PUBERTATEA

STADIUL DEZVOLTARII UMANE IN CARE SE PRODUCE

MATURIZAREA SEXUALA SI ACHIZITIONAREA
FERTILITATII

 PUSEUL DE CRESTERE PRE ŞI INTRAPUBERTARĂ

 DEZVOLTAREA COMPLETĂ A GONADELOR, OGI ŞI OGE
 DEZVOLTAREA CARATERELOR SEXUALE SECUNDARE
 FERTILITATEA
 DEZVOLTAREA CARACTERELOR SEXUALE TERTIARE
 MODIFICĂRI PSIHOLOGICE ŞI COMPORTAMENTALE
FUNDAMENTALE PENTRU REPRODUCERE
 Centri suprahipotalamici Centri suprahipotalamici

Hipotalamus Testosteronul – feed beck

Hipotalamus
negativ asupra LH
Feed-back
Inhibina feed-
pozitiv pe centrul
back negativ pe
ciclic
FSH

H H

FSH LH FSH
LH

Teaca interna produce

androgeni

Teaca granuloasa Celule Leydig spermatogeneză

G Folicul Testosteron
produce 17 estradiol
ovarian
ovar

Controlul hipotalamo-hipofizar al
funcţiei gonadale la adult
 MODIFICARILE ENDOCRINE LA
PUBERTATE
• HIPOTALAMUSUL
• HIPOFIZA
• STEROIZII SEXUALI
• ACTIVINA SI INHIBINA
• FACTORUL ANTIMULLERIAN
• ONTOGENIA MECANISMULUI CARE
GUVERNEAZA DETERMINISMUL
PUBERTATII
 IPOTEZE ASUPRA CONTROLULUI ASUPRA DEBUTULUI
PUBERTATII
Grumbach şi Styne 2003

• 1. “Dogma centrala” – hipotalamusul exercita rolul major de reprimare a debutului

pubertar. Controlul neuro-endocrin a pubertatii este mediat prin intermediul
neuronilor hipotalamici secretori de Gn-RH din hipotalamusul medio-bazal, care
actionează ca un generator puls de Gn-RH.
• Dezvoltarea functiilor reproductive este un continuum care se extinde de la
diferenţierea sexuală şi ontogenia axului hipotalamus-hipofiza-gonada la fetus şi
atinge maturitatea completa si fertilitatea la terminarea pubertatii
• La copilul în prepubertate generatorul puls de Gn-RH este operativ ca şi la la făt
dar functionează la un nivel foarte redus de activitate (pauza juvenilă) datorită
unor mecanisme steroid-dependente şi steroid-independente de inhibiţie
• Pubertatea reprezintă reactivarea generatorului puls de Gn-RH din SNC care
este supresat in timpul copilariei, ducind la cresterea amplitudinii si frecventei
pulsatiilor de Gn-RH cu cresterea stimularii hipofizei si in final spre maturatia
gonadala. Hormonal pubertatea este recrudescenta unor mecanisme preformate
cu cresterea descărcărilor pulsatile de Gn-RH şi a secreţiei de gonadotrofine
• Efectul inhibitor al hipotalamusului implică intervenţia mecanismelor neuronale
mediate de GABA si opioizi
 Centri Centri Centri
suprahipotalamici suprahipotalamici suprahipotalamici

 

Hipotalamus Hipotalamus
Hipotalamus

H H H

La pubertate inhibiţia
In faza prepubertară sistemul
suprahipotalamică se reduce progresiv
hipotalamo-hipofizar este inhibat
La fetus sistemul hipotalamo- iar sistemul hipotalamo-hipofizar
tonic de centrii suprahipotalamici
hipofizar funcţionează după modelul devine mai puţin snesibil la feed-back-
GABA şi prin feed-back negativ
adult dar pulsurile de Gn-RH sunt ul negativ steroidian declaşând
exercitat de concentraţii foarte
modeste progresiv pulsatiile de GN-RH urmate
reduse de steroizi
de descărcările de FSH si LH care
iniţiază funcţia gonadală
gonada gonada
gonada

După Besser GM., Thorner MO., 1994

 HIPOTALAMUSUL
• Gn-RH este un peptid cu 10 amino-acizi derivat dintr-un prohormon cu 69
amino acizi; Este codificat de gena situată la nivelul cromozomului 8;
Neuronii care secretă Gn-RH derivă de la nivelul placodei olfactive şi sunt
vehiculati la nivelul hipotalamusului cu ajutorul unei proteine de adeziune
denumită gena KAL care este codificată pe cromozomul Xp.22.3. Neuronii
care secretă Gn-RH sunt localizati mai ales la nivelul hipotalamusului
anterior şi a ariei preoptice mediale, la nivelul hipocampului şi a bulbilor
olfactivi
• Absenţa genei KAL sau a produsului generat de aceasta, ANOSMINA-1
determină sindromul Kallman care asociază deficit de gonadotropi şi
anosmie, alături de alte manifestari neurologice şi malformaţii
• Gn-RH se secretă normal în pulsaţii a caror intensitate şi frecvenţă depinde
de sex , stadiul dezvoltarii pubertare şi momentul ciclului menstrual
• GN-Rh activează secreţia de gondotrofine prin legarea de receptori specifici
din celulele gonadotrope si activarea creşterii concentratiei intracelulare de
calciu şi fosforilarea unei protein-kinazei C specifice
 HIPOTALAMUSUL
• Secreţia de Gn-RH este inhibată de androgeni la bărbat şi estrogeni
care exercită atât efecte modulatorii negative cât şi pozitive, în
funcţie de stadiul ciclului ovarian la femei.
• In timpul copilăriei sistemul nervos central exercită un efect de
inhibiţie a secreţiei de Gn-RH şi gonadotrofine mai ales prin
intermediul GABA şi a opioizilor
• Orice leziune a sistemului nervos central care creşte presiunea
intracraniană sau se comportă ca un puls generator de Gn-RH este
în măsura să determine pubertate precoce
• Administrarea pulsatilă a Gn-RH determină activarea secreţiei de
gonadotrofine, iar imenţinerea permanentă a unei concentraţii
crescute de Gn-Rh determină internalizarea receptorilor specifici,
impiedică reciclarea acestora şi inhibă secreţia de gonadotrofine
• Acest mecanism stă la baza utilizării agoniştilor de Gn-RH cu
acţiune prelungită pentru tratamentul pubetăţii precoce centrale
 HIPOFIZA SI GONADOTROFINELE
• FSH si LH sunt glicoproteine formate din câte
două lanţuri alpha, comun pentru toţi hormonii
glicoproteici şi beta cu activitate biologică
specifică;
• FSH şi LH sunt produse de aceleaşi celule
gonadotrope ale căror dimensiuni depind de
calitatea stimulării prin Gn-RH în sensul că au
dimensiuni reduse în deficitul de Gn-RH şi sunt
de mari dimensiuni în sindroamele care se
asociază cu deficit de steroizi sexuali: sindromul
Turner sau Klinefelter
 HIPOFIZA SI GONADOTROFINELE

