Substantele sedative si

hipnoticele
Benzodiazepinele

 Reprezentanti: Midazolam, Diazepam, Lorazepam, Temazepam, Triazolam,

Clobazepam
 Antagonist: Flumazenil
 Element chimic structural comun: inel benzenic + inel diazepinic
 Al treilea inel la nivelul pozitiei R5 specific fiecarei substante (determina
gradul de liposubilitate si timpul de actiune)
Structura chimica
Mecanism de actiune

 Actioneaza la nivelul unor receptori specifici de la nivelul sinapselor din

substanta cenusie al sistemului nervos central
 Cortexul cerebral > cortexul cerebelos > talamus > hipotalamus > sistemul limbic
> trunchiul cerebral > maduva spinarii
 Acesti receptori specifici sunt prescurtati BZD si sunt atasati la complexul de
receptori GABAa, localizat la nivelul membranei post-sinaptice
 Benzodiazepina isi exercita efectul printr-un mecanism INDIRECT, si anume:
legarea benzodiazepinei la receptorul BZD determina o crestere a
susceptabilitatii complexului GABAa la actiunea acidului gama-aminobutiric,
care, in momentul legarii de GABAa, va deschide canalele inhibitorii de ioni de
Cl si va determina o hiperpolarizare a membranei post-sinaptice, cu cresterea
pragului de excitabilitate al neuronului post-sinaptic
 Astfel, benzodiazepinele au un efect INDIRECT asupra canalelor de Cl; din
aceasta cauza efectul lor terapeutic va depinde si de nivelul de acid gama-
aminobutiric din organism
Mecanism de actiune
Clasificare BZD

 Exista 3 tipuri de receptori BZD, clasificati astfel:

 BZD1 = distributie predominant in SN central, este localizat pe receptor
GABA, efect sedativ si hipnotic
 BZD2 = distributie predominant in SN central, este localizat pe receptor
GABA, efect anticonvulsivant
 BZD3 = distributie predominant in SN central SI SN periferic, NU este localizat
pe receptor GABA, efect necunoscut
Farmacocinetica
 Midazolam, Lorazepam, Diazepam – cele mai folosite in cadrul anesteziei si
terapiei intensive
 Absorbtia:
 Toate trei sunt liposolubile (penetranta SNC buna): Midazolam > Diazepam >
Lorazepam
 Cu cat sunt mai liposulobile, cu atat absorbitia va fi mai rapida
 Moduri de absorbtie (administrare): iv, po, ir, im
 Distributia:
 Depinde de gradul de legare de proteinele plasmatice (toate trei sunt legate
cu o aviditate mare de catre acestea - aprox. 90% din cantitatea administrata),
de volumul de distributie (direct proportional cu gradul de liposolubilitate) si de
redistributie (cu cat sunt mai liposolubile, cu atat efectul clinic se va sfarsi mai
repede)
 Biotransformarea:
 Benzodiazepinele sunt metabolizate in 2 timpi:
 Faza 1 – oxidare la nivelul citocromului P450 (nivel hepatic)
 Faza 2 – conjugare hepatica cu acid glucuronic, urmata de eliminarea renala
a produsilor conjugati
Efecte clinice

 SNC: anxiolitic, sedativ, hipnotic, amnezie anterograda, anticonvulsivant,

relaxare musculara
 Cardio-vascular: efect minor de reducere a rezistentei vasculare periferice, a
presarcinii, a debitului cardiac, a tensiunii arteriale sistemice (mai pronuntate la
varstnic si in hipovolemie, sau in cazul co-administrarii cu opioide)
 Respirator: depresie respiratorie in functie de doza dministrata si functie de
populatie (pediatrica, varstnicul, BPOC-istul), cu scaderea sensibilitatii centrale
la CO2-ul din sange, reducerea volumului curent si scaderea drive-ului hipoxic
 Reducerea tonusului musculaturii striate prin actionarea la nivelul cornului
posterior al substantei cenusii din maduva spinarii
 Tratamentul cronic induce in timp toleranta, cu efecte de “withdrawal” daca
tratamentul este sistat brusc: nervozitate, anxietate, tremor, pierdere in
greutate, uneori convulsii
Indicatii terapeutice

