Ministerul Sănătății al Republicii Moldova

Universitatea de Stat de Medicină și Farmacie,,Nicolae Testemițanu”

Facultatea Medicină Nr:1

Catedra de Morfopatologie

TEZA DE LICENȚĂ

Conducător științific: Melnic Eugen,

conf.univ., d.ș.m.
Autor: Covali Loredana
studenta an. VI,, gr.M 1119

Chișinău 2017
SCOPUL STUDIULUI
Studierea datelor literaturii de specialitate referitor la
particularitățile morfo-structurale ale celor mai răspândite
forme de cancer mamar.
OBIECTIVE
 Studierea datelor literaturii de specialitate referitor la
histogeneza și morfologia glandei mamare;
 Studierea factorilor de risc asociați și mecanismelor
cancerogenetice implicate în cancerului mamar;
 Studierea datelor literaturii de specialitate referitor la
clasificările existente ale cancerului mamar și gradele de
diferențiere ale cancerului mamar invaziv;
 Expunerea particularităților morfo-structurale ale celor mai
răspândite forme de cancer mamar.
 Actualitatea temei:
Cancerul mamar reprezintă o problemă majoră de sănătate,
fiind cea mai comună formă de cancer după cancerul de piele
non-melanomic şi a doua cauză de deces după cancerul bronho-
pulmonar.
Reprezintă 22% din toate formele de cancer diagnosticate la
sexul feminin, procent care ajunge la 26% în ţările dezvoltate [3]
Incidenţa cancerului mamar creşte cu vârsta, dublându-se la
fiecare 10 ani până la menopauză, când rata incidenţei
înregistrează o scădere marcată [4]
Riscul de a dezvolta cancer mamar în cursul vieţii este
prezent după unele studii la 1 din 7 femei, sau după altele la 1 din
8 femei [5].

3. World Health Organisation Classification of Tumours. Pathology and Genetics. Tumours of the Breast and Female Genital Organs. Edited by
Fattaneh A Tavasolli and Peter Devilee,2003<
4. McPherson K, Steel CM, Dixon JM.ABC of breast diseases.2000 BMJ.321:1198
5. Hemant S., Kanchan K. Breast Cancer Evaluation, last updated:August 23,2006
 Incidența tumorilor maligne ale glandei mamare înregistrate în
Rep.Moldova după gen (2010-2015)
Anii Total Bărbați Femei
2010 834 14 820
2011 895 12 883
2012 871 12 859
2013 969 13 956
2014 954 17 937
2015 1028 14 1014

Bolnavi luați în evidență cu diagnosticul stabilit pentru

prima dată
 Noțiuni generale:
Cancerul mamar este definit ca un proces malign care se
dezvoltă din epiteliul ductal sau lobular al glandei mamare.

Glanda mamară are o histoarhitectonică de tip tubulo-alveolar

compus, fiind formată din lobi separaţi de ţesut conjunctiv dens şi
ţesut adipos.
 Alveolele (elementele secretorii) şi ductele sunt structuri
tubulare tapetate de un epiteliu bistratificat: stratul intern,
continuu, format din celule epiteliale care delimitează lumenul
(denumite şi celule luminale) şi stratul extern, uneori discontinuu,
format din celule mioepiteliale în contact cu membrana bazală
(denumite şi celule bazale).
 În sarcină şi lactaţie, glanda mamară îşi modifică
semnificativ dimensiunile datorită dezvoltării alveolelor, ca un
proces de înmugurire din capetele terminale ale ductelor
terminale, lobulii crescând şi ţesutul adipos dintre lobuli
diminuând, în încercarea de a compensa mărirea lobulilor.
Glanda mamară activă, sacciformă compusă colorație
hematoxilin-eozină:
100x, se observă câteva
unități secretorii, iar săgeata
indică lumenul larg al
acestor unități;

la o mărire mai mare (400x)

