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FACULTADDEQUIMICA

DISTRIBUCIÓN DE
FÁRMACOS

Dra. Helgi Jung

helgijung@gmail.com
 Distribución
A donde van los
fármacos?
Objetivos
 Conocer el concepto de
volumen de distribución
 Identificar los factores
que influyen en la
distribución de fármacos
 Reconocer la importancia
del grado de unión de
fármacos a proteínas
plasmáticas
 Distribución

 Transferencia reversible del fármaco dentro

del cuerpo
 Dado que el proceso se lleva desde la
circulación, la sangre o plasma representan
los fluidos extravasculares
 La distribución de un fármaco no es uniforme a
través del cuerpo, ya que la circulación
sanguínea es diferente en los diferenes
órganos
 La distribución es un
proceso de Difusión Pasiva
en el cual la fuerza motriz
es el gradiente de
concentración entre la
sangre y los tejidos
extravasculares

• El proceso de difusión del

fármaco libre continúa
hasta alcanzar el
equilibirio
A donde llega el fármaco?

A la circulación
o
Al agua corporal
total
o
A tejidos
Agua corporal total.Nuevamente
Individuo: 60% del agua corporal total : 42 litros
(4% + 16%+ 40%)

Plasma Extracelular Intracelular

4L 10 L 28 L

4% 16% 40%
Peso Peso Peso
corporal corporal corporal

En un sujeto de peso 50 Kg
¿Cuál será el volumen de agua corporal?
Diagrama de distribución de
un fármaco

Plasma

Fluidos extracelulares

Fluidos intracelulares

Tejidos
Volumen de distribución

 El Volumen de distribución (Vd), conocido

también como volumen aparente de
distribución, es una medida de la
distribución del fármaco entre el plasma y el
resto del cuerpo después de la
administración parenteral
o Denominado Volumen aparente ya que los
sitios en los que se equilibra el fármaco, no
tienen igual concentración
VOLUMEN DE
DISTRIBUCIÓN
Dosis administrada

D
Vd 
0
Cp
Concentración plasmática
a tiempo cero
 Volumen aparente de distribución (Vd)

Cantidad de fármaco (dosis)

Vd =
Concentración

Vd pequeño
Concentración alta en plasma
Gran Vd
Altamente unidos a tejidos
Volumen de distribución

 Concepto abstracto

 Aporta información de como se

distribuye el fármaco en el organismo
Ejemplo 1

A un paciente con asma, con peso

corporal de 70 Kg., se le administran 300
mg de teofilina. La concentración fue de
7.2 mg/L ¿cuál es el volumen de
distribución?
Donde se encuentra localizado?
Respuesta ejemplo 1

• Cálculo de Vd
Vd = D/Cpo
Vd = 300 mg/7.2 mg/L
R = Vd = 4.16 L = 42 L
 Donde está localizado?

En el agua corporal
Recapitulando. Agua corporal

Plasma Volumen de plasma 4 L

Fluido Volumen de Fluido

intersticial intersticial 10 L

Fluido Volumen de fluido intracelular

Intracelular 28 L

Individuo de
70 kg Agua corporal total (60%) 42 L
Ejemplo 2

 A un paciente de 70 Kg, se le
administra una dosis de 500 mg de
Levofloxacino por vía intravenosa. La
concentración obtenida a tiempo cero
fue de 5.0 mg/L.
 Cual es el volumen aparente de
distribución?
 Donde está localizado el fármaco?
Respuesta ejemplo 2

Vd = D/Cpo
Vd = 500 mg/ 5 mg/L = 100 L
Donde está localizado?
Agua corporal total y Tejidos
Recapitulando. Agua corporal

Agua corporal total (60%) 42 L

Plasma Volumen de plasma 4 L

Fluido Volumen de Fluido

intersticial intersticial 10 L

Fluido Volumen de fluido intracelular

Intracelular 28 L

Individuo de
70 kg El volumen es mayor a 42L
Por lo tanto llega a tejidos
L/70 kg Principios generales de distribución
50,000
Quinacrina
20,000
Cloroquina
10,000
5,000
Volumen de
distribución
1,000 Nortriptilina
Digoxina
500