• Nivelul gonadotropilor se mofică progresiv în timpul debutului şi progresiunii

pubertăţii, dar valorile sunt episodice şi numai determinarile multiple sunt in
măsură să stabilească nivelul corespunzător unui anumit stadiu pubertar
• Nivelul gondotropilor este modulat de steroizii sexuali şi anumite peptide:
estradiolul determină efect de feed-back negativ la concentraţii mici şi feed
back pozitiv la concentraţii care cresc progresiv după un anumit pattern
• La sexul masculin LH stimulează dezvoltarea şi secreţia de testosteron la
nivelul celulelor Leydig, iar FSH stimuleaza secretia de cătra celulele Sertoli
a ABP care are rol crucial in inţierea, dirijarea spermatogenezei şi dezvoltă
tubii seminiferi
• La sexul feminin LH stimulează producţia de androgeni la nivelul tecii
interne a foliculului ovarian, iar FSH stimulează în granuloasă acţiunea
aromatazei care determină formarea de estrogeni din adrogenii preluaţi de
la nivelul tecii interne
 STEROIZII SEXUALI
• Testosteronul este secretat de catre
celulele Leydig de la nivelul testiculului
din colesterol sub actiunea stimulatorie a
LH. Efectele tststeronului sunt diferite de
cele ale dihidrotestotseronului
• Estrogenii sunt secretaţi de celulele tecii
granuloase ale folicului ovarian prin
aromatizarea androgenilor produşi de
teaca internă
 INHIBINA SI ACTIVINA
• Sunt glicoproteine heterodimerice
secretate de către celulelel Sertoli şi de
către celulele tecii granuloase ale
foliculului ovarian şi fac parte din grupa
TGF beta.
• Inhibina determină deprimarea secreţiei de
FSH la nivelul hipofizei, iar activina are
acţiune opusă.
 Factorul antimullerian
• factorul antimullerian face parte deasemeni din
din familia TGF beta şi este produs de către
celulele Sertoli ale testiculului fetal şi
granuloasa ovariană; factorul antimullerian este
mai crescut la fetus şi nou născut şi scade
ulterior. Valorile acestuia sunt crescute la
subiecţii cu tumori ale celulelor Sertoli şi la
femeile cu tumori ale celulelor granuloase;
• determinarea factorului antimullerian este utilă
pentru diagnosticul diferenţial între testiculul
criptorhid şi anorhidie
 ONTOGENIA DEZVOLTARII PUBERTARE ENDOCRINE

• In cursul gestaţiei nivelul maxim de Gn-RH este atins la mijlocul

sarcinii şi apoi intră în declin
• La naştere gondatropii cresc din nou şi apoi inregistrează creşteri
episodice între 2-4 ani, după care intră în acţiune mecanismul
hipotalamic al represiei dezvoltării pubertare care functionează până
la declanşarea genetic programată a pubertăţii: chiar la subiecţii cu
deficit gonadic nivelul gonadotropilor rămâne redus în timpul
copilăriei. Gonadele functionează în perioada prebertară, fapt
demonstrat prin determinări extrem de sensibile ale steroizilor
gonadici
• Odată cu intrarea în pubertate începe să crească testosteronul ,
initial cel de origine adrenală apoi cei de origine gonadală
• La debutul pubertăţii începe secreţia de LH şi apoi se instalează
pulsatilitatea secreţiei de Gn-RH
 LEPTINA

• Leptina este un hormon peptidic secretat de către adipocite, care joacă

un rol important pentru declanşarea şi progresiunea pubertăţii prin
legarea de receptori specifici de la nivelul hipotalamusului
• Şobolanii deficienţi pentru leptină ob/ob nu intră în pubertate până la
aplicarea tratamentului cu leptină. Oamenii cu deficit de leptină au
pubertate absentă sau intârziată, iar introducerea tratamentului cu
leptină declanşează pulsatilitatea gonadotrofinelor. Aceste date
pledează pentru efectul leptine de trigger al pubertătii;
• la fete creşterea masei grase determină aparitia unei concentraţii
optime de leptină care contribuie la declanşarea pubertăţii
• La băieti odată cu creşterea masei musculare nivelul de leptină se
reduce
• In alte opinii, leptina nu este esenţială pentru declanşarea pubertăţii dar
este permisivă pentru declanşarea şi derularea acesteia
 ADRENARHA

• Înainte cu doi sau mai mulţi ani de la declnsarea pubertăţii creşte

nivelul androgenilor suprarenali secretaţi de zona reticularis –
dehidroepiandrosteronul – care devansează creşterea steroizilor
gonadali
• Procesul se numeste adrenarhă, apare la 6-8 ani şi se continuă până
spre finalul pubertăţii
• In timpul adrenarhei creşte nivelul 17-20 liazei şi a 17 alpha hidroxilazei
care permit o producţie mai mare de androgeni
• Nu există date care să demonstreze că pubertatea este dependentă de
adrenarhă, deoarece subiecţii cu insuficienţă suprarenală dezvoltă
pubertatea la momentul oportun
 Principalele evenimente hormonale în cursul pubertăţii
Grumbach şi Styne 2003