se observă detalii ale unității
secretorii extinse. Săgeata
indica lumenul larg.
Factorii de risc asociați cancerului mamar:
Factor Variabilă Risc relativ,%
Istoric familial de Rude de gradul I cu CM 1,8
CM -în premenopauză 3,0
-în postmenopauză 1,5
-bilateral în premenopauză 9,0
-bilateral în postmenopauză 4,0-5,4
Istoricul menstrual Menarhă înaintea vârstei de 11 ani 1,7-3,4
(vârsta în ani) Menarhă după vârsta de 17 ani 0,3
Menopauza înaintea vârstei de 45 ani 0,5-0,7
Menopauză la vârstele 45-54 ani 1,0
Menopauză după 55 ani 1,5
-cu >40 ani menstruali 2,5-5,0
Ovarectomie înaintea vârstei de 35 ani 0,4
Cicluri menstruale anovulatorii 2,4-4,0
Istoricul sarcinilor Prima sarcină la termen
- înaintea vârstei de 20 ani 0,4
- la vârstele între 20-34 ani 1,0
- după vârsta de 35 ani 1,5-4,0
Nulipare 1,3-4,0
Alți factori Istoric personal de CM
Mutații ale genelor BRCA1 și BRCA2
Vârsta avansată
Mastopatii ,,cu risc”: hiperplazia ductală/lobulară atipică
-fără antecedente de CM 8
-cu istoric familial pozitiv 20
Fumatul
Biopsii mamare prealabile
Terapii estrogenice în menopauză
Expunere în copilărie la radiații ionizante
Consum de alcool
Elemente de anatomie patologică a cancerului mamar:

Cancerul mamar
cuprinde două entități
separate, care au
pronostic și tratament
diferit: cancer
mamar in situ
(neinvaziv) și cancer
mamar invaziv. Este
probabil ca aceste
două categorii să
constituie etape
diferite ale unui
proces unic, care
parcurge un traseu:
leziune
precanceroasă, cancer
in situ, cancer mamar
invaziv.
Clasificarea cancerelor mamare conform OMS, 2013:
I. Neinvaziv (in situ):
Carcinom ductal in situ;
Carcinom lobular in situ;
II. Invaziv
Tumori epiteliale
1. Carcinom ductal infiltrativ (invaziv):
2. Carcinom lobular infiltrativ (invaziv)
3. Carcinom tubular
4. Carcinom cribriform infiltrativ
5. Carcinom medular
6. Carcinom papilar infiltrativ
7. Carcinomul mucinos şi alte tumori cu mucină abundentă:
8. Tumori neuroendocrine
9. Carcinom papilar infiltrativ;
10. Carcinom micropapilar infiltrativ;
11. Carcinom apocrin infiltrativ;
12.Carcinom metaplazic:
13. Carcinom cu conținut abundent de lipide;
14. Carcinom secretor;
15. Carcinom oncocitar;
16. Carcinomul adenoid-chistic
17. Carcinomul cu celule acinare
18. Carcinomul cu celule clare cu conţinut abundent în glicogen
19. Carcinomul sebaceu
20. Carcinomul inflamator
21. Neoplazia lobulară – carcinom lobular in situ
22. Leziuni proliferative intraductale:
23. Carcinom microinvaziv
24. Neoplasme papilare intraductale:
25. Proliferări epiteliale benigne:
Clasele moleculare ale cancerului de sân
definite imunohistochimic

Subtip ER PR Her2
Luminal A + + -
Luminal B + + +
HER pozitiv - - +
Bazal-like - - -
Carcinoamele neinvazive (in situ): carcinomul ductal in
situ (DCIS):

