Sunteți pe pagina 1din 30

AMIOTROFII SPINALE PROGRESIVE

AMS –DEFINIŢIE

-un grup de afecțiuni degenerative ale măduvei spinale, în


care există doar afectarea NMP, fără afectarea NMC.

-apare degenerarea motoneuronului medular-spinal din


cornul anterior, prin defect genetic ereditar, autozomal
recesiv deficit muscular progresiv şi amiotrofii.

Apare la copii și tineri, evoluează mai lent ca SLA.

Incidenţă : 1/6.000-10.000 nou-născuţi vii.

Tipurile de AMS care au mutaţii pe cromozomul 5 (I,


II, III) sunt definite în funcţie de vârsta de debut şi de
severitatea simptomelor.
Este a doua cea mai frecventă boală
neuromusculară ereditară, după distrofia musculară
progresivă Duchenne.

Severitatea bolii depinde de vârsta de debut: cu


cât debutul e mai precoce, evoluţia este mai severă.

Clasificare: AMS tip 1→4


Anatomo-patologic:
-pierderea motoneuronilor mari, urmată de
atrofie de denervare, cu leziuni în măduvă-
coarne anterioare, rădăcini anterioare,
ganglioni posteriori, uneori în trunchiul
cerebral.
-este cea mai frecventă cauză de deces prin
afecțiuni genetice la copil
1.AMIOTROFIA SPINALĂ INFANTILĂ-boala
Werdnig- Hoffmann
Clinic: forma severă de AMS
-copii cu greutate mică, hipotoni, cu ROT abolite, atingerea musculară
secundară este rapid progresivă,apare paralizie a muşchilor
intercostali cu tulburări respiratorii; intelectul este normal
-debut din primele 3-6 luni după naștere, cu diminuarea forței
musculare proximal- centuri (pelvină), aspect al mâinilor de aripioare
de focă-mâini în flexie cubito-palmară și picioare de batracian -
gambe în hiperabducție, rotație externă și genunchi în flexie,
fasciculații, hipotonie, areflexie, deficit motor proximal- copil de
cârpă- ’’floppy baby’’.
-tulburări de deglutiţie-supt, plâns fără vigoare, tuse
ineficientă, ulterior afectarea musculaturii
respiratorii, cu deces înainte de 18 luni.
-important pentru prognostic: copilul nu
achiziţionează abilitatea de a şedea nesusţinut
2. AMIOTROFIA SPINALĂ PROGRESIVĂ DE
TIP II:
-cea mai frecventă
-forma benignă a precedentei, debut în primii 2 ani de viață
Clinic: deficit de forță global, hipotonie generalizată, atrofie
musculară difuză, simetrică, predominant proximal la
membrele inferioare, tremor al membrelor. Asociază ulterior
tulburări de vorbire, de deglutiţie şi manifestări respiratorii.
-fasciculații, mai ales la limbă- 70% din cazuri
-areflexie OT
-supraviețuire până la 10-20 ani
-perioade lungi de stabilizare
-în timp: scolioză, tulburări respiratorii
- AMS tip II- pacienţii achiziţioneaza abilitatea de a ședea fără
sprijin, dar nu stau în ortostatism niciodata au
dizabilitate severă.
3. AMIOTROFII SPINALE CRONICE TIP III: boala KUGELBERG-
WELANDER

-apare în după 18 luni, în copilărie /adolescență


-amiotrofiile au caracter proximal-cu tendință la distalizare, cu
fasciculații musculare, pseudohipertrofii la gambe, mers
legănat
-afectare predominentă la membrele inferioare
-pot fi prezente tulburări de vorbire şi de deglutiţie
-ROT sunt diminuate (cele achiliene pot fi prezente pâna
târziu în cursul bolii).
- poate fi prezent un tremor fin, neregulat la nivelul
degetelor.
Speranţa de viaţă este considerată normală.
4.AMIOTROFIA SPINALĂ SCAPULO-PERONIERĂ:
-transmisă genetic autosomal dominant
Debut tardiv- 30-50 ani, cu amiotrofii în loja antero-
externă a gambei, ulterior mușchii centurii scapulare,
ai mimicii, cu aspect de amiotrofie facio-scapulo-
humerală
Clinic:
-amiotrofii localizate în regiunea scapulară și
peronieră
-fasciculații prezente, areflexie OT
Evoluție: lentă, fără a determina- în general- o
invaliditate gravă
FORME SPORADICE DE ASP:

1. Forma Aran-Duchenne:
-debut la 30-40 ani, cu atrofii distale la nivelul mușchilor
mici ai mâinii, cu fasciculații.
-evoluție lent progresivă, zeci de ani.
2. Atrofia musculară scapulo- humerală- debut după 45
ani, amiotrofii la centura scapulară, lent progresive
3. Atrofia segmentală juvenilă a părții inferioare a
brațului- debut la 18-22 ani, sex masculin, cu atrofie
unilaterală a musculaturii antebrațului și mâinii, cu
leziuni subclinice și la membrele inferioare-
detectabile EMG
Diagnostic pozitiv al ASP:
-clinic
-dozarea enzimelor musculare- care sunt normale, permit
diferențierea de miopatii: CPK, LDH, TGO
-biopsia musculară care arată suferință musculară secundară
denervării (de tip neurogen)- degenerare musculară de cauză
neurogenă
-de elecție: examen electromiografic EMG - arată existența
unei suferinţe neurogene cronice- activități bioelectrice
spontane de fibrilație și fasciculații, cu viteze de conducere
motorii și senzitive normale
-teste genetice- determinare afectării genetice pe cromozomul
5, genele SMN1 şi SMN2
GENETIC:
• AMP sunt determinate de mutaţii în regiunea
cromozomială –cromozomul 5 ( 5q11.2-13.3) și se
transmit autosomal recesiv. Principala genă implicată
în producerea amiotrofiei spinale este gena SMN1
(survival motor neuron), celelalte gene având rol în
modificarea fenotipului AMS.
• Mutaţiile genei SMN1 explică 95% din cazuri, pot fi :
-deleţia homozigotă a genei SMN1 (cea mai frecventă
mutaţie – în 94% dintre cazuri)
-mutaţii punctiforme, de obicei cu sens greşit.
• Gena SMN1 codifică proteina SMN- prezentă în
citoplasmă şi în nucleul celulelor, care are două roluri
celulare:
-biogeneza ribonucleoproteinelor mici (în matisarea
preARN mesager)
-translocarea β actinei în conurile de creștere
axonale.
Deși se cunoaște în prezent faptul că mutaţiile
genei SMN1 pe cromozomul 5 determină niveluri
scăzute de proteină SMN la pacienţii cu AMS,
secvenţa patogenică a evenimentelor care duc la
moartea celulară a motoneuronilor din măduva
spinării nu este încă complet cunoscută.
Mutaţiile afectează gena la situsul de ‘’supravieţuire a
neuronului motor ’’-SMN.
• În cadrul locusului SMN se gasesc 2 alele:
- SMN1- care generează o formă de SMN cu lungime şi
funcţionare complete
- SMN2 -care formează un SMN trunchiat, parţial
funcţional. Ultima poate compensa paţtial pierderea
SMN1.
- Boala cauzată de pierderea ambelor copii de SMN1
determină o afectare foarte severă, în cazul indivizilor
ce poartă o singura copie de SMN2, pe când cei cu
multiple copii ale SMN2 au o formă mai uşoară de
boală.
Rar: s-au determinat şi modele ereditare
autosomal-dominante şi x-linkate, rezultate prin
mutaţii ale UBA1, mai ales la adulţi:
• o formă rară autosomal-dominantă este
rezultatul mutaţiilor VABP,
• o formă care afecteaza numai membrele
inferioare se asociaza cu mutaţii DYNC1H1.
• alterarea genei NAIP (neuronal apoptosis
inhibitor protein)
• gena P 44 de pe cromozomul 5 (5q11-q13).
DIAGNOSTIC:
1. Diagnosticul de certitudine- testarea genetică şi diagnostic
prenatal
Pacienţii cu AMS pot avea deleţii homozigote sau alte
mutaţii. Cea mai frecventă mutaţie este deleţia homozigotă a
genei SMN1.
Testele moleculare- gratuit, în cadrul unui program naţional
de sănătate.
După confirmarea diagnosticului, pacienţii sunt îndrumaţi
pentru consiliere genetică la specialistul genetician.
2. Enzimele musculare: CK, LDH, TGO- normale
3. Examenul EMG - traseu de tip neurogen
4.Viteza de conducere nervoasă-senzitivă şi motorie- normală.
Complicaţii:
-respiratorii: infecţii respiratorii, insuficienţă
respiratorie- complicaţie care determină decesul
-gastrointestinale- prin tulburări de deglutiţie
-ortopedice- deformări ale scheletului, scolioză, cifoză,
anchiloză articulară
Concluzii

