Hepatitele Cronice

HEPATITELE CRONICE
Sindromul hepatitei cronice

Etiologie
Sisteme de gradare și stadializare
Hepatite cronice virale (B, B+D, C)
Definiție și patogeneză
• Hepatita cronică este o boală inflamatorie hepatică, cu durata ≥6

luni, cu etiologie variată (virusuri hepatice B,C,D, medicamente,
boală autoimună, factori metabolici); simptomatologia clinică poate
fi absentă, iar din punct de vedere biochimic nivelul enzimatic
poate fluctua1,2.
• În patogeneza hepatitei cronice sunt implicate în principal
mecanisme imunologice, mai ales de tip celular, amorsate de
agenții etiologici implicați. Particularitățile care țin de factorul
genetic și de agentul cauzal sunt diferite de la caz la caz.
1. Desmet VJ et al; 2. Sherlock S et al

Etiologie
Etiologie Terminologia diagnostică

Virusuri
• B Hepatită cronică virală B
• B+D Hepatită cronică virală B+D
• C Hepatită cronică virală C
• Asocieri Hepatită cronică virală B și C, B+D și C
Autoimună Hepatită autoimună
Medicamente Hepatită postmedicamentoasă
Anomalii ale metabolismului cuprului Boală Wilson hepatică
Deficit de α1-antitripsină Hepatita prin deficit de α1-antitripsină
Tulburări metabolice (încărcare grasă/ leziuni Steatohepatită
degenerative)
Neprecizată Criptogenetică
Grigorescu M
Morfopatologie (sisteme de gradare și stadializare)
• Examenul morfopatologic este structurat pe baza unor sisteme de

gradare și stadializare.
– gradarea este o măsură a severității procesului inflamator, exprimată prin
indicele de activitate histologică
– stadializarea indică progresiunea bolii, apreciază fibroza și modificările
arhitecturale (stadiul final de evoluție fiind constituirea cirozei)
• Nu există un sistem perfect și unanim acceptat de gradare și
stadializare a hepatitei cronice. Cele mai frecvent folosite sunt
sistemele Knodell, Ishak și METAVIR
• Knodell
I. Necroza periportală și în punți 0-10
II. Necroza intralobulară – 0-4
III. Inflamația portală 0-4
IV. Fibroza 0-4
• Ishak
I. Hepatită de interfață periportală/ periseptală (piecemeal necrosis) 0-4
II. Necroză confluentă 0-6
III. Necroză focală, apoptoză și inflamație portală 0-4
IV. Inflamație portală 0-4
V. Fibroza 0-6
• METAVIR – numai pentru hepatita cronică virală C

I. Inflamație portală ± septală
Intensitatea inflamației 0-3
Noduli limfoizi 0-3
A0-A3
II. Necroză
Parcelară, periportală 0-3
Intralobulară 0-2
III. Steatoză 0-3
IV. Fibroză F0-F4
• Biopsia hepatică nu este o examinare perfectă

– indice de eșantionaj
– variații de interpretare inter- și intraobservator
Tablou clinic
• Boala poate fi simptomatică sau asimptomatică (termenul se va

folosi doar după o anamneză atentă!)
• Subiectiv
– fără manifestări clinice sesizabile
– sindrom asteno-adinamic inexplicabil
– acuze dispeptice
• tip dispepsie de dismotilitate
– inapetență, intoleranță la alimente greu digestibile
– țin mai mult patologia biliară și duodenală asociată
– hepatalgii de efort sau postprandiale
– dureri musculare sau articulare
– scădere în greutate
– prurit
Tablou clinic
• Obiectiv
– hepatomegalie cu consistență normală/ ușor crescută
– ±splenomegalie (spenomegalia importantă sugerează ciroza!)
– icter
– steluțe vasculare
– sindrom hemoragipar cutanat (trombocitopenie – sugerează ciroza!)
– porfirie cutanată (hepatita virală C)
Explorări paraclinice
• Explorarea funcțională hepatică

– sindromul de hepatocitoliză
• nivelul transaminazelor este în general crescut (creștere ușoară <3x,
moderată 3-10x , severă >10X peste limita superioară a normalului)
– sindromul de colestază
• bilirubina crescută cu formulă mixtă
• FAS, GGT crecute (hepatia cronică virală C, hepatite colestatice)
– sindromul inflamator/ mezenchimal
• electroforeza – hipergamaglobulinemie
• creșterea accentuată a gamaglobulinelor sugerează hepatita autoimună
– sindromul hepatopriv
• funcția de sinteză a ficatului este normală (albumine, TQ, colinesteraza
normale)
• Hemograma - normală
• Explorări imunologice
– pentru confirmarea/ excluderea unei hepatite autoimune
– IgG crescute – hepatita virală B
– IgG și IgM crescute – hepatita virală C
• Examinări pentru precizarea etiologiei
– markeri virali
• antigen HBs, antigen Hbe, anticorpi anti Hbe, ADN-VHB
• anticorpi anti VHC, ARN-VHC
• anticorpi anti VHD, ARN-VHD
– markeri pentru hepatite autoimune
– identificarea medicamentelor responsabile (hepatite
postmedicamentoase)
– identificarea cauzelor metabolice
• Explorări imagistice
– ecografia abdominală – pentru diagnosticul diferențial cu ciroza hepatică
• Endoscopia digestivă superioară
– pentru diagnosticul diferențial cu ciroza hepatică (varice esofagiene sau
gastrice, gastropatie portală)
• Examenul morfologic
– PBH (transparietală, transjugulară, în cursul laparoscopiei)
• examen morfologic
• examen imuno-histochimic
• Evaluarea nonivazivă a
fibrozei hepatice
– markeri serologici
• FibroMax, FibroTest,
FibroMeter
– tehnici imagistice
• elastografia transientă
hepatică (Fibroscan)
• ecografic (ARFI – acoustic
radiation force impulse)
• elastografie IRM
Diagnosticul pozitiv
• Diagnosticul complet al hepatitei cronice presupune

– identificarea hepatopatiei
– delimitarea de ciroza hepatică (absența semnelor de hipertensiune
portală clinic, ecografic, endoscopic și evaluarea noninvazivă a fibrozei
hepatice)
– identificarea etiologiei
– precizarea substratului histologic, aprecierea gradului lezional și al
stadiului
– identificarea formelor clinice particulare (colestatică, cu hipersplenism, cu
hipergamaglobulinemie, cu manifestări endocrine sau autoimune)
Hepatita cronică virală B
• Definiție: afecțiune hepatică determinată de virusul hepatitic B