Propranolol
Quinidina
100 Quinolonas (1- 2 L/kg), Tetraciclina
Fenobarbital
50 Fenitoína
Teofilina (0.45 L/kg)
Aminoglicósidos (0.25 L/kg)
ASA
10 Warfarina
5
Volumen aparente de distribución

Fármaco Litros/kg Litros x 70 kg

Cloroquina 94 – 250 6600 - 17500
Nortriptilina 21 1500
Digoxina 7 500
Lidocaína 1.7 120
Teofilina 0.5 35
Tolbutamida 0.11 8
 Factores que influyen en la
distribución
a) Propiedades fisicoquímicas del fármaco: Peso
Molecular, pKa y coeficiente de partición lípido/agua
b) Barreras fisiológicas para difusión de fármacos
2. Tamaño de órgano y tejido/Irrigación sanguínea
3. Unión de fármaco a proteínas
a) Unión de fármaco a componentes sanguíneos
b) Unión de fármacos a proteínas extravasculares.
Factores que influyen en la
distribución

 Propiedades fisicoquímicas del

fármaco
 Peso Molecular:
 Mayor a 500 Daltons. Circulación.
 Menor a 500 Daltons. Difusión a los
fluidos extracelulares
 Factores que influyen en distribución

 pKa
 Sangre y fluido extracelular pH de 7.4
 Mayoría de fármacos son ácidos o bases débiles. Su
ionización en a ese pH depende del pka
 Solo el fármaco no ionizado puede cruzar las
membranas lipofílicas
 Permeabilidad
 A mayor permeabilidad del fármaco, mayor facilidad
para difundir a través de la membrana
 Factores que influyen en la distribución.
Irrigación sanguínea
Tejido Flujo sanguíneo(L/min) Masa tejido (% de Peso.)
Sangre 5.4 8.0

Altamente perfundidos
Cerebro 0.75 2.0
Hígado 1.55 3.5
Riñón 1.2 0.5
Corazón 0.25 0.5
Lentamente perfundidos
Músculo 0.8 48.0
Piel 0.4 6.5
Poco perfundidos
Tejido graso 0.25 14.0
Tejido óseo 0.2 17.0
Irrigación sanguínea
Fluidos poco accesibles a fármacos por el torrente sanguíneo

 Líquido cefalorraquídeo
 Secreciones bronquiales
 Fluido del pericardio
 Fluido del oído medio
Inflamación: incrementa penetración
Unión de fármacos en el
organismo
Componentes
sanguíneos Tejidos
extravasculares

Plasma Proteínas

Paquete
Grasas
globular

Tejido
óseo
 Unión a proteínas plasmáticas

Interacción reversible de un fármaco con las

proteínas del plasma
F. Libre + proteína = complejo F-
proteína

- albúmina
- 1- glicoproteína ácida
- lipoproteínas
Sólo el fármaco libre puede difundir a
través de la membrana
 PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
Proteína Peso Concentración Tipo de fármacos
molecular (Da) (g/L)

Albúmina 65,000 35–50 Gran variedad de

fármacos, principalmente
ácidos
α1- 44,000 0.04 – 0.1 Fármacos básicos:
glicoproteína Globulinas
acida corticosteroides

Lipoproteínas 200,000– 0.003-0.007 Básicos, ácidos y

3,400,000 neurtros. Lipofílicos

α1 globulina 59000 0.015- 006 Esteroides , tiroxina

Cianocobalamina,
α2 globulina 13400 Vit. –A,D,E,K
Mecanismos de unión

 Uniones reversibles: Enlaces químicos

débiles: Puentes de hidrógeno,
Enlaces hidrofóbicos, Enlaces iónicos,
Fuerzas de Van der Waals (más
frecuentes)
 Unión irreversible. Uniones
covalentes. Carcinogenicidad por
unión a tejidos
Aminoácidos
A. Grupos básicos