 Sedare, anxioliza, amnezie anterograda – sunt atractive pentru folosire ca si

premedicatie pre-operatorie, endoscopii, colonoscopii, chirurgie minim
invaziva.
 Anticonvulsivant – prima intentie in cazul convulsiilor tonico-clonice si status
epilepticus
 Inductia si mentinerea anesteziei generale – infuzie de benzodiazepina
combinata cu bolusuri de opioid au fost folosite in trecut, oferind o
stabilitate hemodinamica mai buna decat infuzia cu Propofol, insa un
context-sensitive half-time de 3 ori mai mare (ex: Midazolam)
 Tratamentul sevrajului alcoolic
Midazolam

 Este cea mai liposolubila benzodiazepina

 Din aceasta cauza instalarea efectului clinic si redistributia in celelalte tesuturi
sunt rapide, cu un volumul de distributie mare
 Instalarea efectului clinic: 30-60sec
 Durata de actiune: 30-60min IV; aprox. 2h IM
 Timp de injumatatire plasmatic = 4-12h
 DForme si doze de administrare:
 IM = 0,07-0,15 mg/kg (premedicatie)
 IV = 0,01-0,1 mg/kg (sedativ); 0,1-0,4 mg/kg (inductie)
 Desi in urma oxidarii hepatice rezulta un metabolit activ, acesta este imediat
conjugat si eliminat renal
Diazepam

 Instalarea efectului clinic: IV=1-5min; Oral=30min; IM=15-30min

 Durata de actiune: 2-4h
 Timp de injumatatire plasmatic: 24-48h
 Mai putin liposolubil decat Midazolam
 In urma oxidarii din faza 1 rezulta un metabolit activ (=nordazepam, cu un
timp de injumatatire plasmatic de aprox. 60h), care mareste cu mult
durata efectului clinic al substantei mama
 Forme si doze de administrare:
 Oral = 0,2-0,5 mg/kg (premedicatie) (doza max = 15mg)
 IV = 0,04-0,2 mg/kg (sedativ)
Lorazepam

 Instalarea efectului clinic: IV=15min, Oral=30-60min

 Durata de actiune: 8-12h
 Timp de injumatatire plasmatic: 10-20h
 Astfel, lorazepam este mult mai greu absorbit pe cale orala si are o penetranta
mai slaba prin bariera hemato-encefalica, insa in momentul in care este
absorbit acesta ramane predominant in vas (volumul sau de distributie devine
astfel compartimentul vascular), avand o concentratie plasmatica mult mai
constanta, cu un efect clinic mult mai stabil si predictibil.
 vs Diazepam de exemplu care este mai liposolubil, se absoarbe mai bine pe
care orala, strabate mai rapid bariera hemato-encefalica cu instalarea
efectului clinic mai rapid, insa are tendinta de a se redistribui din vas la celelate
tesuturi, cu fluctuatii mari plasmatice, ceea ce se traduce printr-un efect clinic
mai putin predictibil si un necesar continuu de redozare, cu acumulare
consecutiva in tesuturi a drogului => cerc vicios
Flumazenil

 Este un antagonist competitiv al receptorului GABAa

 Este administrat iv in doze mici, titrat, pana la obtinerea efectului
antagonizant dorit (cate 0,1mg/min pana la o doza maxima de 0,6-1mg)
 Instalarea efectului = <1min
 Durata de actiune = 30-60min => necesar de redozare pentru a preveni
aparitia “resedarii” sau infuzie continua cu 0,5mg/h
 Administrarea de flumazenil la pacientii tratati cronic cu benzodiazepine
poate induce efect de withdrawal si convulsii
Hipnoticele

 Reprezentanti:
 Barbiturice (tiopental, fenobarbital, metohexital)
 Ketamina
 Propofol
 Etomidat