• Creşterea frecvenţei şi amplitudinii pulsurilor de LH ( la începutul

pubertăţii acestea apar mai ales în cursul nopţii, apoi survin şi diurn)
• Creşterea răspunsului LH la administrarea de LH-RH
• Creşterea secreţiei de steroizi gonadali: estrogeni la fete şi testoteron la
băieţi
• Creşterea secreţiei de GH
• Creşterea concentraţiei serice de IGF-1
• Creşterea secreţiei de prolactină la fete
 Evenimente ovariene in cursul
pubertăţii
• Reducerea drastică a capitalului folicular de la 2-4 milioane la
400.000 la debutul pubertăţii
• Volumul determinat ultrasonografic al ovarului prepubertar este de
0,2-1,6 ml, iar a celui adult de 2,8-15 ml. Fetele mai inalte au un
volum ovarian mai mare decit cele de inaltime medie.
• Prezenţa secreţiei pulsatile de Gn-RH este anunţată de apariţia la
nivelului ovarului a cel puţin 6 foliculi cu diametrul de peste 4 mm.
Acesta este aspectul caracteristic de ovar multifolicular care apare
la pubertate şi în cazurile de revenire după o perioadă de repaos a
gonadostatului aşa cum se întimplă în perioada de revenire după un
episod de anorexie nervoasă
• In timpul perioadei prenatale şi copilăriei unii foliculi se dezvoltă
până în stadiul preantral însă sunt toţi destinaţi atreziei
 Dezvoltarea organelor genitale
interne feminine la pubertate
• Uterul creşte şi îşi modifică forma de la o
structura tubulară la una ovoidală
• Lungimea uterului creşte în timpul
pubertăţii de la 2-3 cm. la 5-8 cm.
• Volumul uterului creşte de la 0,4-1,6 ml la
3-15 ml.
 Evenimente testiculare in cursul
pubertatii
• Popularea cu celule germinale şi creşterea numărului de
celule Sertoli cu dezvoltarea simultană a tubilor
seminiferi
• Spermarha apare in jurul virstei de 13,5 ani
• Evenimente conexe: ginecomastia pubertara. Aceasta
apare la 39-75 % dintre baieti si este determinata de
accentuarea aromatizarii intratesticulare a androgenilor
sub influenta pulsatiilor de LH, cu reducerea tranzitorie
a raportului dintre androgeni si estrogeni. Situaţia se
remite la 2 ani de la aparitie, iar in cazul în care persistă
poate fi semnul unui hipogonadism hipergonadotrop de
tipul sindromului Klinefelter sau a unui sindrom de
insensibilitate parţială la androgeni
 Trăsătura seculară a evoluţiei
pubertăţii
• Reducerea cu 2-3 luni a vârstei primei mentruaţii pentru fiecare decadă
(SUA, Grumbach MM, 2003)
• Trăsătura se conservă mai ales daca se ia in consideratie apariţia telarhăi
• trăsătura se manifestă mai mult în ţările vestice, deoarece în ţările tropicale
apariţia mai rapidă a pubertăţii este un fenomen de mult semnalat
• Pubertatea este influenţată de starea nutriţională, de elemente rasiale şi
etnice: la fetele afro-americane menarha se produce la 12,2 ani, iar la cele
caucaziezne din aceeaşi zonă geografică la 12,9 ani.
• În ţările industrializate tendinţa de apariţie tot mai precoce a pubertăţii a
diminuat se pare după 1940 posibil datorită beneficiilor urbanizării şi
ameliorării generale şi constante a condiţiilor economice şi sociale
• In ţările subdezvoltate este evidentă relaţia directă între deficitul sau aportul
nutriţional corect şi debutul pubertăţii
• Au dispărut sau s-au redus deasemeni diferenţele sociale în vârsta de
menarhă (Grumbach MM 2003)
 CREŞTEREA LA PUBERTATE
• In perioada pubertară apare cea mai mare rată de creştere cu
excepţia celei înregistrate în primul an de viaţă, rată care se reduce
către finalul pubertăţii. La băieţi rata maximă de creştere pubertară
apare la aproximativ 2 ani după aceea de la fete
• Rata maximă de creştere apare la fete la vârsta medie de 11,5 ani şi
la băieţi la 13,5 ani
• Diferenţa dintre talia adultă mai înaltă la băieţi decât la fete este
determinată de faptul ca aceştia intră în puseul de creştere pubertar
mai târziu, după ce au achiziţionat o talie deja mai înaltă şi de faptul
ca rata de creştere achizitionată în timpul puseului de creştere
pubertar este mai mare la băieţi decât la fete. După pubertate
fetelor le mai rămâne o creştere de 2-3 % din talia finală şi în
general mai creşte după menarhă aproximativ 5-7,5 cm. Cu o
extensie eventuală de până la 11 cm (Dattani MH şi Hindmarsh PC
2005):
 FACTORI CARE MEDIAZA CRESTEREA LA
PUBERTATE