 Arginina
une
 Histidina  Fármacos ácidos

 Lisina

Aminoácidos
B. Grupos básicos

 Acido Aspártico une

 Acido glutámico  Fármacos básicos
 Unión a albúmina
 Proteína mas abundante en plasma
 Tiene 2 principales sitios de unión (el sitio 2
es más pequeño y menos flexible que el 1)
 Las interacciones predominantes en el sitio
1 son de tipo hidrofóbicas. Ej. Warfarina y
AINES
 Las interacciones que predominan en el
sitio 2, son de tipo puente de hidrógeno y
electrostáticas. Ej. Acidos carboxílicos se
unen al sitio II (fuerzas hidrofílicas)
 Acidos no carboxílicos : sitio I
 Oxicam : ambos sitios
Unión a lipoproteínas
 Unión por enlaces hidrofóbicos
 No competitiva
 Lipoproteínas. Compuestas de núcleo
lipídico: triglicéridos, esteres de colesterol.
Parte exterior apolipoproteínas.
 Acidos: Diclofenac
 Neutros: Ciclosporina A
 Básicos: Clorpromazina
Unión a glicoproteínas

 Enlaces hidrofóbicos
 Fármacos básicos: Imipramina,
Amitriptilina, Lidocaína
 Unión de fármacos a proteínas
plasmáticas

Fármaco % Unido
Cafeína 10
Ceftazidima 22
Digoxina 23
Gentamicina 50
Vincristina 70
Fenitoína 87
Diazepam 96
Ibuprofen 99
Warfarina 99
Significado clínico (alta unión 90%)

Al administrar 2 fármacos, que presentan alta

afinidad por proteínas plasmáticas, ellos
competirán por los sitios de unión. El más afín,
desplazará al otro.

Los estados de enfermedad pueden modificar

la concentración de proteínas plasmáticas y
modificar la distribución del fármaco
 Consecuencias del desplazamiento de las proteínas

Antes del Después del % incremento

desplazamiento desplazamiento Fracción libre

% unido 95 90
+100
% libre 5 10

Antes del Después del % incremento

desplazamiento desplazamiento Fracción libre

%unido 50 45
+10
% libre 50 55
 Condiciones que modifican la concentración de
proteinas y alteran la unión

Disminución de albúmina Disminución de alfa glicoproteína

Síndrome nefrótico Síndrome nefrótico.

Nefritis Anticonceptivos orales
Daño renal
Alcoholismo
Cirrosis hepática
Quemaduras
Embarazo
Desnutrición
Cirugía
 Condiciones que alteran la unión a proteínas
plasmáticas

Incremento de albúmina Incremento de alfa glicoproteína

Ejercicio. Enfermedad de Crohn

Hipotiroidismo Cáncer
Neurosis. Artritis reumatoide
Cirugía
Infarto de miocardio
Trauma
 Unión a paquete globular

Membrana
hemoglobina Anhidrasa celular de
une a carbónica-
fenitoína,
paquete
acetazolamida
pentobarbital clortalidona
globular–
fenotiazina imipramina
clorpromazina
Fármacos que se unen a paquete
globular (globulos rojos)

Fármaco Ks/p
(sangre/plasma)
Ciclosporina 4
Tacrolimus 22.6
Clortalidona 30.7
Cloroquina 3.5
Hidroxicloroquina 7.2
Desetilcloroquina 3.2
BARRERAS ESPECIALES

-LÍQUIDO CEFALORRAQUÍDEO
-PLACENTA
 EFECTO DE BARRERAS EN LA
DISTRIBUCIÓN

Barrera hematoencefálica

• Capilares en cerebro: Uniones fuertes, contribuyen a

formar esta barrera

• Capilares en cerebro cubiertos por células gliales peri

capilares que también contribuyen a esta barrera

• Células endoteliales en capilares cerebrales contienen

Glicoproteina-P que bombea a los fármacos fuera de las
células endoteliales, contribuyendo también a la barrera
 Barrera hematoencefálica. Mecanismos de
transporte
cerebro

sangre

Tsuji A. Specific mechanisms for transporting drugs into brain, In: The Blood-Brain Barrier and Drug Delivery
the CNS. Begely DJ, Bradbury MW, Kreuter J. Marcel Dekker, New York, 2000.
Ejemplo. Paso albendazol a
LCR

 ESTUDIO:
 18 Pacientes con NCC parenquimatosa
(12-65 AÑOS) ( 10 con signos de
inflamación)
 DOSIS: 15 mg/kg /dia dividida en 3 tomas.
No esteroides (48 h)
 EL DÍA 7 ( estado estacionario): I Muestra
plasma y LCR
 Cuantificación por CLAR
ALBENDAZOL PLASMA Y LCR