 Folosite cel mai frecvent in cadrul inductiei anestezice

Structura chimica

 Element comun chimic: acidul barbituric

 Substitutia la C5 determina potenta hipnotica si activitatea anticonvulsiva
(lant mai lung si mai complex > lant scurt)
 Grupul “fenil” din fenobarbital este anticonvulsivant
 Liposolubilitatea este data de inlocuirea atomului de oxigen de la nivelul
C2 cu un atom de sulfur (=tiopental)
Mecanism de actiune

 Indirect, similar benzodiazepinelor – se leaga la cmplexul de receptori

GABAa, potentand efectul acidului gama-aminobutiric
Farmacocinetica
 Absorbtia:
 Tiopental si metohexital – iv pentru inductia anestezica la adulti si copii
 Metohexital – ir pentru inductia la copii
 Fenobarbital – po ca si premedicatie pentru toate varstele
 Distributia:
 Fiind puternic liposolubile, durata lor de actiune depinde mai mult de
redistributia la celelalte tesuturi (predominant muschi), decat de
biotransformare si eliminare; infuzia sau dozele repetate de barbituric
induce “coma barbiturica”, determinata de o saturatie a compartimentului
periferic, eliminarea redistributiei ca si rol asupra duratei efectului clinic si
punerea in prim plan al biotransformarii hepatice
 Biotranformare:
 La nivel hepatic prin oxidarea la metabolit inactiv hidrosolubil, care va fi
eliminat pe cale renala
Tiopental - redistributie
Efecte clinice

 SNC: scad perfuzia cerebrala prin vasoconstrictie cerebrala, scad

presiunea intracraniana, depresie (de la sedare minora pana la pierderea
constiintei), anticonvulsivant
 Cardiac: scad TAM, cresc FC (o injectare mai lenta rsi o hidratare
adecvata pre-operator reduce semnificativ aceste efecte)
 Respirator: scad drive-ul hipoxic si hipercapnic, apnee (la dozele de
inductie)
 Imunologic: sulful din structura chimica a tiopentalului poate sa induca
reactii alergice pana la soc anafilactic la populatia susceptibila
Indicatii terapeutice

• Inductie rapida ex: ocluzie, cezariana

• Anestezie in neurochirurgie- ↓ICP, neuroprotectie
• Anestezie la pacienti cu epilepsie generalizata

• Coma barbiturica:
 Status epileptic refractar
 Neuroprotectie intraoperatorie pentru chirurgia cerebrovasclara-
endarterectomie carotidiana
 on% mg/kg
Thiopent Induction IV 2.5 3-6
al,
Thiamylal
Maintena 50-100
nce mg
every
10-12
min
Methohe Induction IV 1 1-2
xital
Induction Rectal 10 25
Maintena 20-40
nce mg
every
4-7 min
Secobar Premedic oral 5 2-4
bital ation
Pentobar
bital
IM 2-4
Rectal 3
suppositor
Efecte secundare si contraindicatii

 Scad perfuzia renala si filtrarea glomerurala

 Scad perfuzia hepatica
 Cresc incidenta PONV-ului
 Pacientul poate sa acuze gust de “ceapa” sau “usturoi” in timpul inductiei
 Injectarea paravenoasa iatrogena determina o durere puternica si
distructie tisulara importanta
Propofol

 Mecanism de actiune: cresterea indicrecta a afinitatii receptorului GABAa

pentru GABA
 Mod de aministrare: IV
 -fiola contine lecitina din ou, extrasa din galbenusul de ou; alergiile la ou se
fac pe baza albuminei din albusul din ou
 -lecitina determina frecvent durere in timpul injectarii – lidocaina iv pre-
administrare sau mix 2 ml lidocaina cu 18 ml Propofol
Farmacocinetica