• Steroizii sexuali actonează direct asupra

cartilagiilor de creştere şi indirect prin:
– Creşterea secreţiei de GH
– Creşterea amplitudinii vârfurilor secretorii ale
GH
– Creşterea producţiei de IGF-1
 FACTORI CARE MEDIAZĂ CREŞTEREA LA
PUBERTATE
• Estrogeni de provenienţă ovariană sau cei care provin din aromatizarea
androgenilor sunt cei care mediază creşterea nivelului de GH în cursul puseului
de creştere pubertar. Acest fapt este demonstrat de faptul ca administrarea de
androgeni aromatizabili în perioada prepubertară la copii de sex masculin
determină accentuarea ratei de creştere, fapt care nu apare când se
administrează androgeni nearomatizabili de tipul DHT
• Estrogenii au un efect bifazic asupra creşterii: în concentraţii mici stimulează
creşterea, iar in concentraţii mari determină limitarea creşterii prin închiderea
cartilagiilor de creştere şi fuziune epifizară. Subiectii de sex masculin care au
deficit congenital de aromatază sau au deficit al receptorilor estrogenici
continuă să crească până dincolo de 30 de ani şi au membre disproporţionat de
lungi, ca urmare a închiderii tardive a epifizelor.
• Această constare a ridicat posibilitatea utilizarii inhibitorilor de aromatază
(testolactona, fadrozolul ) pentru managementul staturii mici determinate de
diferite afecţiuni, pentru întirzierea închiderii cartilagiilor de creştere.
• Una dintre aceste situaţii este tentativa de a reduce ritmul închiderii cartilagiilor
de creştere la subiectii cu pseudopubertate precoce hetero sau izosexuală
determinată de hiperplazia congenitală a suprarenalei.
 FACTORI CARE MEDIAZĂ CREŞTEREA LA
PUBERTATE
• In timpul pubertăţii şi până în decada a treia de viaţă estrogenii au efecte
anabolice asupra osteoblastelor şi efecte apoptotice asupra osteoclastelor, cu
creşterea achiziţiei de masă osoasă la nivelul osului axial şi a celor
apendiculare
• Ulterior estrogenii sunt implicaţi în menţinerea masei osoase fiziologice prin
influenţarea remodelarii osoase şi a turn-over-ului osos.
• Acţiunea estrogenilor nu exclude intervenţia androgenilor asupra creşterii şi
metabolismului osos, dar aceste acţiuni sunt mai putin evidente şi stabilite: este
posibil ca grosimea mai importantă a osului cortical la bărbaţi să fie determinată
de acţiunea testosteronului
• Efectele directe estrogenilor sunt demonstrate de tratamentul cu estrogeni la
subiecţii cu sindrom de insensibilitate completă la androgeni: cu tratament
substitutiv cu estrogeni care au o achizitie de masă osoasă foarte puţin redusă
faţă de standardele feminine la nivel vertebral şi densitate comparativă cu a
femeilor normale la nivelul colului femural
• Aceasta are semnificaţia unui anumit rol al androgenilor asupra mineralizării
vertebrale
 FACTORI CARE MEDIAZĂ CREŞTEREA LA
PUBERTATE

• Nivelul de acţiune al estrogenilor în stimularea creşterii

• Creşterea liniară a osului: acţiune la nivelul cartilagiilor de creştere determină
proliferarea condrocitelor
• Maturatia scheletală: osificarea cartilagiilor de creştere în timpul pubertăţii
finale prin facilitarea vascularizatiei locale şi invazia osteoblastică în spaţiile
condrocitelor
• Creşterea masei osoase în timpul pubertăţii şi până în a treia decadă de viaţă
• La adult estrogenii facilitează remodelarea osoasă
Cyp 19 ARO deficiency in man
Chromosome.15q21.1
Faustini-Fustini Marco: Eur.J.
Endocrinol, 1999, 140, 111-129
 GH şi IGF-1
• Amplitudinea secreţiei de GH se dublează în cursul pubertăţii mai
ales pe seama creşterii amplitudinii pulsurilor de GH. Creşterea
nivelului de GH apare la fete contemporan cu începutul dezvoltării
sânilor. Subiecţii cu defcit de GH au un puseu de creştere
prepubertar redus sau absent.
• Concentraţia de IGF-1 creşte în timpul pubertăţii cu un vârf mai
precoce la fete decât la băieţi. Nivelul IGF-1 pare să fie stimulat de
steroizi pentru care există receptori la nivelul osului, care de altfel
conţine şi aromatază.
• Intervenţia steroizilor asupra creşterii nivelului de GH si IGF-1 este
demonstrat de capacitatea reducerii nivelului GH şi a IGF-1 la nivele
prepubertare la subiecţii cu pubertate precoce care sunt trataţi cu
agonişti de Gn-RH.
 FACTORI CARE MEDIAZA CREŞTEREA LA
PUBERTATE

• Hormonii tiroidieni sunt deasemeni

necesari pentru realizarea puseului de
creştere pubertară. Cu rare excepţii în
care hipotirodismul congenital insuficient
tratat se asociază cu aparitia pubertăţii
precoce, copii cu hipotiroidie dezvoltă mai
tardiv puseul de creştere
pubertară(Dattani MH şi Hindmarsh PC
2005):
 CREŞTEREA LA PUBERTATE