(VHB), caracterizată prin:
– persistența antigenului HBs mai mult de 6 luni și prezența ADN-VHB,
sau prezența antigenului HBe la două determinări la interval de 6 luni
sau
– anticorpi IgM anti HBc negativi și rezultat pozitiv pentru unul dintre
următoarele teste: antigen HBs, antigen HBe sau ADN-VHB1
• VHB este un virus cu ADN; sunt descrise 10 genotipuri (A-J) cu
distribuție geografică variabilă (în Europa de Este predomină
genotipul D)
1. Center for Disease Control and

Prevention 2012
Epidemiologie
• Hepatita virală B este o problemă de sănătate publică, la nivel

mondial, în special în țările în curs de dezvoltare. Două miliarde de
oameni, aproape o treime din populația mondială, au fost infectați
cu virusul hepatitei B (VHB). Aproximativ 350-400 milioane de
oameni sunt infectați cronic, rata de seroconversie naturală în
sistemul HBs (antigen HBs →anticorpi anti HBs) fiind de 0,5%/ an2
• Complicațiile infecției cronice cu VHB sunt ciroza, insuficiența
hepatică și carcinomul hepatocelular
• Prevalența geografică a infecției variază în special cu vârsta la
care se produce infecția, aceasta fiind invers proporțională cu riscul
de cronicizare a infecției (riscul de cronicizare este de 90% pentru
infecția achiziționată perinatal, 20-50% pentru cea produsă între 1-
5 ani și sub 5% pentru cea achiziționată la vârsta adultă)
2. McMahon BJ et al 2001
Epidemiologie
CDC
Căi de transmitere
• Transmiterea VHB este parenterală (hematogenă și sexuală) prin

intermediul fluidelor corporale: sânge, spermă, secreții vaginale.
Sunt individualizate două căi majore de transmitere a infecției:
• Transmiterea verticală
– perinatală la copii născuți din mame infectate antigen Hbe+
• Transmiterea orizontală
– intrafamilială: prin soluții de continuitate la nivelul pielii și mucoaselor sau
prin contact strâns între membrii familiei (articole casnice contaminate,
obiecte de igienă personală / lama de ras, periuța de dinți etc.)
– transfuzii sau preparate/ derivate de sânge
– transmitere sexuală (mai ales în țările dezvoltate)
– inocularea parenterală (consumatori de droguri i.v., acupunctură, tatuaje)
Căi de transmitere
• Transmiterea orizontală (cont.)

– infecția nozocomială în cursul actelor de asistență medicală
• de la pacient la pacient, de la pacient la personalul medical, de la personalul
medical la pacienți
• accidente prin expunere la sânge, chirurgie, dializă, oncologie, anatomie
patologică etc.
• măsuri de prevenire
– folosirea materialelor sanitare de unică folosință
– sterilizarea instrumentelor chirurgicale
– măsurile de control ale infecției
– vaccinarea personalului sanitar
– transplantul de organe
• ficat, rinichi, cornee
Evoluție naturală
• Hepatita acută VHB

– perioada de incubație 1-4 luni
– formele clinice
• forme anicterice sau subclinice – 70% din cazuri
• forma icterică – 30% din cazuri
– icter sclerotegumentar, jenă în hipocondrul drept
– transaminaze crescute 1000-2000 UI/ml (ALT>AST, persistența peste 6 luni indică
evoluția spre cronicizare)
– * chiar și la pacienții cu anticorpi anti HBs+ și anti HBc+ , ADN-VHB poate persita
toată viața sub forma ADN circular covalent închis (cccDNA) – imuunosupresia
(chimioterapie, transplant de organe) poate duce la reactivarea viruslui!
• forma fulminantă – este rară 0,1-0,5% din cazuri
Evoluție naturală
• Hepatita cronică
– rata de cronicizare a infecției acute este variabilă (5% la adulți, 10-20%
între 1-5 ani, 90% la infecția perinatală)
– clinic:
• majoritatea pacienților sunt asimptomatici/ unii pot avea simptome
nespecifice – astenie; apariția simptomelor indică prezența cirozei hepatice
• boală avansată: splenomegalie, steluțe vasculare, eritroză palmară,
ginecomastie etc.
• pot fi prezente manifestări extrahepatice
– testele de laborator:
• creșteri ușoare sau moderate ale transaminazelor (la majoritatea pacienților)
• rareori transaminazele sunt normale
• creșteri mari ale transaminazelor apar în cursul exacerbărilor (flare)
• nivelul alfa-fetoproteinei se corelează cu activitatea bolii
Evoluție naturală
• Cursul infecției cu VHB este determinat de interacțiunea între

replicarea virală și răspunsul imun al organismului
• Alți factori care pot interveni sunt sexul, consumul de alcool,
infecția concomitentă cu alte virusuri (VHC, VHD, HIV)
• Rezultatul infecției cronice cu VHB este dependent de severitatea
leziunilor hepatice la momentul în care replicarea virală este ținută
sub control. Fibroza hepatică este parțial reversibilă după obținerea
controlului replicării virale
• Evoluția naturală a infecției cronice cu virus de B poate fi
stadializata în 5 etape, care nu sunt în mod necesar consecutive:
Evoluție naturală
• Faza replicativă (de toleranță

imună):
– AgHBe+,
– niveluri înalte de replicare
virală (ADN-VHB↑)
– valori normale sau ușor
crescute ale transaminazelor
– activitate necroinflamatorie
ușoară sau absentă și
evoluție absentă/ lentă spre
fibroză.
Evoluție naturală
• Faza replicativă (de toleranță

imună) (cont.):
– rata clearance-ului spontan al
AgHBe este foarte scăzută
– pacientul este foarte
contagios din cauza viremiei
ridicate
– această fază este mai
frecvent întâlnită la
persoanele infectate perinatal
sau în primii ani de naștere
(poate dura zeci de ani), din
ariile cu prevalență înaltă
Evoluție naturală
• Faza replicativă/ clearance

imun:
– niveluri relativ reduse de
replicare comparativ cu faza
de imunotoleranță
– valori mai mari ale
transaminazelor care pot
fluctua
– necroinflamație moderată sau
severă și evoluție mai rapidă
spre fibroză
Evoluție naturală
• Faza replicativă/ clearance

imun(cont.):
– se poate întâlni după ani de
toleranță imună
– este mai frecvent întâlnită la
persoanele infectate la vârsta
adultă, care au un sistem imun
adaptativ matur
– poate dura de la câteva
săptămâni până la câțiva ani
– această fază se termină cu
seroconversia și apariția
anticorpilor antiHBe.
Evoluție naturală
• Faza de replicare virală

joasă (purtător inactiv VHB):
– poate să apară după
seroconversia de la AgHBe la
anticorpi antiHBe
– valori foarte reduse sau
nedetectabile ale viremiei
(ADN-VHB)
– valori normale ale
transaminazelor
Evoluție naturală
• Faza de replicare virală joasă (purtător inactiv VHB):

