoza
pulmonara)
 Alte afectiuni limfoproliferative cu limfocite B (unele cazuri de leucemie
limfatica cronica, unele limfoame maligne nonHodgkiniene de zona
marginala) care secreta IgM monoclonala
LNH zone marginale : peak IgM (pana la 30-40 g/L) in 1/3 din cazuri.
Frecvent splenomegalie mare, rara si discreta in MW.
Lymphocytose sanguine fréquente (parfois avec cellules villeuses ou
monocytoïdes).
Limfocitoza frecventa (uneori celule cu vilozitati sau monocite)
LLC, LNH Burkitt si difuz cu celule mari: uneori peak IgM moderat (< 5 g/L).
 Crioglobulinemie, aglutinare la rece – simptomele clinice si biologice pot
preceda mai multi ani o MW autentica
Mielom Multiplu IgM – foarte rar
Mielomul multiplu (MM) este o neoplazie caracterizata prin proliferarea clonala a
plasmocitelor maligne in maduva osoasa, prezenta unei proteine monoclonale in ser
si/sau urina (cu exceptia mieloamelor nesecretante) si afectarea unor organe tinta (os,
rinichi,etc) in mielomul simptomatic.
* Criterii de diagnostic:
1. Prezenta proteinei monoclonale in ser si/sau urina - nu este necesara o anumita
concentratie a acesteia pentru stabilirea diagnosticului;exista un numar mic de cazuri
in care nu se deceleaza proteina monoclonala, dar prezinta afectare organica
(mieloame nesecretante)
2. Plasmocitoza medulara >10%
3. Afectarea unor orgame tinta (criteriile CRAB)
C: Hipercalcemie:Ca>11,5mg/dl
R: Insuficienta renala (creatinina>2g/l
A: Anemie(Hb<10g/dl sau o scadere cu mai mult de 2g/l fata de valoarea
initiala
B: Leziuni osoase (osteolitice sau osteopenie)

Diferentierea de macroglobulinemia Waldenstom este data de celularitatea plasmocitara


Gamapatia monoconala IgM cu semnificatie neprecizata
Este definita ca prezenta unei proteine monoclonale IgM in absenta unei hemopatii maligne
Criteriile de diagnostic:
- Proteina monoclonala Ig M <3 g/dl
- Plasmocitoza medulara < 10%
- Lipsa anemiei
- Lipsa hipercalcemiei
- Lipsa leziunilor osteolitice
- Functia renala normala
- Imunoglobulinele policlonale normale (in majoritatea cazurilor)
Rata de progresie este de circa 1,5% pe an. Poate progresa spre: macroglobulinemie
Waldenström sau amiloidoză produsă de imunglobuline (AL, AHL, AH).
Gamapatiile monoclonale secundare din colagenoze,
hepatopatii cronice, diferite afectiuni infectioase
(endocardita, infectia HIV, tuberculoza pulmonara)
Diferentierea este data prin teste hepatice normale, lipsa infectiilor (culturi
negative), inclusiv a celei cu HIV.
Este o boala limfoproliferativa de linie B caracterizata de prezenta unui infiltrat in
maduva sau alte tesuturi cu limfoplasmocite clonale care secreta IgM monoclonal; in
clasificarea OMS (WHO) din 2016, MW face parte din categoria neoplasmelor cu celule
B mature, subtipul limfoamelor limfoplasmocitice (LPL); celulele proliferante prezinta
practic acelasi fenotip. Manifestarile clinice se datoreaza pe de-o parte infiltratului cu
celule maligne (adenopatii, hepatosplenomegalie, anemie, trombocitopenie,
neutropenie) si pe de alta parte caracteristicilor fizico-chimice si imunologice ale IgM
monoclonale (hipervascozitate, crioglobulinemie, autoimunitate).
Criterii de diagnostic:
- IgM monoclonala in orice concentratie
- Infiltrare medulara cu limfocite mici, celule plasmocitoide si plasmocite
- Infiltrare medulara de tip intertrabecular
- Imunofenotip: IgMs monoclonala (kappa/lambda = 5/1), CD19+, CD200+,
CD5 -/+, CD10-, CD22+, CD23-, CD25-, CD27+
Tratament MW simptomatice:
* Tratamentul se ghideaza dupa scorul prognostic IPSSWM care ia in calcul:
- varsta>65 ani
- Hb<11,5 g/dl
- trombocite<100.000/mmc
- B2 micro>3mg/L
- IgM>7g/dl
Se individualizeaza 3 grupe de risc:
a. risc scazut: 0-1 factori prezenti
b. risc intermediar: 2 factori prezenti
c. risc crescut: >2 factori prezenti
Pacientul nostru avea 3 factori prezenti la diagnostic (risc crescut).
Mijloace de tratament:
1. Risc scazut:
a. Rituximab 375mg/m2/sapt, 4 saptamani, repetat la 12 saptamani – atentie la cresterea brusca a IgM
cu sdr hipervascozitate (“rituximab flare”) care poate apare la pana la 20% din pacienti, mai ales la cei
cu IgM mare initial
b. Monochimioterapie:
- Clorambucil 10-20mg/zi, 7 zile, repetat la 4-8 saptamani
- Ciclofosfamida 50-100mg/zi continuu sau 5 zile pe saptamana
c. Corticoizi in caz de fenomene autoimune
2. Risc intermediar si crescut:
a. Rituximab + chimioterapie (R-COP, R-FC, R-Bendamustina), 6-8 cicluri
b. Bortezomib + corticoizi (Vel-Dex)
c. Talidomida, lenalidomida – la pacienti care nu raspund sau au contraindicatii la alte mijloace
d. La pacienti selectionati – chimioterapie high-dose + autogrefa de celule stem (la acestia nu se indica
ca tratament initila fludarabina sau agenti alkilanti)
e. Sindrom de hipervascozitate (cand ajunge la 5-6, care corespunde unui component monoclonal IgM de
4 g/dL), fenomene criopate, polineuropatie severa; obs: vascozitatea normala a serului este de 1,8.