Este caracterizat prin faptul că

celulele epiteliale aliniate în ductele
mamare au căpătat modificări
caracteristice celulelor canceroase.
Carcinomul intraductal in situ are un aspect heterogen, fiind descrise
4 categorii histologice: papilar, cribriform, solid și tipul comedo-
carcinom.
papilar (celulele canceroase sunt aranjate în
formă de deget, în interiorul ductelor; în cazul în
care celulele sunt foarte mici este numit
micropapilar)

cribriform (există o aranjare a celulelor

canceroase cu formare de găuri)
solid (celulele canceroase
ocupă complet lumenul ductelor)

comedo (comedo se referă la

zonele necrotice, de ,,moarte” a
celulelor canceroase, care sunt în
interiorul tumorii. Atunci când
celulele canceroase cresc rapid,
unele celule nu sunt alimentate
suficient)
În realitate cele 4 tipuri
morfologice sunt amestecate între
ele: forma papilară și cribriform se
vor transforma într-un cancer
mamar invaziv după o lungă
perioadă de timp.
Diferența între DCIS și cancerul
invaziv al glandei mamare este că
celulele canceroase nu au invadat
pereții ductelor pentru a se răspândi
în țesutul mamar și deci, nu
metastazează.
Carcinomul lobular in situ (LCIS):
Cel mai frecvent tip, numit LCIS clasic
este format din acini umpluți cu o populație
de celule monomorfe mici, rotunde,
poligonale sau cubice, cu o bordură subțire
de citoplasmă clară și un raport nucleu-
citoplasmă ridicat. Nucleii sunt uniformi cu
cromatină fină dispersată egal. Celulele
lipsite de coeziune și distanțate regulat,
umplu și destind acinii, cu toate acestea
arhitectura de ansamblu a lobulului se
menține. În lumenul glandular nu sunt
observate mitoze, necroze sau calcifieri,
acestea fiind o caracteristică rară.
 Diagnosticul diferențial între carcinoamele ductale și lobulare în caz
de necesitate se efectuează prin colorare cu E-cadherin, care este
exprimată și în epiteliul normal, în prezent este utilizat de autori ca un
anticorp adjuvant în diferențierea acestor două tipuri de cancere.
Reacția imunohistochimică pentru E-cadherină este evaluată semi-
cantitativ printr-un sistem de scor, care reuneşte procentul de celule
pozitive şi intensitatea colorării, după cum urmează:
0 – absenţa colorării sau colorare membranară în <10% din celulele
tumorale;
1 – colorare membranară incompletă, slabă, în >10% din celulele
tumorale;
2 – colorare membranară completă, slabă sau moderată, în >10% din
celulele
tumorale;
3 – colorare membranară completă, puternică, în >10% din celulele
tumorale.
Conform acestui scor, pentru valorile 0 şi 1 reacţia este considerată
negativă, pentru scorul 2 – slab pozitivă, iar pentru scorul 3 – înalt
pozitivă.
 Carcinom
invaziv
ductal posedă
imunoreacti-
vitate la
E-cadherin

Colorația cu E-cadhein a
țesutului mamar în normă

Carcinom invaziv
lobular : A –
colorație HE; B –
nu este
imunoreactiv
pentru E-cadheină
Aspect macroscopic al unui carcinom mamar invaziv :
Carcinom ductal invaziv:
Aspect heterogen cu
variații de la caz la caz și
frecvent nu există
caracteristici în preparat
specifice acestui tip de
carcinom. Arhitectural
celulele tumorale pot fi
dispuse sub forma de
placarde, cuiburi,
cordoane, glande sau
izolați într-o stromă
fibroasă. Stroma
abundentă determină
duritatea leziunii.
Citologic, celulele
tumorale diferă puțin de
celulele mamare normale,
până la diferențe foarte
mari (pleomorfism și
atipii nucleare).
Carcinom lobular invaziv:

Varianta solidă: celulele cresc în

paturi confluente, fără participarea
stromei.
Varianta alveolară: celulele sunt
organizate în grupuri de câte
aproximativ 20 de celule fiecare,
care cresc. Aceste agregate
celulare sunt separate de o stromă
fină, fibrovasculară.
varianta tubulolobulară,
celulele tumorale
invadează în plaje lineare,
caracteristice formei
clasice, în timp ce altele
formează tubi mici cu
contururi rotunde sau
ovoide. Aceștia sunt mai
mici și mai puțin angulați
decât cei din carcinomul
tubular.
Varianta polimorfă: celulele tumorale sunt mai mari și
dezvoltă mai multe variații nucleare decât cele din forma
clasică.
Clasificare conform gradul de diferențiere histologică a
carcinoamelor mamare invazive (scorul Nottingham):
Criterii Gradare Punctaj
Formarea de tubi ca expresie a diferențierii Peste 75% din masa tumorală 1
glandulare Între 10-75% din tumoare 2
Sub 10% din masa tumorală 3
Pleomorfism nuclear Variație minimă în mărime și formă (mici, 1
regulați)
Variație moderată în mărime și formă 2
Variație marcată în mărime și formă 3
Numărul de mitoze Variază dependență de zona câmpului microscopic

