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Gráficas en papel milimetrado y semilogarítmo de una administración
intravenosa
Fig. 1-b
Fig. 1-a
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MODELOS COMPARTIMENTALES LINEALES
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FARMACOCINÉTICA NO LINEAL:
• Esto es debido a que uno más procesos cinéticos que experimenta el fármaco en el
organismo se ajustan a cinéticas más complejas que la de primer orden.
• En estos procesos intervienen sistemas enzimáticos o transportadores específicos
en cuanto al sustrato y finitos en cuanto a su capacidad puede dar lugar a su
saturación a las concentraciones de fármaco que se alcanzan en el organismo.
• El metabolismo o biotransformación y la secreción tubular activa son los procesos
cinéticos que se saturan con frecuencia, especialmente en situaciones de
sobredosificación.
• Debido a estos procesos cinéticos saturables, la relación entre el 𝐴𝐵𝐶0∞ o la 𝐶 𝑠𝑠y la
dosis no es lineal.
• Este fenómeno tiene interés en clínica, cuando se presenta a dosis habituales en
terapéutica.
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FARMACOCINÉTICA NO LINEAL:
DDC
No lineal Lineal
ҧ 𝑜 𝐴𝐵𝐶0∞
DDD
𝐶𝑠𝑠
Dosis
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FARMACOCINÉTICA NO LINEAL:
Fig. 3
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Farmacocinética lineal Farmacocinética no lineal
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CAUSAS DE COMPORTAMIENTO CINÉTICO NO LINEAL
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CINÉTICA NO LINEAL A NIVEL DE LA ABSORCIÓN
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• La amoxicilina, absorbida por transporte de péptidos en el intestino delgado,
es otro ejemplo de estos casos, habiéndose observado un descenso
significativo de la FD cuando se administra 3 g por vía oral, respecto a la
dosis de 0,5 g. este transporte saturable se da con las penicilinas, la vit. B2 .
Para identificar si el proceso implicado
1 en la no linealidad es la absorción, se
Concentración plasmática/dosis
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En la excreción: renal y biliar
• Saturación del proceso de secreción activa del fármaco a nivel tubular (DDC):
penicilina, mezlocilina.
• Saturación de la reabsorción tubular activa (DDD): riboflavina, cefapirina y ác. ascórbico.
• Saturación a la fijación a las prs plas. inducen un de la fl y el de la filtración
glomerular.
• Modificación del pH urinario que afecta a la fracción de fármaco o sus metabolitos
que experimentan reabsorción tubular.
• Modificación del volumen urinario en el tiempo por efecto de la dosis.
• Saturación del mecanismo de la excreción biliar por transporte activo (DDC): yodipamida
y bromosulftaleína
• Variaciones importantes en el ciclo enterohepático: cimetidina e isotretinoína.
• Autoinducción enzimática (TD): carbamazepina, salicilatos, clorpromazina, ¿rifampicina?
y ¿fenitoína?
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Cambios en el metabolismo.
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Metabolismo de Capacidad Limitada
𝒅𝑪 𝑽𝑴 𝑪
Vmáx - =
𝒅𝒕 𝑲𝑴+𝑪 • Cuando C << KM , la velocidad de biotransformación
𝑑𝐶
varía proporcionalmente con la concentración − =
Velocidad (mg/día)
𝑑𝑡
𝑉𝑀
½Vm 𝐶 = 𝑘𝑒 . 𝐶 (pseudo primer orden). A[ ] próximas
𝐾𝑀
a la saturación, la velocidad de biotransformación
KM aumentan menos rápida y cuando superan el umbral
de saturación (C >> KM ) la velocidad se estabiliza y se
mantiene constante, independiente del incremento de
Concentración plasmática (mg/L) la [ ] 𝒅𝑪
Fig. 6
− = 𝑽𝑴
𝒅𝒕
• En consecuencia, la eliminación del p.a se ajusta a un proceso cinético orden uno para [ ] bajas,
insuficientes para conseguir la saturación de los sistemas enzimáticos, y de orden cero para [ ]
elevadas que supone máxima capacidad de metabolismo. Por ello los procesos de Micaelis-Mentente
recibe el nombre de procesos mixtos.
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Metabolismo de Capacidad Limitada
𝐾𝑀 .𝑉𝑑
𝑡90% 𝑠𝑠 = 2 2,3. 𝑉𝑀 − 0,9. 𝐷Τ𝜏
𝑉𝑀 −𝐷Τ𝜏
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Metabolismo de Capacidad Limitada
Fig. 9
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El etanol:
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MECANISMO FÁRMACO
Absorción
Transporte saturable en la pared
intestinal
Metabolismo saturable en el primer paso L-dopa, baclofeno, ceftibuten
Fármacos con baja solubilidad (dosis Gabapentina, ribiflavina, amoxicilina
altas) Propranolol
Clortiazida, griseofulvina, danazol
Distribución Disopiramida, ácido valproico,
Unión saturable a proteínas plasmáticas fenilbutazona, warfarina, fenitoína
• El número de lugares de unión a las Ppl es función de la [ ] de las prot. por las
que el fármaco tiene afinidad. Si el N° de moléculas de p.a. supera al N° de
lugares de unión, la fl al incrementarse la dosis o la [ ].