– pentru clasificare în această fază este necesară o perioadă de urmărire
de minim un an cu evaluarea transaminazelor la 3 - 4 luni
– transaminazele trebuie să fie constant în limitele normale iar valorile
viremiei trebuie să fie sub 2000 UI/ml (*există și purtători inactivi care au
niveluri mai mari de 2000 UI/ml cu transaminaze normale; de obicei
viremia este situată sub valoarea de 20.000 unități / ml)
– persoanele cu viremie sub valoarea prag de 2000 UI/ml și valori
anormale ale transaminazelor ar trebui să facă puncție biopsie hepatică
pentru a determina cauza afectării hepatice.
– acest status de control imunologic al infecției conferă un prognostic
favorabil pe termen lung și un risc foarte redus de ciroză pentru
majoritatea pacienților
Evoluție naturală
• Faza de replicare virală joasă (purtător inactiv VHB):

– clerance-ul spontan al AgHBs şi seroconversia la anticorpi antiHBs poate
să apară cu o rată de 1 - 2 % pe an, de obicei după câțiva ani de viremie
persistent nedetectabilă
– în același timp este posibilă și progresia spre hepatită cronică persistentă
și din acest motiv persoanele ar trebui monitorizate toată viața cu ajutorul
transaminazelor efectuate la fiecare 6 luni.
Evoluție naturală
• Faza de scăpare imună

(reactivare/ hepatita cronică
VHB cu AgHBe negativ)
– poate să urmeze după
seroconversia în sistem
AgHBe în timpul fazei de
activare imună sau poate să
apară după câțiva ani sau
uneori zeci de ani în care
pacientul a fost în faza de
purtător.
– reprezintă o fază de activare
imună tardivă în cursul istoriei
naturale
Evoluție naturală
• Faza de scăpare imună (reactivare/ hepatita cronică VHB cu

AgHBe negativ)
– este caracterizată de perioade de reactivare cu valori fluctuante ale
viremiei și transaminazelor și proces inflamator activ hepatic.
– unele persoane sunt infectate cu variante ale VHB cu mutații la nivelul
anumitor nucleotide (mutații la nivelul regiunii precore/ core), care nu
exprima niveluri de AgHBe; prevalența infecției cu aceste variante
AgHBe negative ale VHB este variabilă (50-60% dintre cei infectați în
Europa de Sud, Orientul Mijlociu, 10-30% SUA, Europa de Vest)
– această fază este asociată cu o rata mică de clearance spontan
– este foarte important de a deosebi această etapă, de faza de purtător
inactiv în care există de asemenea negativitate AgHBe însă riscul de
evoluție spre ciroză este mult mai redus.
Evoluție naturală
• Faza AgHBs negativă (infecția ocultă virală B):

– după clerance-ul AgHBs pot persista niveluri reduse de replicare a VHB
la nivelul ficatului.
– în această fază de obicei ADN-VHB nu este detectabil, în schimb sunt
prezenți anticorpi antiHBc cu sau fără prezenta anticorpilor antiHBs
– clerance-ul AgHBs înainte de instalarea cirozei este asociat cu
ameliorarea prognosticului și risc scăzut de evoluție spre ciroză și
decompensare hepatică
– nu se cunoaște cu exactitate relevanța infecției VHB oculte - niveluri
detectabile ale virusului la nivel hepatic cu niveluri scăzute sau
nedetectabile la nivelul sângelui
– la persoanele care devin imunosupresate (chimioterapie, terapia pentru
evitarea rejetului transplantului, corticoterapie) se poate reactiva infecția
VHB
Tablou clinic
Manifestările clinice ale infecției cu VHB Grupe populaționale cu risc pentru

Infecție acută infecția VHB
-Hepatită anicterică Persoane născute în arii endemice
-Hepatită icterică Homosexuali (bărbați)
-Hepatită fulminantă Toxicomani (droguri i.v.)
-Manifestări extrahepatice Pacienți dializați
Infecție cronică Pacienți infectați cu HIV
-Purtător cronic inactiv Membrii de familie ai celor infectați cu VHB
-Hepatită cronică B Personal medical
-Ciroză hepatică B
-Carcinom hepatocelular
-Manifestări extrahepatice
Tablou clinic
• Cea mai mare parte a pacienților sunt asimptomatici sau prezintă

simptomatologie ușoară/ moderată nespecifică: sindrom asteno-
adinamic, minime acuze dispeptice, jenă în hipocondrul drept
• Exacerbările bolii pot fi asimptomatice sau pot îmbrăca tabloul unei
hepatite acute
• Examenul obiectiv este cel descris la începutul capitolului și nu are
nimic particular
• Diagnosticul se pune în general tardiv odată cu decompensarea
cirozei (icter, ascită/ edeme) sau a dezvoltării hepatocarcinomului
Explorări diagnostice
Explorări diagnostice la pacienții cu infecție VHB
Evidențierea bolii hepatice
- Enzimele de citoliză (ALT, AST)
- Biopsia hepatică
Aprecierea severității bolii hepatice
- Albuminemia
- TQ INR
- Bilirubinemia
- Hemoleucograma (nr. trombocite)
- Biopsia hepatică (*determinarea neinvazivă a fibrozei hepatice)
Demonstrarea etiologiei virale B și precizarea fazei evolutive a infecției VHB
- Markeri virali și anticorpi
- Antigen Hbs Anti-Hbs
- Antigen Hbe Anti-Hbe
- ADN-VHB Anti-HBc
Coinfecții
- Anti-VHD
- Anti-VHC
- Test HIV
Screening pentru HCC
- Alfa fetoproteina (AFP)
- Ecografia
Semnificația markerilor serologici ai infecției virale B
AgHBs Infecție virală B acută sau cronică