• Rata crescută de creştere pubertară se asociază

cu creşterea importantă a markerilor turn-
overului osos (Dattani MH şi Hindmarsh PC
2005):
– Fosfataza alkalină serică
– Fosfataza alkalină serică osoasă
– Osteocalcina
– Bone Gla proteina
– Propeptidul aminoterminal al protocolagenului de tip
III
– Valorile acestor markeri sunt mai mari in timpul
pubertăţii decât în cursul vieţii adulte
 VÂRSTA OSOASĂ
• Maturarea scheletala este apreciată prin vârsta osoasă care se
apreciază la nivelul pumnului, genunchiului şi cotului.
• Standardele pentru gradul de maturare osoasă sunt diferite pentru
băieţi şi fete (de exemplu, aspectul oaselor pumnului este similar
pentru vârsta cronologică de 11 ani la fete şi de 13 ani la băieţi
(Grumbach, 2003)
• Există o relaţie destul de fermă intre nivelul vârstei osoase, puseul
de creştere pubertară şi cu sexualizarea pubertară, fapt care
sugerează ca aceste elemente de maturizare sunt integrate la nivel
genetic
• Studiul vârstei osoase pentru aprecierea evolutiei pubertare, mai
ales pentru pubertatea precoce este mai mult calitativ decit
cantitativ, dar metodologia poate fi ameliorata prin analiza
computerizata a nucleilor de osificare
 DENSITATEA OSOASĂ
• Densitatea minerala osoasa apreciata prin DXA creşte cu 0,047 g/cm2 la băieţi şi cu 0,039 g/ cm2
la fete
• BMD atinge nivel de virf la fete la 16 ani şi la băieţi la 17 ani
• Diferitele portiuni scheletice cresc diferit: in timpul prioadei prepubertare cresc mai mult membrele;
in timpul pubertăţii trunchiul creşte mai mult la fete
• Există diferenţe între ritmul de achizitie al masei osoase in functie de grupul etnic si rasa, pentru
care au fost efectuate studii de standardizare specifice. În perioada de echiziţie a masei osoase
persistă o anumită fragilitate osoasă şi nu trebuie efectuate comparaţii asupra densităţii minerale
osoase între adolescenţi şi adultii tineri, deoarece adolescenţii nu şi-au achiziţionat masa osoasa
totală.
• BMD se corelează bine cu stadiul dezvoltării pubertare, cu indexul de masă corporală, vârsta,
înălţimea, şi nu cu IGF-1. Determinarea BMD prin metode mai puţin costisitoare de tipul QUS
poate inlocui eventual DXA.
• Aportul de calciu in timpul pubertăţii este foarte important pentru achiziţia normală de masă
osoasă
• Achiziţia de masă osoasă este mai mare în stadiul prepubertar la cei de rasa neagră
• Băieţii achiziţionează mai multă masă osoasă la nivelul osului periostal şi realizează un os cu
forţă mai mare
• Fetele achiţionează os mai ales la nivelul zonei endostale, deoarece calciul care va fi depus la
acest nivel serveşte drept rezervor de calciu pentru perioadele de sarcină şi lactaţie
(După Grumbach şi Styne 2003)
 COMPOZIŢIA CORPORALĂ
• Maturaţia sexuală şi modificările nivelelor hormonale care survin la pubertate
determină modificări in compoziţia corporală
• In perioada prepubertăţii masa osoasă, masa grasă şi cea slabă sunt în părţi egale

• Prima schimbare este cresterea masei slabe care se declaşează de la 6 ani la fete şi
de la 9,5 ani la băieţi. Diferenţele de forţă musculară între femei şi bărbaţi care apar
la sfirsitul pubertăţii sunt determinate de masa musculara mai mare de la bărbaţi,
care la rândul său depinde de numărul mai mare de fibre musculare ale bărbaţilor şi
de volumul mai mare al fibrelor musculare de la bărbaţi
• Nivelul BMI se modifică cu vârsta , dar nu există standarde foarte bine definite
pentru nivelul BMI pentru diferitele vârste din timpul pubertăţii
• Unul dintre standardele aceptate este acela de BMI de 12,74 la baieti si 12,75 la fete
înainte de stadiul pubertar IV
• Fetele care au depuneri adipoase predominent pe şolduri au estrogenii mai crescuţi
şi nivele mai mari de gonadotropi; cele care au o proporţie mai mare a grăsimii
abdominale au raport redus între androgeni şi estrogeni dqtorită unei aromatizări mai
importante a androgenilor in estrogeni
• Fetele încep sa experimenteze anumit disconfort cu imaginea de sine încă din timpul
primelor stadii ale pubertăţii cu creşterea progresivă a celor care îşi reduc aportul
alimentar pe măsura ce avansează în pubertate.
(După Grumbach şi Styne 2003)
Stadiile dezvoltarii
pubertare – telarha
la fete
Reprodus din atlasul
Besser şi Thorner: Clinical
Endocrinology 1994
 Stadiile dezvoltarii pubertare –
pubarha la fete

Reprodus din atlasul Besser şi Thorner: Clinical Endocrinology 1994

Stadiile dezvoltarii
pubertare la baieti
Dezvoltarea genitala
Reprodus din atlasul Besser şi Thorner:
Clinical Endocrinology 1994
 LIMITELE CRONOLOGICE ALE PUBERTATII
NORMALE LA FETE
STADIU ANGLIA SUEDIA US
media SD media SD Media SD
B2 11.5 1.10 10,9 1,2 11,2 0,7
P2 11,64 1,21 10,4 1,2 11 0,5
B3 12,15 1,09 12,2 1,2 12 1
P3 12,36 1,10 12,2 1,2 11,8 1
B4 13,11 1,15 13,2 0;9 12,4 0,8
P4 12,95 1,06 13 1,1 12,4 0,9
Menarha 13,47 1,12 13,4 1,1
B5 15,33 1,74 14 1,2
P5 14,41 1,21 14 1,3 13,1

B=telarha; P=pubarha, M= menarha (reprodus din Dattani MH şi Hindmarsh PC

2005)
 LIMITELE CRONOLOGICE ALE PUBERTĂŢII
NORMALE LA BĂIEŢI
STADIU ANGLIA SUEDIA US
media SD media SD Media SD
G2 11.64 1.07 11,2 1,5 11,2 0,7
P2 13,44 1,09 12,2 1,5 11,2 0,8
G3 12,85 1,04 13,5 1,2 12,1 1
P3 13,90 1,04 13,5 1,2 12,1 1
G4 13,77 1,02 13,8 1,1 13,5 0,7
P4 14,36 1,08 14,2 1,1 13,4 0,9