ҧ está relacionada de
• Si consideramos que el CLp es el producto de fl y el CLint. , 𝐶𝑠𝑠
𝐹.𝐷/𝜏
forma inversa con fl . 𝐶ҧ ss =
𝑓𝑙 . 𝐶𝑙𝑖𝑛𝑡
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Saturación de la unión a proteínas plasmáticas y a tejidos
• Generalmente F, fl , y CLint no cambian con la [ ], de manera que 𝐶ҧ ss es
directamente proporcional a D / τ, esto no siempre se cumple debido a una D
1
dependencia de fl . Por lo que: fl =
1+ 𝐾𝑎𝑓𝑖𝑛𝑖 . 𝑃𝑙
• Kafini = constante de afinidad del fármaco por las prot. plas.
Pl = [ ] de prot libre.
• Cc de albúmina en plasma es aproxi. 43g/L, α-glicoproteína 0.7 g/ L
• fl depende sólo de la constante de afinidad y de los lugares de unión de la
proteína total. (Birkett, 2002).
Los salicilatos, fenibutazona, ácido valproico
Fracción libre
y diflunisal, sus [ ] terapéuticas son altas
consiguiendo la saturación de los lugares de
unión a la albúmina de modo que Pl
disminuye y fl circulante se incrementa, fig.
10.
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Fig. 10 Concentración plasmática
Saturación de la unión a proteínas plasmáticas y a tejidos
• La saturación en la unión a prot. plas. Es más frecuente como la disopiramida que
se une a la α-glicoproteína (Mehvar, 2002). Si se produce la saturación la fl se
incrementará linealmente con la dosis pero la [ ] total del fármaco incrementará en
menor medida.
Concentración de fármaco
(mg/L) Total
Libre
Dosis (mg/día)
Fig.11
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Saturación de la unión a proteínas plasmáticas y a tejidos
Plasma
Órgano 2
Órgano 3
Fig. 12. Representación de las [ ] tisulares y en el plasma de un fármaco en función de la cantidad administrada cuando presenta
una saturación en la unión a tejidos en el margen de dosis representado: de Labaune, J.P. Pharmacocinetique non lineaire. En
Pharmacoquinetique .Principes faundamentaux. 2° Ed. Parris 371.1988.
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¿Cómo cambian los parámetros?
• Aclaramiento: disminuye
• Vida media: aumenta
• kel: disminuye
• ABC, Css: aumenta (con el cuadrado de la dosis cuando se llega a Cpl >> Km)
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Cálculo de los parámetros de Michaelis-Menten
1 𝐾𝑀 1 1
∆𝐶ൗ = . +
∆𝑡 𝑉𝑀 𝐶 𝑉𝑀
Consecuencias de la no linealidad
• Acumulación del fármaco en el organismo
a • Peligro de alcanzar niveles tóxicos
• Efectos indeseables
c
¿Qué hacer?
• Considerar el comportamiento cinético del
Fig. 14
fármaco al establecer el régimen de dosificación
Concentración plasmática
especialmente si son fármacos nuevos o van a
a: proceso cinético lineal
b: proceso cinético no lineal por saturación de reabsorción tubular utilizarse dosis para las cuales no se ha
c: proceso cinético no lineal por saturación de secreción tubular demostrado su linealidad
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• Un fármaco unido a las proteínas plasmáticas y eliminado únicamente por filtración glomerular
presenta un aclaramiento renal constante e independiente del valor de la [ ] plasm.
Velocidad de excreción
Aclaramiento renal
Filtración glomerular, secreción activa, a bajas Cp no saturado y la
B secreción y el CLr : penicilinas
A
A
C
C Filtración glomerular, reabsorción activa a bajas Cp no
saturado la reabsorción y el CLr : Ac. Ascórbico, B2
Concentración plasmática
Concentración plasmática
Fig. 15. Relación de la velocidad de excreción (Izquierda) y el CLr (Derecha) con la Cp, dependiendo de si el fármaco experimenta sólo filtrado
(curva A) filtración y secreción activa (curva B) o filtración y reabsorción activa (curva C). Tomado de Gibaldi M. et al. Farmacocinética no lineal.
La dicloxacilina tiene una cinética no lineal porque tiene una secreción tubular saturable. El Clr también puede ser por
otras causas: cuando el fármaco produce cambios en el pH urinario y su reabsorción tubular es pH dependiente como
los salicilatos, por su efecto diurético (teofilina), nefrotoxicidad (aminoglucósidos).
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Cálculos de los parámetros de MM en pacientes
La ecuación de M-M se puede utilizar para calcular los valores de Vmax y Km en pacientes bajo
terapia con fármacos con cinética no lineal (fenitoína) el cual es eliminado totalmente por
metabolismo gobernado por cinética de M-M.
Si los parámetros de la cinética de M-M son conocidos en un paciente o son reportados en la
literatura, se puede calcular la velocidad de dosificación ( R ) para alcanzar la Css deseada.
Mediante la ecuación:
600 Vmax =548 mg/día
𝑉𝑚𝑎𝑥 𝐶𝑠𝑠 𝐾𝑚 𝑅
500 m= 6.5 𝑅= 𝐶𝑠𝑠 =
R (mg/día)
𝐾𝑚 + 𝐶𝑠𝑠 𝑉𝑚𝑎𝑥 − 𝑅
400
y = -6.5x + 548
300 R² = 1
Km = 6.5 mg/L
200
100
0
0 5 10 15 20 25 30 35 40
Fig. 16
R/Css (L/día)
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Condiciones que alteran Vmax y/o KM
• Bajo ciertas circunstancias (estos patológicos, edad e interacciones de fármacos),
pueden cambiar los valores de Vmax y KM de un fármaco. Por ejemplo, la
administración simultánea de carbamazepina o fenobarbital con fenitoína
incrementa los valores de Vmax de la fenitoína (inducción enzimática).