AgHbe Replicare virală înaltă și marker de infectivitate
Anti-Hbe Nivel redus de replicare și infectivitate
IgM anti-HBc Infecție recentă cu VHB
IgG anti-HBc Vindecare sau infecție cronică cu VHB
Anti-HBs Imunitate față de infecția cu VHB
IgG anti-HBc + anti-HBs Infecție în antecedente cu VHB
IgG anti-HBc + AgHBs Infecție cronică cu VHB
Lok ASF 2003

Forme clinice
• Formele clinice în funcție de faza infecției virale B au fost descrise

la istoria naturală
• Hepatita cronică B AgHbe pozitivă
– prezența AgHBs mai mult de 6 luni
– AgHBe+
– predominată la bărbați, în decadele 3-4 de viață
– leziunile hepatice sunt variate de al forme minime la ciroză hepatică
– seroconversia este urmată de rezoluția semnelor biochimice și
histologice de activitate necro-inflamatorie și de multe ori marchează
trecerea la starea de purtător inactiv
Forme clinice
• Hepatita cronică B AgHBe negativă

– prezența AgHBs mai mult de 6 luni
– AgHBe negativ anti-Hbe+
– ADN-VHB prezent >105-106 copii/ml
– creșterea nivelului ALT
– leziuni necroinflamatorii hepatice mai severe (30-40% au deja ciroză)
– este cauzată de infecția cu mutante VHB pre-C (mai degrabă un stadiu
mai avansat în istoria naturală a bolii decât o infecție de novo cu variante
mutante ale VHB)
– remisiunile spontane susținute ale bolii sunt rare
– cleareance AgHBs cu rată redusă numai 0,5%/ an
– în România 80% dintre hepatitele cronice VHB sunt AgHBe negative
Forme clinice
• Purtătorii inactivi AgHBs

– AgHBs prezent peste 6 luni
– AgHBe negativ anti-Hbe+
– ADN-VHB <105 copii/ml
– nivel seric persistent normal al ALT
– leziuni necroinflamatorii nesemnificative
– evoluție
• clearance AgHBs 1-2%/ an
• reactivare spontană în 20-30% din cazuri (*atenție la suprainfecția cu VHD)
• risc minor de dezvoltarea a hepatocarcinomului
Forme clinice
• Coinfecțiile
– Coinfecția cu VHD oferă a alură evolutivă mai severă bolii
• hepatita acută VHB+VHD este mai severă și cazurile de hepatită fulminantă
mai frecvente
• când suprainfecția cu VHD survine la un pacient cu hepatită cronică VHB,
de obicei predomină VHD și replicarea VHB este suprimată; afectarea
hepatică este mai severă și progresia spre ciroză este accelerată
– Coinfecția cu VHC
• de cele mai multe ori predomină VHC; deși nivelul transaminazelor și al
ADN VHB este mai redus, în cele mai multe cazuri, evoluția bolii este mai
severă
• riscul hepatitei fulminante și al insuficienței hepatice este mai mare
Forme clinice
• Ciroza hepatică virală B

– incidența dezvoltării cirozei la cei cu hepatită cronică VHB este de 2-5%/
an sau12-20% la 5 ani (rata este mai înaltă la pacienții cu hepatită
cronică AgHBs negativă (8-10%/ an)3
• Carcinomul hepatocelular (HCC)
– incidența variază funcție de forma clinică a bolii (purtători inactivi 0,1%/
an, hepatită cronică 1%/ an, ciroză hepatică 3-8%/ an în zonele cu
prevalența înaltă și cca. 2,2%? an în Europa4
– factorii de risc pentru apariția HCC sunt sexul masculin, vârsta înaintată,
prezența cirozei și coinfecția cu VHD
– * circa 30-50% din cazuri pot surveni în absența cirozei!
3. Fattovich et al 1997, 1995

Prognostic
• Prognosticul bolii este variabil, în funcție de cursul clinic. Evoluția

spre ciroză hepatică, apariția hepatocarcinomului (50% din cazurile
de HCC la nivel mondial3) sau decesul prin insuficiență hepatică
grevează prognosticul bolii
• Riscul de deces prin boala de ficat, pe parcursul vieții, a fost
estimat la circa 40-50% la bărbați și 15% la femei
• Ratele estimate de progresie a bolii la 5 ani sunt următoarele:
– de la hepatită cronică la ciroză hepatică: 10-20%
– de la ciroză hepatică compensată la ciroză decompensată: 20-30%
– de la ciroză hepatică compensată la carcinom hepatocelular: 5-15%
• Rata cumulativă a supraviețuirii la 5 ani:
– ciroze hepatice virale B compensate 85%
– ciroze hepatice virale B decompensate 14-35%
3. Kim BK et al 2011
Prognostic
• Factorii care asociați cu progresia bolii sunt:

– vârsta înaintată
– consumul de alcool
– replicarea virală activă
– genotipul C (risc crescut de hepatocarcinom)
– infecția cu variante virale mutante core și precore
– infecțiile concomitente cu alte virusuri (VHC, VHD, HIV)
– severitatea leziunilor necroinflamatorii și stadiul fibrozei la momentul
diagnosticului
– episoadele recurente de exacerbări acute
Diagnostic diferențial
• Alte hepatite cronice virale (VHC, VHB+VHD)

• Hepatita alcoolică
• Hepatitele autoimune
• Hepatitele postmedicamentoase
• Hemocromatoză
• Boala Wilson
• Ciroza hepatică
– hipertensiune portală (clinic, ecografic, endoscopic)
– trombocitopenie
Tratament
• Scopurile tratamentului
– supresia susținută sau eradicarea replicării virale
– prevenirea/ reducerea progresiei spre ciroză hepatică și a riscului de
carcinom hepatocelular
– ameliorarea calității vieții
– ameliorarea supraviețuirii
Tratament
• Categoriile de pacienți care nu necesită tratament antiviral

– pacienții aflați în faza de imunotoleranță (nivel ridicat al ADN-VHB,
transaminaze normale, fără activitate sau fibroză la puncția hepatică)
– pacienții aflați în faza de replicare joasă (ADN-VHB la valori joase sau
nedetectabil, transaminaze normale)
– cei cu infecție ocultă VHB (ADN-VHB prezent dar AgHBs negativ), cu
excepția cazurilor când necesită tratament imunosupresiv
• Indicații pentru tratament
– factorii care sunt luați în considerare pentru decizia terapeutică
• ADN-VHB >2000 UI/ml
• ALT crescut peste 2x limita superioară a normalului
• severitatea afectării hepatice (biopsie, evaluare non-invazivă –A1 F1)
Tratament
• Definiții ale răspunsului la tratament