 Absorbtie: doar iv
 Distributie:
 Se leaga avid de proteinele plasmatice (>96%)
 Efectul clinic se instaleaza rapid (cateva secunde); durata de 2-8min;
dispare prin redistributia la alte tesuturi (muschi, rinichi, ficat)
 Biotrasformare:
 Este metabolizat foarte rapid la nivel hepatic si pulmonar, apoi produsii
rezultati sunt eliminati pe cale renala
 -acest metabolism ultra-rapid este responsabil pentru lipsa de hang-over la
disparitia efectului clinic; ideal pentru sedari in ambulator
Efecte clinice

 SNC: scade consumul de oxigen cerebral, vasoconstrictie cerebrala si

scaderea consecutiva a presiunii intracranieine, anticonvulsivant, sedativ,
hipnotic, scade presiunea intra-oculara
 Cardio-circulator: scade TAM prin dilatatie arteriala si venoasa (scade
preload-ul si afterload-ul), FC stationara (datorita inhibitiei baroreceptorilor),
insa poate sa apara si o bradicardie reflexa (datorita scaderii bruste al
preload-ului)
 Respirator: scade drive-ul hipoxic si hipercapnic, depresie respiratorie
Doze si indicatii terapeutice

 Inductia anestezica: 1-2,5 mg/kg

 Sedare continua: 25-100mcg/kg/min
 TIVA: 50-200mcg/kg/min
 Antiemetic: “rescue drug” 10mg bolus, apoi 10mcg/kg/min infuzie continua
 Antipruritic
 Anticonvulsiv
Efecte secundare

 Durere la injectare
 Propofol infusion syndrome:
 -susceptibili: pacienti critici, populatia pediatrica
 -lipemie, acidoza metabolica, rabdomioliza, AKI
 Abuzul de propofol in mediul academic
Etomidat

 Folosit pentru inductia anestezica la pacientii instabili hemodinamic (nu are

efect asupra TAM la fel de pronuntat ca Propofolul si nu inhiba reflexul
baroreceptor)
 Mecanism de actiune si farmacocinetica sunt similare propofolului
 Doze de administrare: iv 0,2-0,3mg/kg bolus inductie
 O caracteristica importanta: supresie puternica adrenocorticala (scade
sinteza de mineralocorticoid si glucocorticoid)
 Infuzia continua este contraindicata: creste mortalitatea pacientilor in
terapie intensiva
Ketamina

 Se apropie cel mai mult de a fi “anesteticul complet”: sa ofere analgezie,

amnezie si hipnoza.
 Mecanism de actiune: inhiba receptorii stimulatori NMDA => anestezie
disociativa => impulsurile senzoriale sunt inhibate la nivelul talamusului, in timp
ce sistemul limbic este excitat (pacientul intraoperator poate sa deschida ochii,
sa inghita)
 Farmacocinetica:
 -efectul clinic se instaleaza in 45-60sec
 -redistributia termina efectul clinic in aproximativ 12-15min
 -timp de injumatatire plasmatic de aprox 2h
 -metabolitii hepatici sunt activi (1/3-1/5 din potenta substantei mama) si sunt
eliminati renal
Efecte clinice

 SNC: creste consumul cerebral de O2, creste presiunea intracraniana,

anticonvulsivant, sedativ, hipnotic, analgezic; cosmaruri, halucinatii, delir in
timpul emergentei din anestezie generala (combatute prin co-administrare
de Midazolam si/sau Propofol pe TIVA)
 Respirator: depresie respiratorie minima, bronhodilatator, creste productia
de secretii traheo-bronsice (se recomanda co-administrarea cu un
anticolinergic)
 Cardio-circulator:creste FC, creste TAM, creste rezistenta vasculara
periferica (risc crescut de ischemie la pacientii cu BCI)
Doze,forme de administrare si indicatii
terapeutice
 Doza de inductie:
 -1-2mg/kg iv
 -3-5mg/kg im
 Analgezie:
 -10mg/h intraoperator si/sau postoperator pentru scaderea necesarului de
opioid
 Astm sever si status asmaticus:
 - 0.1 mg/kg-2 mg/kg
 - 0.15 mg/kg/hr-2.5 mg/kg/hr
 Anticonvulsivant