B5 14,92 1,10 14,7 1,1 14,3 1,1

P5 15,18 1,07 14,9 1 14,3 0,8

G=dezvoltare genitala; P=pubarha, (reprodus din Dattani MH şi Hindmarsh PC

2005)
PUBERTATEA PRECOCE
 PUBERTATEA PRECOCE
• DEFINITIE
Este aparitia semnelor pubertare inainte
de 7 sau 8 ani la fete si 9 ani la băieţi.
Aceasta poate afecta dezvoltarea fizică şi
emoţională a copiilor şi poate fi semnul
unei probleme serioase, uneori vitale a
subiectului.
 PUBERTATEA PRECOCE
• FRECENŢĂ
• Este de 5 ori mai fecventă la fete
• Studiul lui Herman –Giddens -1997 (cit. Kaplowitz 2006) asupra a 17.000
de fete din SUA demonstrat că 8 % dintre fetele caucaziene şi 25 % dintre
cele de origine afro-americană dezvoltă caractere sexuale precoce. În
raport cu aceste constatări, Kaplowitz a propus limita de vârstă sub care se
consideră pubertate precoce de 7 ani la caucaziene şi de 6 ani la afro-
americane
• Problemele de morbiditate care se pot asocia cu pubertatea precoce sunt:
– reducerea taliei finale
– Probleme emoţionale care pot persista la vârsta adultă
– Creşterea riscului de cancer de sân (prezumată dar insuficient probată)
 PUBERTATEA PRECOCE
• Genetica
• 5% dintre cazurile de pubertate precoce la
băieţi sunt genetic determinate şi se
transmit probabil legat de cromozomul X
deoarece femeile din familiile afectate nu
relevă afecţiunea
• Sub 1% dintre pubertăţile precoce de la
fete sunt genetic determinate
 PUBERTATEA PRECOCE
Semnele pubertăţii precoce depinde de caracterul izo sau heterosexual
al acesteia.
In cazul pubertatii precoce izosexuala la fete apar
• Dezvoltarea sânilor - telarha
• Dezvoltarea pilozităţii pubiene şi axilare
• Accelerarea ratei de creştere
• Manarha – apariţia menstruaţiei
• Acnee
• Apariţia mirosului “matur” al corpului
• La acestea se adaugă datele examenului fizic
– Modificarea de coloraţie a muscoasei vaginale
– Acneea asociată cu hipertrofia clitoridiană poate sugera
existenţa unei hipersecreţii de androgeni în cadrul hiperplaziei
congenitale a suprarenalei sau a unei tumori secretante de
androgeni
– Semnele sindromului de masă intracraniană în formele centrale
– hipertensiunea intracraniană
 PUBERTATEA PRECOCE
In cazul pubertăţii precoce izosexuale la băieţi apar:
• Dezvoltarea testiculelor
• Apariţia şi dezvoltarea pilozităţii pubiene, axilare şi faciale
• Accelerarea ratei de creştere – puseul de creştere pubertar
• Ingroşarea vocii
• Acnee
• Aparitia mirosului “matur” al corpului
• La acestea se adaugă datele examenului fizic
– Creşterea diametrului longitudinal al testicului peste 2,3 cm. şi a
volumului testicular
– Apariţia caracterelor sexuale secundare masculine fără dezvpoltare
testiculară sugerează o altă sursă de androgeni: hiperplazie congenitală
a suparrenalei, tumori secretante de androgeni la nivelul suprerenalei
– Prezenţa de mase testiculare sau la nivel hepatic
– Semnele maladiei determinante centrale – hipertesiune intracraniană
 PUBERTATEA PRECOCE ETIOLOGIE
Dattani MH şi Hindmarsh PC. 2005; grumbach şi Styne 2003

1. Pubertatea precoce gonadotropin dependentă (adevarată)

A. Idiopatică
Datorată leziuni la nivelul sistemului nervos central: displazia septo-optică, hamartoame, gliom de
nerv optic ( studiul a 200 fete din Franţa a demonstrat existenţa de anomalii centrale la 2 %
dintre fetele cu pubertate apărută înainte de 8 ani şi la 20 % dintre cele cu pubertate apărută
înaite de 6 ani – Kaplowitz 2006).
chisti hipotalamici
hidrocefalie, craniostenoza
postinfectios
după traumatism cranian
după iradiere craniană
în neurofibromatoza tip I
adopţie a copiilor din ţări în curs de dezvoltare
care survine după afecţiuni virilizante sau expunere la estrogeni mai mult timp în cursul
copilăriei
Secundară unei producţii de HCG care determină pseudopubertate precoce izosexuală
neoplasme producatoare de hCG, chioriocarcinom, hepatoblastom, tumori cu celule germinale
ale sistemului nervos sau ale mediastinului
 PUBERTATEA PRECOCE ETIOLOGIE
(pseudopubertate precoce izosexuală)
2. Pubertatea precoce gonadotropin independentă
Chişti ovarieni
Mutatie activanta a proteinei Gs: sindromul Mc Cune Albright
Mutaţie activantă a receptorului de LH: testotoxicoza familială
3. Pattern anormal al secretiei de gonadotrofine
Telarha prematură
Telarha prematură ca variantă a pubertăţii precoce adevărate cu
progresiune lentă
Hipotirodia (prin suprapunere hormonală)
 PSEUDOPUBERTATEA PRECOCE
ETIOLOGIE
4. Pseudo-pubertatea precoce datorată androgenilor suprarenali
Psedopubertate precoce heterosexuală la fete şi izosexuală la băieţi
secretia de steroizi de la nivelul suprarenalei normale
hiperplazia congenitala a suprarenalei
tumori adrenale secretante de androgeni sau sindrom Cushing
5. Tumori gonadale secretante de steroizi: izosexuală sau heterosexuală
funcţie de steroizii secretaţi
a. Tumori testiculare secretante de androgeni- pubertate precoce izosexuală
la băieţi
b. Tumori testiculare secretante de estrogeni – pseudopubertate precoce
heterosexuală la băieţi
c. Tumori ovariene (chisti) secretante de estrogeni – pubertate precoce
izosexuală la fete
6. Steroizi de provenienţă exogenă
 PUBERTATEA PRECOCE ALTA
CLASIFICARE
A. ADEVARATA - GONADOTROPIN DEPENDENTĂ dezvoltarea
caracterelor sexuale secundare se produce datorită activării precoce
a axului hipotalamo-hipofizo-gonadal propriu
B. FALSA (PSEUDOPUBERTATE PRECOCE – gonadotropin
independenta) orice dezvoltare a caractererelor sexuale secundare
care nu este determinată de activarea prematură a axului
hipotalamus-hipofiză-gonadă propriu după un pattern fiziologic.
Falsa pubertate precoce poate fi:
1. IZOSEXUALĂ dezvoltarea caracterelor sexuale secundare în sensul
sexului fenotipic