– răspunsul biochimic
• este definit ca normalizarea valorilor ALT (evaluat de mai multe ori în cursul
terapiei, la încheiere și din 3 în 3 luni timp de 1 an de la terminarea trat.)
– răspunsul virusologic
• pentru tratamentul cu interferon (IFN)/ peg-interferon (PEG-IFN)
– este definit ca ADN-VHB < 2000 UI/ml
– este evaluat la 6 luni de la începerea tratamentului, la încheierea tratamentului și la 6
și 12 luni de la încheierea terapiei
– răspunsul virusologic susținut este definit ca ADN-VHB < 2000 UI/ml pentru cel puțin
12 luni după încheierea terapiei
• pentru tratamentul cu analogi nucleoz(t)idici (AN)
– lipsa de răspuns scădere ADN-VHB <1 log10 UI la 3 luni după 3 luni de tratament
– răspunsul virusologic: ADN-VHB nedetectabil evaluata la intervale de 6 luni în cursul
terapiei
– răspunsul virusologic parțial: scădere ADN-VHB >1 log10 UI dar detectabil după 6 luni
de terapie
Tratament
Hepatita cronică virală B - opțiuni terapeutice

PEG-IFN/ IFN AN
Avantaje • Durată finită • Efect antiviral potent
• Nu există rezistență • Bine tolerate
• Rate mai mari de seroconversie • Administrare orală
anti-Hbe și anti-HBs
Dezavantaje • Efect antiviral moderat • Durata tratamentului indefinită
• Mai greu de tolerat • Risc de rezistență
• Risc de efecte averse • Siguranța administrării pe
• Injectabil subcutanat termen lung încă necunoscută
EASL guidelines 2012

Tratament
• Tratamentul cu peg-interferon PEG-IFN/ interferon IFN

– durată finită 48 de săptămâni 180 mcg/ săpt s.c.
– rata de răspuns virusologic susținut 19%
– pierderea AgHBs 4%
• Analogii nucleos(t)idici
– lamivudina
de interes istoric
– telbivudina barieră de rezistență joasă
– adefovir se administrează în condiții speciale
– entecavir
barieră de rezistență înaltă
• 0,5 sau 1 mg/zi
sunt prima opțiune terapeutică în prezent
– tenofovir
• 245 mg/zi
– rată de răspuns virusologic susținut 90-93%
Hepatita cronică virală D
Cadru nosologic. Epidemiologie
• VHD este un virus mic, cu ARN, defectiv fără înveliș propriu (care îi
este furnizat de VHB); sunt evidențiate 3 genotipuri
• Epidemiologie:
– VHD are o răspândire geografică generală (cca. 15 mil. persoane
infectate), dar zonele cu prevalență înaltă sunt bazinul Mării Mediterane
(sudul Italiei, Africa de Nord), Europa de Est (România), Orientul Mijlociu,
bazinul Amazonului, Africa subtropicală (în zonele cu prevalență înaltă a
VHB - China, Taiwan, Japonia – rata infecției cu VHD este joasă!)
– căile de transmisie:
• în zonele cu endemicitate mare – calea directă percutaneo-mucoasă,
inaparentă, în condiții de igienă precare, prin leziuni asociate celor produse
de scabie, impetigo, dermatoze dar și intrafamilial, la încarcerați, la cei cu
retard mental etc.
• în zonele cu endemicitate mică – calea parenterală al grupurile
populaționale cu risc crescut, mai ales la politransfuzați
Evoluție naturală
• Istoria naturală a infecției VHD este variabilă, de la cazuri cu

evoluție supra acută (insuficiență hepatică acută) până la purtător
sănătos
• Există diferențe notabile funcție de modul de contractare al infecției
(coinfecție sau suprainfecție), infecția cu VHD fiind mult mai severă
în condițiile suprainfecției.
• Tabloul clinic poate fi de tip acut sau cronic, fiind posibile mai multe
situații:
– coinfecție VHB+VHD – tablou acut
– suprainfecție VHD la purtător VHB – tablou acut
– infecție cronică VHD – tablou cronic
Evoluție naturală
• Suprainfecția VHD la purtători de VHB duce la infecție cronică în

80% din cazuri; coinfecția acută VHB+VHD evoluează spre
vindecare în 80% din cazuri
• Dezvoltarea cirozei hepatice – la circa 70% din cazuri (la 15%
foarte rapid în 1-2 ani)
• Dezvoltarea hepatocarcinomului este aproape o regulă (42%4)
4. Hadzyiannis et al
Tablou clinic
• Este de regulă o suprainfecție VHD pe fond de VHB și mult mai rar

o coinfecție
• Tabloul clinic este cel al hepatitei cronice și nu există semne clinice
caracteristice
– cele mai severe evoluții le au pacienții cu infecție VHD și VHB activă
(AgHBe+) care pot prezenta citoliză, colestază și splenomegalie
– în cazurile de suprainfecție VHD la un purtător aparent sănătos de VHB
în cel puți 1/3 din cazuri episodul de hepatită acută lipsește
(asimptomatici/ nu este recunoscut)
• Diagnosticul este tranșat de markerii virali
Diagnosticul virusologic în infecția cu VHD