Exemple de atribuire a punctelor pentru numărul de mitoze pe 3

câmpuri diferite:
Diametrul
obiectivului microscopului(mm): 0,44 0,59 0,63

Suprafața câmpului vizual(mm2): 0,152 0,274 0,312

Numărul de mitoze:
Puncte
1 0-5 0-9 0-11
2 6-10 10-19 12-
22
3 >11 >20 >23
 Acest sistem de gradare presupune însumarea a 3 scoruri,
reprezentate de: formarea de tubi, pleomorfismul nuclear şi
activitatea mitotică, fiecărui scor fiindu-i atribuite între 1 şi 3 puncte,
prin adunarea cărora rezultă un scor total cuprins între 3 şi 9
puncte,corespunzător cărora:
gradul I : între 3- 5 puncte;
gradul II: între 6-7 puncte;
gradul III: între 8-9 puncte.
Cel mai frecvent carcinom invaziv este carcinomul invaziv
ductal (50-70%) urmat de carcinomul invaziv lobular (20%).
Exemple de existență a mitozei (Y) și absență a mitozei (N)
în nuclee unui carcinom invaziv de gradul 3:
Carcinom medular:
reprezintă 2-7 % din totalul
cancerelor mamare.
Aspect macroscopic:
Leziunea este bine delimitată,
lobulată și cu structură nodulară,
cu creștere rapidă, de consistență
moale, culoare maro-gri pe
secțiune, poate prezenta contururi
șterse datorită infiltratului limfo-
plasmocitar bogat, din cauza unei
reacții inflamatorii importante. La
dimensiuni mari se necrozează
frecvent. Este o tumoare care mai
degrabă împinge țesuturile
adiacente decât le infiltrează.
Aspect microscopic (HE):
Creșterea celulară se
realizează în sincițiu, atingând
mai mult de 75% din tumoră.
Particularitatea histologică
este prezența unui infiltrat
limfoplasmocitar abundent, iar
absența diferențierii
glandulare și gradul nuclear 2
și 3 sunt caracteristice
carcinomului medular atipic.
Carcinom mucinos (coloid):
Aspect macroscopic:
Tumorile au aproximativ
3 cm în dimensiuni, sunt
bine circumscrise, de
consistență moale,
gelatinoasă, cu o
suprafață de secțiune tot
de aspect gelatinos.
Leziunile cu o cantitate
mai crescută de fibre în
incidența de până la 5% cu tendința de stromă au o consistență
apariție la vârste tinere. Are un mai fermă.
prognostic relativ favorabil și o rată
redusă de diseminare ganglionară.
Aspect microscopic (hematoxilin-eozină), 40x:
Se constată prezența unui material gelatinos abundent, în
care plutesc liber celule mici tumorale. Insulele
extracelulare de mucină reprezintă 90% din tumoră. Gradul
de diferențiere nucleară este moderat sau slab, iar în
citoplasma se găsesc granule argirofile.
Carcinom tubular:
este asociat cu un potențial metastatic limitat și cu un prognostic foarte bun, reprezentând 1-4% din
totalul cancerelor de sân, incidența lui a crescut în era depistărilor mamografice.
Aspect macroscopic:
Sunt carcinoame mici, cu diametrul de 1 cm, ferme, care nu se diferențiază macroscopic de
carcinomul ductal infiltrativ.
Aspect microscopic:
Este cea mai diferențiată dintre formele de carcinom invaziv. Se caracterizează printr-o proliferare
glandulară dintr-un singur strat de celule, fără componentă mioepitelială. Glandele sunt ovoide, cu
contur angulat, cu cozi subțiri, celulele prezintă diferențieri nucleare slabe, iar în citoplasma apicală
apar zone alungite. Stroma este displazică, uneori cu fibre elastice abundente. Tubii (glandele) trebuie
să predomine în proporție de 75-100%.
 Carcinom invaziv cribriform:
este un tip de carcinom bine diferențiat, cu trăsături morfologice
asemănătoare cu carcinomul tubular și are un prognostic bun.
Aspect macroscopic: Nu prezintă particularități macroscopice.
Aspect microscopic:
Invazia stromei are loc într-o manieră ,,fenestrată”, dar și sub forma de alte aspecte
(de exemplu de carcinom tubular). Celulele tumorale cresc în cuiburi ,,fenestrate”,
asemănător cu DCIS forma cribriformă, diferențierea nucleară este slabă sau
moderată.
 Carcinom invaziv papilar:
reprezintă 1-2 % din carcinoamele mamare invazive și apare mai frecvent la
pacientele de culoare.
Aspect macroscopic: În 2/3 din cazuri tumora este delimitată macroscopic.
Aspect microscopic:
Poate avea caracter intraductal non-invaziv sau invaziv. Celulele tumorale se
organizează în jurul cordoanelor fibro-vasculare, au citoplasma amfofilă, dar pot apărea și
aspecte apocrine. Nucleii sunt intermediar diferențiați. Stroma tumorală nu este abundentă,
pot apărea calcificări, mai ales când se asociază cu DCIS (prezent în peste 75% din cazuri,
cu componentă papilară).
Carcinom invaziv micropapilar reprezintă aproximativ 2,7% din
carcinoamele mamare, apare de obicei în jurul vârstei de 54-62 de ani și
este o entitate mai recent descrisă asemănător cu carcinomul papilar
ovarian, care se caracterizează prin structuri micropapilare care cresc în
spații goale.
Aspect macroscopic: Nu are particularități
macroscopice, iar diametrul variază între 0,8-3cm.
Microscopic: cuiburi de celule într-un aranjament
micropapilar sau tubulo-alveolar, suspendate într-un
lichid clar, mucinos sau apos. Separarea cuiburilor se
face prin țesut fibro-vascular. Gradul de diferențiere
nucleară poate fi slab sau intermediar.
Forme rare de carcinom mamar invaziv:
Carcinom metaplazic
reprezintă 1% din carcinoamele mamare și constă într-o transformare
celulară în celule neepiteliale sau în celule mezenchimale.
Aspect macroscopic:
Tumorile pot fi atât bine delimitate, cât și cu margini neregulate. În
general, dimensiunile tumorale sunt crescute, între 1,2 și 10 cm.
Aspect microscopic:
Se evidențiază prezența
de celule scuamoase sau de celule
din alte țesuturi:
cartilaginos, osos, muscular, adipos,
chiar melanocite.

Mărire 40x, colorație HE,

Cuiburi epitelioide
Carcinomul chistic adenoid este un tip de carcinom mamar identic histologic
cu cel al glandelor salivare explicabil prin originea embriologică comună. Apare în
proporție de 0,1% din totalul carcinoamelor mamare și beneficiază de un
prognostic excelent, apare în jurul vârstei de 60-70 de ani, sub forma unei mase
palpabile, de obicei localizată în regiunea submamelonară sau centrală.
Aspect macroscopic: Tumora are o mărime de aproximativ 2 cm în diametru, este
bine delimitată, de consistență nodulară.
Aspect microscopic: Este un aspect asemănător cu cel din carcinoamele adenoide
chistice ale glandelor salivare, având celule epiteliale cu grade diferite de
diferențiere glandulară, scuamoasă, sebacee și acumulări caracteristice de material
din membrana bazală. Invazia vaselor limfatice se produce rar.