2. HETEROSEXUALĂ dezvoltarea de caractere sexuale secundare care

sunt apanajului sexului opus (feminizare la băieţi sau masculinizare
la fete)
 PUBERTATEA PRECOCE
Uneori pot apare elemente disparate ale
pubertăţii: pubarha sau adrenarha
premature care nu sunt asociate cu
celelalte semne ale pubertăţii fiziologice.
Aceste cazuri trebuie urmarite dacă
progresează sau nu către pubertatea
precoce adevarată sau continuă să
rămână izolate. În această ultimă situaţie
intervenţia practicianului se rezumă la o
atentă urmărire
 PUBERTATEA PRECOCE
Pubertatea precoce afectează copilul pe planul
creşterii staturale şi în plan emoţional
Odată cu terminarea pubertăţii creşterea se
încheie. Copiii cu pubertate precoce sunt in mod
caracteristic mai înalţi decât copiii de aceeaşi
vârstă, dar ei îşi încep puseul de creştere
pubertară mult înainte de a atinge limita de
creştere din timpul copilăriei şi în aceste condiţii
nu ating talia genetic determinată
 PUBERTATEA PRECOCE
• Traversarea pubertăţii precoce este dificilă emotional şi
social.
• Modificările pubertare pot crea stare de discomfort
profund si confuzie
• Fetele simt discofort datorită dezvoltării sânilor şi mai
ales în contextul apariţiei mentruaţiei. Datorită aspectului
fizic maturizat fetele pot fi agresate sexual şi
traumatizate emoţional
• Baietii pot devin mai agresivi si exprimentează o dorinţă
sexuala care este inadecvată prin raport cu vârsta
 INVESTIGARERA PUBERTĂŢII
PRECOCE (Adaptat după Dattani MH şi Hindmarsh PC. 2005,
Kaplowity 2006)

• Determinarea FSH, LH si testul la LH-RH (2,5µg : kg sau maximum 100µg)

• Cresterea FSH cu 2-3 UI/l si a LH cu 3-4 UI/L (creşterea LH peste 8 mUI
este considerată patognomonică pentru pubertatea precoce)
• hCG
• 17-OH progesteron pentru hiperplazia congenitală a suprarenalei, testul la
ACTH si DXM
• Testosteron, DHEAS şi androstendion pentru tumorile secretante de
androgeni
• Imagistică:
– Determinarea volumului testicular sau ovarian prin ultrasonografie
– Imagerie hipotalamo-hipofizară în cazurile de pubertate precoce adevărată
– Imagerie adecvată pentru tumori secretante de steroizi de la alte nivele:
ultrasonografie, CT abdominal.
 Pubertate precoce izosexuală

LH,FSH, hCG, estradiol sau testosteron

LH,FSH,steroizi hCG crescută Steroizi crescuţi

crescuţi în
domeniul LH, FSH, hCG scăzuţi
pubertăţii
fiziologice
Tumoră
secretantă de Băieţi Fete
Test la Gn-RH hCG
•Tumoră testiculară •Tumoră
pozitiv gonadică sau sau suprarenală suprearenală sau
secretantă de
ovariană secretantă
cu alte sedii androgeni
de estrogeni (chisti)
• hiperplazie
imagerie US,CT
congenitală a
Pubertate precoce imagerie
adevărată,
suprarenalei deficit •Mutaţie activantă a
de 21, 11 hidroxilază
proteinei Gs sindrom
gonadotropin (17 OH progesteron,
Mc Cune Albright
test ACTH, test
dependentă DXM) (radiologie, imagerie
• testotoxicoză
ovariană)
familială – mutaţie •Estrogeni exogeni
activantă a
IRM hipotalamo- receptorului de LH
hipofizar • androgeni exogeni
 Pubertate precoce heterosexuală

Fete cu masculinizare Băieţi cu feminizare

Testosteron, DHEA-S, 17- Estradiol

OH progesteron crescut

Testosteron, Testosteron,
DHEA-S, 17 OH ± DHEA-S Tumoră testiculară sau
progesteron crescuţi suprarenală secretantă
crescuţi
de estrogeni
Sindrom Cushing
Test la ACTH Test la ACTH
pozitiv, test la pozitiv, test la imagerie
DXM pozitiv DXM pozitiv

Tumora suprarenală
Hiperplazie secretantă de
congenitală a androgeni, sindrom
suprarenalei Cushing, tumoră
ovariană secretantă de
androgeni (Imagirie)
Tumora malignă de suprarenala
generatoare a unei pseudo
pubertaţi precoce izosexuale la un
băiat de 5 ani cazuistica Clinicii
Endocrinologice Iaşi
 PUBERTATEA PRECOCE
TRATAMENT
Obiective:
• A. Tratamentul cauzei în cazul în care acest demers este posibil. În cazul
leziunilor tumorale hipotalamice intervenţia nu este întodeauna facilă sau
poate fi imposibilă
• B. Tratamentul menit să reducă nivelul steroizilor sexuali în limitele
prepubertare până în momentul în care ar fi trebuit să se declanşeze
pubertatea normală
• Evitarea problemelor emoţionale induse de dezvoltarea caracterelor
sexuale secundare la copii care nu sunt pregătiţi emoţional pentru aceste
evenimente
• Evitarea ca subiecţii afectaţi să devină obiectul unor abuzuri sexuale
 PUBERTATEA PRECOCE
GONADOTROPIN DEPENDENTĂ -
TRATAMENT
• Analogii agonişti de LH-RH reduc nivelul gonadotrofinelor prin expunerea prelungită
şi continuă a hipofizei la LH-RH determină reglarea joasă a receptorilor de LH-RH
• Triptorelin 3,75 mg peste 20 Kg şi jumătate din doză înainte de această greutate
• Leuprolid acetat (Lupron): 11,25 mg la 3 luni are deasemeni eficacitate probată
• Nafarelin acetat (de 200 ori mai puternic decât triptorelin) se administrează intranazal
sub formă de spray 1600-1800 mcg pe zi şi este terapie de a doua intenţie, pentru cei
care au sensibilitate la triptorelin sau nu tolerează injectările
• Recent s-a demonstrat (studii de fază III) eficacitatea implantelor subdermale de 50
mg. histrelin – analog agonist de Gn-RH
• În prima perioadă de tratament pentru evitarea fenomenului de flare-up se poate
administra cyproteron acetat 50 mg/m2 în primele 4-6 săptămâni de tratament

După prima administrare fetele pot avea o hemoragie de privare estrogenică.