Markeri virali Hepatita acută prin Hepatita acută prin Hepatita cronică VHD
coinfecție VHB+VHD supraininfecție VHD
AgHBs + + +
Anti-HBc IgM + - -
Anti-VHD totali + + +
tardiv, titruri mici în creștere rapidă titruri mari
Anti-VHD IgM + + +
tranzitor în creștere rapidă titruri variabile
ARN-VHD + + +
rapid, tranzitor rapid, persistent
Forme clinice
• Hepatita fulminantă - infecția cu VHD este adevărata sau principala

cauză a 30-40% din cazurile de hepatită fulminantă
• Coinfecția VHB+VHD – tablou acut
• Suprainfecția VHD la purtător VHB – tablou acut
• Infecția cronică VHD – tablou cronic
Prognostic
• Prognosticul este bun pentru pacienții cu coinfecție la care

tratamentul antiviral duce la eradicarea ambelor virusuri
• Prognosticul este variabil la pacienții cu suprainfecție VHD
(depinde de durata și severitatea infecției VHB, consumul de
alcool, comorbidități, vârstă)
• Dezvoltarea cirozei hepatice – la circa 70% din cazuri (la 15%
foarte rapid în 1-2 ani)
• Dezvoltarea hepatocarcinomului este aproape o regulă
• Hepatita acută
– Alte hepatite virale (A, B, C, E)
– Hepatita alcoolică
– Hepatitele postmedicamentoase
• acetaminofem, halotan, izoniazidă, rifampicină
– Hepatite toxice
• ciuperci (Amanita phaloides)
• diluanți industriali
– Ficatul gras acut de sarcină și sindromul HELLP (hemoliză, creșterea
enzimelor hepatice, trombocitopenie)
• Hepatita cronică
– Hepatita cronică VHC
– Ficatul alcoolic
– Steatohepatita non-alcoolică
– Hepatita autoimună
– Cauze rare
• boala Wilson
• hemocromatoza
• deficitul de alfa 1 antitripsină, etc.
Tratament
• Scopul tratamentului
– eradicarea replicării virale pentru ambele virusuri (VHD și VHB)
• suprimarea replicării VHD
• supresia susținută sau eradicarea replicării virale pentru VHB
(seroconversia AgHBs/ anti HBs protejează bolnavul față de o nouă infecție
VHD+VHB)
• Schema terapeutică
– peginterferon (Peg-IFN)-alfa 2a 180 mcg/săpt. s.c. 48 de săptămâni
Hepatita cronică virală C
• Definiție: boală inflamatoare hepatică determinată de virusul

hepatitic C (VHC), caracterizată prin:
– durată de peste 6 luni (persistența ARN-VHC)
– cu potențial de progresiune spre ciroză sau ciroză asociată5
• VHC este un virus cu ARN
– sunt descrise 6 genotipuri cu multiple subtipuri (1a,b 2a-d 3a-f 4a-j 5a 6a)
– distribuția geografică a genotipurilor este variabilă
• Genotipul 1a – SUA
• Genotipul 1b – Europa (inclusiv România), Turcia, Japonia mai rar SUA
• Genotipul 2a,b,c – SUA
• Genotipul 3a,b – India; Pakistan, Tailanda, Australia, Scoția, SUA
• Genotipul 4 – Orientul Mijlociu, Africa rar SUA
• Genotipul 5 – Africa de sud, rar SUA
• Genotipul 6 – Asia de Sud-est, rar SUA
5. International Working Party Report 1995
Epidemiologie
• Prevalența globală a
anticorpilor anti-VHC este
estimată la 1,6% (1,3-2,1%)
ceea ce corespunde la circa
115 (92-149) milioane de
subiecți infectați6
• Numărul subiecților viremici
(ARN-VHC pozitiv) este
estimat la circa 1,1% (0,9-
1,4%) – 80 (64-103) milioane6
• România – 3,23%, 489000
persoane7
6. EASL 2014 7. Gheorghe L et. al

Epidemiologie
• Jumătate dintre subiecții infectați cu VHC sunt în China, Pakistan,

Nigeria, Egipt, India, și Rusia.
• Genotipul cel mai frecvent este genotipul 1 (46%), urmat de
genotipurile 3 (22%), 2 și 4 (13% fiecare). Subtipul 1b reprezintă
22% din infecții pe plan mondial6
6. EASL 2014
Căi de transmitere
• Transmiterea VHC este parenterală. Majoritatea pacienților

infectați în Europa și SUA au achiziționat infecția prin uzul
intravenos de droguri sau transfuzii de sânge.
• Transmiterea percutană
– sânge și produse de sânge
– consumatori de droguri i.v. + cocaină intranazal
– transmiterea nozocomială
• erori de sterilizare instrumente, reutilizare seringi + ace, contaminarea
instrumente sau soluții perfuzabile
• pacienți hemodializați, neoplazici, spitalizări multiple, transplant (renal, cord,
hepatic)
• medic → pacient (chirurgie, stomatologie)
• pacient → medic (accidente prin expunere la sânge – chirurgie, obstetrică,
hemodializă, ATI)
– tatuaje, piercing
Căi de transmitere
• Transmiterea nonpercutană
– pe cale sexuală (partenerii subiecților care utilizează droguri i.v.,
homosexuali, prostituate)
– transmiterea verticală (perinatală) – risc 4-5% (14-15% în coinfecția
VHC-HIV); alăptarea nu crește riscul infecției cu VHC
• Transmiterea sporadică sau achiziționată în comunitate
– la 30-40% dintre pacienții infectați cu VHC nu se poate evidenția un
factor de risc identificabil
– ipoteze plauzibile – folosirea în comun a obiectelor de igienă personală:
aparat de ras, periuța de dinți, trusa de manichiură
Căi de transmitere
• Căile de infecție (în ordinea descrescătoare a riscului)

– injectarea i.v. de droguri
– transfuzia sanguină (mai ales înainte 1992/ 1995)
– sex neprotejat cu un partener care folosește droguri i.v.
– încarcerarea (mai mult de 3 zile!)
– tehnici de scarificare (religioase)
– lovirea sau tăierea cu un obiect contaminat cu sânge
– piercing/ tatuaje
– administrarea de imunoglobuline
Căi de transmitere
• Grupe de risc la care se recomandă testare pentru infecția VHC

– toxicomani care folosesc droguri i.v.
– persoane transfuzate sau care au primit derivate de sânge înainte de
1992/ 1995
– pacienții hemodializați
– personalul medical care a suferit accidente prin expunere la sânge
– copii născuți din mame VHC pozitive
Evoluție naturală
• Hepatita acută virală C

– perioada de incubație variabilă 6-12 săptămâni
– majoritatea pacienților infectați vor fi asimptomatici sau vor avea forme
clinice inaparente sau ușoare
– tablou clinic: indispoziție, greață, jenă în hipocondrul drept; icter <25%
din cazuri
– paraclinic:
• transaminaze crescute (10-30x)
• anticorpii anti VHC se pozitivează la circa 8 săptămâni după infecție
– hepatita acută durează 2-12 săptămâni
– negativarea ARN-VHC , care semnifică vindecarea, survine doar la 20%
din cazuri
– hepatita fulminantă este rară
Evoluție naturală
• Hepatita cronică virală C