Pa Quistes antes Cp Conc. LCR/Cp

ciente y después del LCR
tratamiento
1 5 / 0 (100%) 0.926 0.600 65%

10 9 /1 (89%) 2.353 1.205 51%

14 10 /0 (100%) 0.198 0.243 120%

16 18 / 1 (94%) 0.694 0.394 57%

18 5 / 0 (100%) 0.393 0.156 40%

Clin. Neuropharm 13:559 (1990)

 Placenta
Órgano materno-
fetal responsable
de la nutrición y
de la
Eliminación de los
catabolitos
procedentes del
feto
 De la madre pasan al feto, el oxígeno y los
principios inmediatos: sales, agua; y del feto
pasan a la madre los catabólicos: dióxido de
carbono, urea, bilirrubina, etc.
 La sangre materna llega a la placenta por
ramas de las arterias uterinas
 El flujo sanguíneo, durante el pleno
desarrollo placentario, es de unos 500 ml por
minuto.
Paso a placenta
Madre Feto

Fármaco Polar

Fármaco no-polar Fármaco no-polar

Metabolito polar Metabolito polar

 Factores que influyen en transferencia
a placenta

flujo sanguíneo incrementa liberación a membrana

PM del fármaco Impermeable a fármacos PM>1000
Permeable a fármacos PM<600

Liposolubilidad A mayor liposolubilidad, mayor transferencia

pKa del fármaco Fármaco ionizado, no pasa

Unión a proteínas Sólo fármaco libre

Fármacos pueden causar anomalías congénitas

Talidomida
Paso a leche materna

Beneficios Riesgo
Para Para el
Madre infante
Fármacos en leche materna

 Primariamente por difusión pasiva, pero

también puede haber mecanismos de
secreción
 Paso del plasma materno a través de los
capilares a las células alveolares y paso a
la leche
 Durante 10 – 14 días posparto, las células
alveolares están impedidas, absorción es
mucho mayor
Factores que determinan la
penetración

 Concentración del fármaco en plasma

materno
 Unión a proteínas
 Lipofilicidad
 Unión a iones (atrapamiento)
 Biodisponibilidad oral
 Peso molecular (PM > 300, más difícil)
 Indice de exposición
Relación L/P * 10
IE (%) =
CL (ml/kg/min)

IE>10%
Fenobarbital 100%
Etosuximida 50%
Atenolol 25%
Litio 2-30%
Metronidazol 3-18%
EJERCICIOS
1) La proteína a la cual principalmente se
unen los fármacos básicos es :
2) Un fármaco que tiene un Vd de 3 litros se
encuentra en:
3) Un factor que disminuye la albúmina en
plasma es:
4) Si la dosis de un fármaco es de 2 g y su
concentración plasmática es de 2 mg/L, su
Vd será:
EJERCICIOS

5) El volumen de distribución de un fármaco

en un individuo de 70 kg es de 0.6 L/kg,
por lo que el fármaco se encuentra
distribuido en:
6) el volumen de distribución de un fármaco
en un individuo de 60 kg es de 4 L/kg,
por lo que el fármaco se encuentra
distribuido en:
EJERCICIOS
7) Si un fármaco se une en un 60% a
proteínas plasmáticas, ¿su unión es
de significancia clínica?
8) La cirrosis hepática disminuye la
concentración de albúmina
9) las quemaduras aumentan la
concentración de albúmina
10) Un fármaco muy soluble en agua,
cruzará fácilmente la placenta
Ejercicios

 11) En un paciente con daño renal, al

modificarse la unión del fármaco a
proteínas plasmáticas, el volumen de
distribución aumenta
 12) Se administró una dosis de 100 mg y el
volumen de distribución fue de 6 litros. Si se
administra una dosis de 200 mg el volumen
de distribución (aumenta, disminuye o no se
ve modificado)…….
Ejercicios

13) Se sabe que el Volumen de

distribución de un fármaco X es del 30%
del peso corporal. ¿Cuál sería el
volumen de Distribución en un paciente
de 50 Kg?