In timpul tratamentului se determină (Kaplowitz 2006):
- Rata de creştere la 4-6 luni
- Nivelul steroizilor sexuali
- Involuţia caracterelor sexuale

Unii subiecţi pot dezvolta hipersensibilitate la analogii de Gn-RH

 PUBERTATEA PRECOCE GONADOTROPIN
DEPENDENTA TRATAMENT
• Efectul administrării de analogi agonişti ai LH-RH asupra
taliei finale depinde în primul rând de momentul începerii
tratamentului
• Unele date demonstrează că acest tratament nu
reuşeste să recupereze complet potenţialul de creştere
finală, aflat la media taliei părinţilor
• Reducerea completă a steroizilor sexuali, chiar dacă
aceştia au valori foarte mici în copilărie expune subiecţii
la simptome de tipul flush-urilor care uneori necesită
administrarea unor doze foarte mici de estrogeni
• Administrarea de acetat de cyproteron poate determina
astenie şi letargie cu supresia profunda a ACTH
 PUBERTATEA PRECOCE GONADOTROPIN
INDEPENDENTA TRATAMENT

• Inhibitori ai actiunii testosteronului sau a

aromatizarii:
– Ketoconazolul
– Spironolactona
– Flutamida
– Testolactona
– Acetatul de cyproteron
– Acetatul de medroxiprogesteron
 MANAGEMENTUL PSIHOLOGIC
LA PUBERTATII PRECOCE
• Oferiti copilului o explicatie simpla si adevarata asupra evenimentelor pe
care le traverseaza. Explicati faptul ca aceste modificari sunt normale
pentru copii de vîrsta mai mare şi pentru adolescenţi, dar uneori aceasta
dezvoltare poate apare mai devreme sau mai târziu şi corpul copilului in
cauza şi-a inceput dezvoltarea mai devreme.
• Copilul trebuie informat intotdeauna asupra tratamentului şi consecinţelor
acestuia şi deasemeni la ce se poate astepta de-a lungul timpului sub
aspect statural, sexual şi emotional.
• Parintele trebuie sa urmarească semnele care pot crea probleme
emoţionale copilului sau alte dificultăţi care pot afecta dezvoltarea copilului.
Problemele care pot apare si impun imediat discutia cu pediatrul şi
psihologul sunt:
• Performanţe scolare modeste
• Probleme de adaptare la şcoală
• Pierderea interesului pentru problemele zilnice
• Depresia
Dawshen S: 2005, Nemours Foundation.www.kidshealth.org.
 MANAGEMENTUL PSIHOLOGIC
LA PUBERTĂŢII PRECOCE

• De gradul de adaptare al parintilor la aceasta problema depinde

capacitatea copilului de a se adapta la rindul sau cu situatia. Ţinta
părintilor; medicului şi psihologului este aceea de a preveni
dezvoltarea la copil a unei imagini distorsionate şi proastă despre
sine şi de reducere a riscului pierderii respectului de sine.
• Familia trebuie sa creeze un grup de suport cu evitarea oricăror
comentarii legate de aparenţa fizică a copilului şi să se concentreze
asupra suceselor şcolare sau în sport ale copilului, să încurajeze
participarea copilului la toate activităţile şcolare şi extraşcolare
• Este important să se înteleagă faptul ca pubertatea precoce este o
condiţie care se poate trata şi acest tratament poate asigura o
dezvoltare apropiată de normal şi să limiteze problemele emoţionale
ale copilului
Dawshen S: 2005, Nemours Foundation.www.kidshealth.org.
Bilbliografie

Besser GM., Thorner MO: Clinical Endocrinology, 2nd. Ed. Wolfe 1994
Dattani MT., Hindmarsch PC.: Normal and abnormal puberty in: Brook CDG., Calyton PE., Brown RS., Savage MO.:
Clinical pediatric endocrinology, 5 th edition, Blackwell publ. 2005, pp:183-210
Dawshen S: 2005, Nemours Foundation. www.kidshealth.org.
Eugster EA., Clarke W., Kletter EB., Lee PA., Neely EK., Reiter EO., Saenger P., Shulman D., Silverman L., Flood L.,
Gray W., Thierny D.: Efficacy and safety of histrelin subdermal implants in children with central precocious puberty.A
multicenter trial JCEM 2007 febr.( Epub ahead of print).
Grumbach MM., Styne DM.: Puberty, ontology, neuroendocrinology, physiology and disorders, in: Larsen PR.,
Kronenberg HM., Melmed S., Polonsky KS (ed) Williams Texbook of Endocrinology 10th.ed, Saunders ed., pp: 1115-
1186
Kaplowitz PB.: Precocious puberty, iunie 2006, www.emedicine.com.
Merick GMV., Youlton PR., Wellshaw YME: Effectiveness of leuprolide acetate therapy every three months in central
precocious puberty Rev.Med.Chil. 2006, v. 134, nr.7, pp: 821-826
Patel L., Clayton PL: Normal and disordered growth, in : Brook CDG., Calyton PE., Brown RS., Savage MO.: Clinical
pediatric endocrinology, 5 th edition, Blackwell publ. 2005, pp:90-112