- plasmafereza (in special la IgM>5g/dl si vascozitate> 3,5cp) urmate de rituximab sau bortezomib +
chimioterapie + corticoizi
 Doar MW simptomatica trebuie tratata – dupa eliminarea altor situatii de peak IgM (Rev Prat
2006;56:25-30 - Wintrobe’s Clinical Haematology 2004
- Prezenta semnelor clinice in raport cu MW
- Cantitatea IgM – fara importanta (frecvent > 30g/l)
- Citopenia posibila
- Infiltrat medular pozitiv
- 15% din peak IgM
 MW asimptomatica– supraveghere
- absenta semnelor clinice, absenta citopeniei
- Infiltratul medular – cel putin 20% limfocite si limfoplasmocite pe mielograma
- IgM poate avea valori intermediare (15-30g/L).
- 15% din peak IgM
 Gamapatia monoclonala IgM cu semnificatie neprecizata (IgM MGUS)
- absenta semnelor clinice, absenta citopeniei, absenta infiltratului medular
- IgM < 15 g/l
- supraveghere (1.5% evolueaza in fiecare an catre: MW, LNH si rar LLC)
- 70% din peak IgM
Deoarece datele BOM erau in lucru, iar punctia sternala nu a evidentiat grunji,
pe baza datelor clinice si biologice, s-a initiat terapia cu Prednison 5mg – 8
cp/zi + Omeprazol 20 mg 2tb/zi, Aspacardin 3x1 tb/zi, Clexane 0.6 mg 2x1/zi.
Dupa 18 zile, la repetarea investigatiilor biologice s-a evidentiat absenta CID,
dar IgM in crestere (5610 mg/dl), proteine totale in crestere 8.7 - 10.2 g/dl.
BOM - ex histopatologic: maduva osoasa cu modificari de mielofibroza grad
2/3 fara a se putea face distinctia intre caracterul primar al mieloproliferarii sau
secundar unui proces mielodisplazic.
S-a propus initierea chimioterapiei schema COP (Ciclofosfamida, Vincristina,
Prednison), pacientul refuzand initierea terapiei
Boala se poate mentine stabila timp de ani de zile.
In absenta tratamentului se ajunge la insuficienta medulara.
Sub tratament evolutia depinde de sensibilitata tumorala la tratament
Complicatiile evolutive pot fi:
- Complicatii infectioase (deficit imunitar)
- Aparitia unei alte hemopatii maligne (LMNH imunoblastic, LAM, LGC,
SMD)
- Insuficienta cardiaca, insuficienta renala
- Accidente vasculare cerebrale
- Hemoragii digestive
- Amiloidoza secundara
* Sindromul de hipervâscozitate se manifestă prin: astenie, anorexie, cefalee,
amețeli, vertij, acufene, somnolență, confuzie, stupoare sau comă, scotoame,
convulsii, manifestări clinice de accident vascular cerebral ischemic prin
ocluzii în circulația vasculară cerebrală (pareze), tulburări vizuale (îngustări și
dilatări ale venelor retiniene, aspect de „salam legat”, exudate și hemoragii la
nivelul fundului de ochi) (Dănăilă C, Petrov L si col), decompensarea unei
cardiopatii (prin hipervolemie și hipervâscozitate), variate hemoragii
(consecință a hipervâscozității și a acțiunii de antianticorp a proteinei
mielomatoase), manifestări cutatate: purpură vasculară, fenomen Raynaud,
infarcte la extremități, livedo reticularis (Dănăilă C).
* Componentul monoclonal proteic poate avea comportament de autoanticorp
față de diferite celule sanguine (cu apariția de rulouri, a bolii hemaglutininelor
la rece, a hemoragiilor prin disfuncție plachetară), față de diverși factori ai
coagulării, inclusiv factorul von Willebrand, față de mielină (cu neuropatie
demielinizantă), față de structuri din pereții vasculari (vasculite), hormonii
tiroidieni (cu hipotiroidism) sau lipoproteine (Dănăilă C).
* Când componentul monoclonal are proprietăți de crioglobulină, pot să apară:
urticarie la frig, acrocianoză, fenomen Raynaud, parestezii +/- tromboze,
hemoragii sau gangrene la nivelul extremităților (Dănăilă C, Petrov L și col).
Prognosticul bolii depinde de o serie de factori precum:
- Varsta – peste 65 ani are influenta negativa
- Sexul – la barbati prognosticul este mai rezervat
- Valoarea hemoglobinei – sub sau peste 10g/dl,
- Trombocite sub 150000/mm3,
- Leucocite sub 4000/mm3,
- Beta2 microglobulina > 3 mg/l
- Raspunsul terapeutic
In prezent singurul scor validat pentru stabilirea prognosticului este ISSWM
(International Scoring System for WM) care imparte pacientii in risc
scazut, intermediar si inalt, care a arata o supravietuire la 5 ani de 87%,
68% si 36%
 Debutul bolii doar prin anemie, fara alte manifestari (febra, transpiratii,
tulburari neurologice, manifestari hemoragice cutaneo-mucoase,
manifestari digestive, manifestari renale)
 Rare limfoplasmocite (lipsa procentului >10% dupa unele clasificari), dar
prezenta simptomatologiei de organ (anemie, leucopenie,
trombocitopenie, hepatosplenomegalie)
Prezenta unui peak monoclonal de 6.3%
Lipsa de raspuns la corticoterapie a componentei monoclonale IgM
(5413 – 5610 mg/dl).
VA MULTUMESC!