– definiție: persistența infecție peste 6 luni
– rata de cronicizare a infecției acute este foarte ridicată 75-100% dintre
pacienți7
– clinic:
• majoritatea pacienților sunt asimptomatici/ unii pot avea simptome
nespecifice – astenie, depresie; apariția simptomelor indică prezența cirozei
boală avansată: splenomegalie, steluțe vasculare, eritroză palmară,
ginecomastie etc.
• manifestări extrahepatice (30-40% dintre pacienți!)
– hematologice (crioglobulinemie mixtă, limfoame)
– autoimune (tiroidită, autoanticorpi)
– renale (glomerulonefrită membranoproliferativă)
– dermatologice (porfirie cutanea tarda, lichen plan)
– diabet zaharat
7. Vogel 2009
Evoluție naturală
• Riscul de dezvoltarea a cirozei pe o perioadă de 20 de ani este de

10-20% (dar nu toate hepatitele cronice VHC evoluează spre
ciroză8 )
• Hepatocarcinomul se dezvoltă doar la pacienții cu ciroză hepatică,
riscul fiind estimat la circa sub 3% pe an
– atenție în ciroza hepatică virală C, AFP poate fi crescută moderat (10-
100 ng/ml); creșterea progresivă și valorile >400 ng/ml sunt sugestive
pentru HCC!
• Factorii asociați cu progresia mai rapidă a bolii
– infecția la vârste >40-55 ani
– coinfecția VHB, HIV
– corticoterapia?
8. Poynard 1997, Wiese 2000, de Leinghen 2007

9. di Bisceglie, Fattovich 2007
Tablou clinic
Manifestările clinice ale infecției cu VHC Grupe populaționale cu risc pentru

Hepatita acută virală C infecția VHC10
Hepatita cronică virală C Persoane care au primit tratament medical
Ciroză hepatică virală C sau stomatologic în unități în care condițiile
Carcinomul hepatocelular sunt sub standard
Persoane care folosesc/ au folosit droguri i.v.
Manifestări extrahepatice Persoane cu tatuaje, piercing, scarificare
-vasculite Copii mamelor infectate cu VHC
- crioglobulinemia mixtă Pacienți infectați cu HIV
- poliarterita nodoasă Persoane care folosesc/ au folosit droguri
-hematologice intranasal
- limfoame nonhodgkin Prizonieri/ persoane care au fost încarcerate
- purpură trombocitopenică
- anemie aplastică
-endocrine
- tiroidită (hipo/ -hipertiroidism)
- diabet zaharat
-dermatologice
- porfiria cutanea tarda
- lichen plan 10. WHO guidelines aprilie 2016
Tablou clinic
• Cea mai mare parte a pacienților sunt asimptomatici (numai circa

6% au simptome!) sau au simptome nespecifice (astenia și
depresia sunt cele mai frecvente, jenă în hipocondrul drept,
anorexie greață) în mod obișnuit diagnosticul clinic se face în
stadiul de ciroză hepatică
• Examenul obiectiv este cel descris la începutul capitolului și nu are
nimic particular
• În mod obișnuit diagnosticul clinic se face în stadiul de ciroză
hepatică (hepatomegalie, splenomegalie, semne cutaneo-
mucoase)
• Manifestările extrahepatice pot conduce la diagnosticul de hepatită
cronică virală C!
Explorări diagnostice la pacienții cu infecție VHC
Evidențierea bolii hepatice
- Enzimele de citoliză (ALT, AST)
- Biopsia hepatică
Aprecierea severității bolii hepatice
- Albuminemia
- TQ INR
- Bilirubinemia
- Hemoleucograma (nr. trombocite)
- Biopsia hepatică (*determinarea neinvazivă a fibrozei hepatice)
Demonstrarea etiologiei virale C (examinări virusologice)
- markerii serologici
- anticorpii anti VHC
- valoare diagnostică; specificitate 97%
- reacții fals negative la cei cu hipo/ agammaglobulinemie, insuficiență renală, tratați cu
imunosupresoare, coinfecție HIV
- ARN-VHC
- valoare diagnostică
- monitorizare/ factor predictiv al răspunsului la tratament
- genotipul VHC
- decizie terapeutică: schemă, doze, durata
- factor predictiv al răspunsului la tratament
Explorări diagnostice la pacienții cu infecție VHC
Coinfecții
- Anti-VHD
- Anti-VHC
- Test HIV
Screening pentru HCC
- Alfa fetoproteina (AFP)
- Ecografia
Forme clinice
• Formele clinice în funcție de faza infecției virale C au fost descrise

la istoria naturală
• Hepatita cronică virală C
– rata cronicizării infecție acute este foarte ridicată (75-100%)
• Ciroza virală C
– riscul de dezvoltarea a cirozei pe o perioadă de 20 de ani este de 10-
20% (dar nu toate hepatitele cronice VHC evoluează spre ciroză)
– rata de progresie a fibrozei este mai mare la sexul masculin, la cei în
vârstă și la cei care consumă alcool
• Hepatocarcinomul
– se dezvoltă doar la cei cu ciroză
– rata de progresiune spre ciroză este de sub 3% pe an
Prognostic
• Prognosticul bolii este dependent de factori virali și ai gazdei.

• Comparativ cu hepatita cronică virală B, rata de cronicizare a
infecției virale C este mai mare și progresiunea hepatitei cronice
virale C spre ciroză și carcinom hepatocelular este mai crescută.
• Factorii care asociați cu progresia bolii sunt:
– achiziția infecției după vârsta de 40 de ani
– sexul masculin
– coinfecția HIV
– infecția concomitentă cu mai multe genotipuri
• Alte hepatite cronice virale (VHB, VHB+VHD)

• Hepatita alcoolică
• Hepatitele autoimune
• Hepatitele postmedicamentoase
• Hemocromatoză
• Boala Wilson
• Ciroza hepatică
– hipertensiune portală (clinic, ecografic, endoscopic)
– trombocitopenie
Tratament
• Scopurile tratamentului
– scop principal
• eradicarea replicării virale (definită prin obținerea răspunsului virusologic
susținut RVS definit ca ARN-VHC nedetectabil la 24 de săptămâni de la
încheierea tratamentului)
– scopuri secundare
• prevenirea/ reducerea progresiei spre ciroză hepatică și a riscului de
carcinom hepatocelular
• ameliorarea calității vieții
• ameliorarea supraviețuirii
Tratament
• Indicații
– toți pacienții naivi sau tratați anterior, cu boală cronică de ficat
compensată sau decompensată, care doresc să fie tratați și nu au
contraindicații pentru tratament
– având în vedere resursele financiare limitate se poate acorda prioritate
pacienților cu fibroză avansată (F3) și ciroză compensată (F4)