Mărire 1,25
Boala Paget a sânului ia naștere în ducte și apare în 1-4% din
cazurile de cancer mamar. În 2/3 din cazuri se asociază cu o tumoră
palpabilă mamară subiacentă. Dacă nu se asociază cu carcinomul in
situ sau cu carcinomul invaziv, prognosticul este excelent.
Subclasificarea metastazelor nodale:

Metastaze ce înlocuiesc țesutul normal >2mm

Micrometastaze 0,2-2 mm
Celule tumorale izolate <0,2 mm
Metastaze în ganglionii axilari cu
înlocuirea țesutului normal: în
imaginile din dreapta este reprezentată
răspândirea extracapsulară a celulelor
tumorale în țesutul adipos adiacent.
 A

A) Micrometastaze subcapsulare(HE)
acest depozit < 2mm; B) două depozite
subcapsulare în ganglionul axilar, săgeata de
sus stânga indică un depozit de celule
tumorale <0,2 mm și este calificat drept
celule tumorale izolate (N0), iar săgeata de
jos dreapta indică un depozit de 0,27 mm și
se califică ca micrometastază (N1)
B
CONCLUZII:
1. Cancerul mamar reprezintă o problemă majoră de sănătate,
fiind cea mai comună formă de cancer după cancerul de piele
non-melanomic şi a doua cauză de deces după cancerul bronho-
pulmonar. Reprezintă 22% din toate formele de cancer
diagnosticate la sexul feminin, procent care ajunge la 26% în
ţările dezvoltate.
2.Deoarece glanda mamară are o structură complexă, în care se
regăsesc linii de celule stem care ca urmare a expunerii la
acțiunea diverșilor factorilor de risc, pot genera cancer de 5
subtipuri moleculare (luminal A, luminal B, HER2, basal-like,
normal-like) ce exprimă heterogenitatea morfologică și
moleculară a cancerului mamar.
3. Evoluţia naturală a cancerului mamar presupune progresia
stadială începând cu hiperplazia ductală, trecând prin stadiile de
carcinom in situ şi invaziv, până la stadiul de boală metastatică.
4.În literatura de specialitate există mai multe clasificări
ale cancerului mamar, dar ținând cont că diagnosticul de
certitudine în patologia tumorală este bazat pe examenul
histopatologic al ţesutului afectat, o clasificare pe criteriul
central morfologic rămâne cea mai satisfăcătoare. În
prezent la nivel mondial este utilizată clasificarea Elston-
Ellis.
5.Conform literaturii de specialitate există mai multe forme
morfologice de cancer mamar, cele mai importante le-am
expus detaliat în lucrarea noastră.
MULȚUMESC PENTRU
ATENȚIE!!!
 Incidenţa cancerului mamar variază mult de la o regiune la alta, având cea
mai scăzută incidenţă în ţările slab dezvoltate (23,8 la 100 000 de femei în Africa,
America de Sud, Malaezia, Polinezia) şi cea mai mare incidenţă în ţările cu nivel
socio-economic ridicat (67,8 la 100 000 de femei în Europa, Australia, Noua
Zeelandă, America de Nord) [6].
Potrivit American Cancer Society, cazurile noi estimate de cancer mamar și
mortalitatea de această cauză în Statele Unite pentru anul 2015:

Vârsta/ani In situ Invaziv Decese

<40 1.650 10.500 1.010
40-49 12.310 35.850 3.690
50-59 16.970 54.060 7.600
60-69 15.850 59.990 9.090
70-79 9.650 42.480 8.040
>80 ani 3.860 28.960 10.860
Total 60.290 231.840 40.290

6. Kamangar F, Dores G, AndersonW. Patterns of incidence, mortality and prevalence across five continents.J Clin Oncol.2006; 24(14):2137-2150.