-sindrom hipoton (la pacienţii cu vârste sub 1 an) sau deficit


muscular trunchi şi membre bilateral simetric, cu predilecţie
pentru musculatura proximală, cu un pattern progresiv
-amiotrofii
- pot asocia fasciculaţii
-tremor al membrelor superioare- tremorul mâinilor este frecvent
observat, cu particularităţi legate de tipul de AMS după
vârsta de debut
Criteriile de excludere
-afectarea musculaturii extraoculare, diafragmatice şi
miocardice, pareză facială importantă
-tulburări de sensibilitate
-disfuncţie SNC
-implicarea afectării neurologice senzoriale: auz, văz
-CK > 10 ori valorile normale
-scăderea vitezei de conducere < 70% din limita
inferioară a valorilor normale sau anomalii ale
nervilor senzitivi.
INDICATII
- suspiciune clinică de AMS pacient
îndrumat spre neurologul pediatru pentru
evaluare clinică și paraclinică specifică
suspiciunea clinică impune testare genetică-
recoltare probe de sânge copilului și părinţilor
- După confirmarea diagnosticului, familia
pacientului este îndrumată spre medicul
specialist genetician.
• Având în vedere modalitatea de transmitere ereditară
a bolii (autosomal recesivă), odată confirmat
diagnosticul prin teste genetice moleculare, medicul
specialist genetician va recomanda diagnosticul
prenatal pentru viitoarele sarcini.
• Riscul de recurenţă a bolii în familie este de
25% pentru fiecare sarcină, iar riscul de a avea un
copil purtător de mutaţie este de 50%, indiferent
de sexul copilului.
• Familiile acestor copii pot beneficia de diagnostic
prenatal prin biopsie de vilozităţi coriale sau
amniocenteză, urmate de testarea genetică
specifică a materialului biologic prelevat.
Algoritm de diagnostic

-orice pacient care prezintă semne clinice sugestive


pentru AMS trebuie testat pentru deleţia
homozigotă a SMN1, care poate confirma
diagnosticul.
-un test negativ trebuie urmat de reevaluare clinică
pentru trăsături atipice (ex. contracturi, eventraţie
hemidiafragm, absenţa congenitală a unor muşchi,
deformări de tip varus equin), testare de laborator
pentru creatinkinaze (CK) şi studii electrofiziologice
(electromiografie – EMG şi viteze de conducere
nervoasă-VCN)
-dacă aceste analize paraclinice sugerează totuşi
AMS→ testare genetică : detectarea numărului de
copii SMN1 şi se va stabili dacă este indicată
secvenţierea pentru depistarea mutaţiilor
punctiforme la pacienţii cu o singură copie SMN1
(şi deci confirmarea diagnosticului de AMS)
-când sunt prezente 2 copii SMN1, investigaţiile
trebuie îndreptate către altă boală neuromusculară:
biopsie muşchi şi nerv, teste genetice pentru
miopatii, neuropatii, studii imagistice, teste de
screening metabolic (AMS cu insuficienţă
respiratorie).
Algorim de diagnostic in AMS
• DIAGNOSTIC DIFERENȚIAL AL AMS:

1.Miopatiile, distrofii musculare progresive


2.Miastenia gravis- pentru formele perinatale
3.Polimiozite
4.SLA- afectare NMC+NMP
5.Neuropatii motorii
Concluzii

• AMS poate fi în prezent diagnosticat rapid și sigur


prin identificarea mutaţiilor responsabile pentru
AMS (care în 94% dintre cazuri sunt reprezentate de
deleţia homozigotă a SMN1) → în majoritatea
cazurilor, analizele invazive- biopsia de mușchi pot fi
evitate. În plus, testarea deleţiei SMN1 permite
identificarea pacienţilor cu AMS care nu au putut fi
diagnosticaţi pe criterii clinice și paraclinice.

• Lipsa unui tratament curativ şi frecvenţa bolii fac ca


amiotrofia spinală să fie una dintre cele mai importante
cauze genetice de dizabilităţi şi moarte infantilă.
Tratamentul- se adresează prevenirii şi tratării
complicaţiilor motorii, pentru menţinerea unei funcţii
motorii optime pe o durată cât mai îndelungată.
• Echipă multidisciplinară: neurolog, pneumolog,
gastroenterolog, ortoped, medic de recuperare
neuromotorie.
• Kinetoterapie respiratorie, prevenirea modificărilor
coloanei vertebrale şi a deformaţiilor articulare- corsete,
orteze
• Corecţie chirurgicală ortopedică
• Hidroterapie
• Controlul greutăţii corporale
• Imbunătăţirea autonomiei prin fotoliu rulant
• Suport afectiv
• În studiu:
-terapie chimică-administrarea de factori neurotrofici:
neurotrofine, cardiotrofin 1, cu rol în favorizarea
funcţiei motoneuronului şi a joncţiunii
neuromusculare
-terapia genică- modificarea genei responsabile de
boală, înlocuirea ei cu o genă sănătoasă, utilizând ca
vectori virusuri dezactivate sau lipozomi (molecule
grăsoase).