Tratament

Tratament
Produs Forma de prezentare Posologie

PegIFN-α2a Soluție injectabilă 180 µg 180 µg/ săpt inj. s.c.
PegIFN-α2b Soluție injectabilă 150, 120, 100 µg 1,5 µg/kg/săpt inj. s.c.
Ribavirina Cps 200 mg 1000 mg/zi <75 kg, 1200
mg/zi >75 kg
Sofosbuvir Cp 400 mg 1 cp/zi (dimineața)
Simeprevir Cps 150 mg 1 cps/zi (dimineața)
Daclatasvir Cp 30 și 60 mg 1 cp/zi (dimineața)
Sofosbuvir/ ledipasvir Cp 400 mg sofosbuvir, 90 mg 1 cp/zi (dimineața)
ledipasvir
Paritaprevir/ombitasvir/ Cp 75 mg paritaprevir, 12,5 mg 2 cp/zi (dimineața)
ritonavir ombitasvir, 50 mg ritonavir
Dasabuvir Cp 250 mg 2x1 cp/zi (dimineața și seara)
Medicamente aprobate pentru tratamentul hepatitei virale C, Europa 2015

Tratament

Tratament

Tratament
• Tratamentul hepatitei cronice virale C România 2016

– Tratamentul cu peginterferon (PegIFN)
• ARN-VHC detectabil, fibroză F1-3
– PegIFN-α2a 180 µg/ săpt + Ribavirină 1000-1200 mg/zi 48 de săpt
– PegIFN-α2b 1,5 µg/kg/ săpt + Ribavirină 1000-1200 mg/zi 48 de săpt
– Tratamentul cu agenți antivirali cu acțiune directă (interferon-free)
• ARN-VHC detectabil, genotip 1b,1a sau 4, fibroză F4/ F3, scor Child-Pugh
5-6 p (ciroză clasa Child A)
– Paritaprevir/ombitasvir/ ritonavir 2 cp/zi dimineața + dasabuvir 2x1 cp/zi + Ribavirină
1000-12000 mg/zi (12 săpt genotip 1b, 24 săpt genotip 1a și 4A
ARN- VHC detectabil , fibroza F4 scor Child – Pugh 7-8 ( ciroza Child B ):
Sofosbuvir 400 mg/ zi + Ledipasvir 90 mg/zi + Ribavirina 1000-1200 mg / zi timp de 12
saptamani

Hepatitele Cronice

Încărcat de

Informații document

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Hepatitele Cronice

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

HEPATITELE CRONICE

Sindromul hepatitei cronice

• Hepatita cronică este o boală inflamatorie hepatică, cu durata ≥6

1. Desmet VJ et al; 2. Sherlock S et al

Etiologie Terminologia diagnostică

• Examenul morfopatologic este structurat pe baza unor sisteme de

• METAVIR – numai pentru hepatita cronică virală C

• Biopsia hepatică nu este o examinare perfectă

• Boala poate fi simptomatică sau asimptomatică (termenul se va

• Explorarea funcțională hepatică

• Diagnosticul complet al hepatitei cronice presupune

• Definiție: afecțiune hepatică determinată de virusul hepatitic B

1. Center for Disease Control and

• Hepatita virală B este o problemă de sănătate publică, la nivel

• Transmiterea VHB este parenterală (hematogenă și sexuală) prin

• Transmiterea orizontală (cont.)

• Hepatita acută VHB

• Cursul infecției cu VHB este determinat de interacțiunea între

• Faza replicativă (de toleranță

• Faza replicativă (de toleranță

• Faza replicativă/ clearance

• Faza replicativă/ clearance

• Faza de replicare virală

• Faza de replicare virală joasă (purtător inactiv VHB):

• Faza de replicare virală joasă (purtător inactiv VHB):

• Faza de scăpare imună

• Faza de scăpare imună (reactivare/ hepatita cronică VHB cu

• Faza AgHBs negativă (infecția ocultă virală B):

Manifestările clinice ale infecției cu VHB Grupe populaționale cu risc pentru

• Cea mai mare parte a pacienților sunt asimptomatici sau prezintă

Semnificația markerilor serologici ai infecției virale B

AgHBs Infecție virală B acută sau cronică

Lok ASF 2003

• Formele clinice în funcție de faza infecției virale B au fost descrise

• Hepatita cronică B AgHBe negativă

• Purtătorii inactivi AgHBs

• Ciroza hepatică virală B

3. Fattovich et al 1997, 1995

• Prognosticul bolii este variabil, în funcție de cursul clinic. Evoluția

• Factorii care asociați cu progresia bolii sunt:

• Alte hepatite cronice virale (VHC, VHB+VHD)

• Categoriile de pacienți care nu necesită tratament antiviral

• Definiții ale răspunsului la tratament

Hepatita cronică virală B - opțiuni terapeutice

EASL guidelines 2012

• Tratamentul cu peg-interferon PEG-IFN/ interferon IFN

• Istoria naturală a infecției VHD este variabilă, de la cazuri cu

• Suprainfecția VHD la purtători de VHB duce la infecție cronică în

• Este de regulă o suprainfecție VHD pe fond de VHB și mult mai rar

Diagnosticul virusologic în infecția cu VHD

• Hepatita fulminantă - infecția cu VHD este adevărata sau principala

• Prognosticul este bun pentru pacienții cu coinfecție la care

• Definiție: boală inflamatoare hepatică determinată de virusul

6. EASL 2014 7. Gheorghe L et. al

• Jumătate dintre subiecții infectați cu VHC sunt în China, Pakistan,

• Transmiterea VHC este parenterală. Majoritatea pacienților

• Căile de infecție (în ordinea descrescătoare a riscului)

• Grupe de risc la care se recomandă testare pentru infecția VHC

• Hepatita acută virală C

• Hepatita cronică virală C

• Riscul de dezvoltarea a cirozei pe o perioadă de 20 de ani este de

8. Poynard 1997, Wiese 2000, de Leinghen 2007

Manifestările clinice ale infecției cu VHC Grupe populaționale cu risc pentru

• Cea mai mare parte a pacienților sunt asimptomatici (numai circa