NEOPLASIAS

Dr. Ernesto Cabrera Juárez

C.D. Graciela Rodríguez López
Anatomía Patológica
Hospital General Xoco
 NEOPLASIAS
Neoplasia significa “nuevo crecimiento”. Oncología
(del griego oncos = tumor) es el estudio de los
tumores.
Def’n: es un desorden del crecimiento celular
desencadenado por una serie de mutaciones
adquiridas afectando a una única célula y a su
progenie clonal. Las mutaciones confieren a la
célula ventajas de supervivencia y crecimiento, con
proliferación excesiva independiente de las señales
fisiológicas de crecimiento.
 NEOPLASIAS

Todos los tumores tienen dos componentes

básicos: 1) Las células neoplásicas o
parénquima y 2) El estroma reactivo de
tejido conectivo, vasos sanguíneos y un
número variable de células de sistema
inmune innato y adaptativo.
 NEOPLASIAS
La clasificación de los tumores y su comportamiento
biológico están basados en el componente
parenquimatoso, pero su crecimiento y diseminación
son críticamente dependientes del estroma.
En algunos tumores, el tejido conectivo es escaso y
la neoplasia es suave y carnosa (medular). En otros
casos las células parenquimatosas estimulan la
formación de abundante estroma de colágeno
(desmoplasia).
 NEOPLASIAS BENIGNAS
Un tumor es benigno cuando su apariencia
macroscópica y microscópica se considera
relativamente inocente, permanece
localizado, no se disemina a otros sitios y es
susceptible de remoción quirúrgica local.
En general se designan con el sufijo –oma al
nombre del tipo celular del que se origina el
tumor. Los tumores mesenquimales
generalmente siguen esta regla.
 NEOPLASIAS BENIGNAS
En los tumores epiteliales es más complejo,
algunos se clasifican en base a su célula de
origen, otros en su patrón microscópico y
otras en su arquitectura macroscópica.
Adenoma es una neoplasia benigna derivada
de glándulas, con o sin formación de
estructuras glandulares. Si presenta
proyecciones epiteliales digitiformes micro o
macroscópicas se denominan papilomas.
 NEOPLASIAS BENIGNAS

Los que forman grandes masas quísticas se

denominan cistadenomas, y si producen
papilas, cistadenomas papilares.
Los que producen proyecciones
macroscópicas sobre la superficie epitelial
se denominan pólipos, y si este tiene tejido
glandular se llama pólipo adenomatoso.
 NEOPLASIAS MALIGNAS
Pueden invadir y destruir estructuras
adyacentes y diseminarse a distancia
(metástasis) para causar la muerte.
Su nomenclatura esencialmente sigue el
mismo esquema que las benignas.
Los tumores malignos que surgen de tejido
mesenquimal sólido se denominan
usualmente sarcomas.
 NEOPLASIAS MALIGNAS
Aquellos que surgen de células hematopoyéticas
se denominan leucemias, linfomas o mieloma.
Las que derivan de células epiteliales de
cualquiera de las tres capas germinativas se
denominan carcinomas.
Si un cáncer está compuesto de células de origen
desconocido deben ser designados únicamente
como tumor maligno indiferenciado.
 TUMORES MIXTOS
En la mayoría de las neoplasias benignas y
malignas todas las células parenquimatosas se
asemejan una a otra. Sin embargo, poco
frecuentemente la diferenciación divergente de
una célula neoplásica clonal única crea un tumor
mixto (glándula salival). Estos tumores contienen
componentes epiteliales dispersos dentro de un
estroma mixoide que puede contener islas de
cartílago o de hueso (adenoma pleomórfico).
 TERATOMAS
La gran mayoría de las neoplasias están
compuestos por células derivadas de una sola
capa germinal. La excepción es un tumor llamado
Teratoma que contiene células reconocibles,
maduras o inmaduras, que pertenecen a más de
una capa germinal (a veces las tres). Se origina de
células totipotenciales normalmente presentes en
ovario (quiste dermoide) y testículo y algunas
veces encontradas como restos embriónicos
anormales de la línea media.
 CRECIMIENTO Y CÁPSULA
El crecimiento del cáncer se acompaña de infiltración
progresiva, invasión y destrucción de tejido
circundante, mientras que los tumores benignos son
masas expansibles, cohesivas que permanecen
localizadas en su sitio de origen y carecen de
capacidad de infiltrar, invadir o metastatizar. Por su
crecimiento lento las neoplasias benignas
desarrollan una cápsula de matriz extracelular, que
no previene el crecimiento tumoral.
 ERRORES DE DENOMINACIÓN
Hay varios errores de denominación como
seminoma, melanoma, etc.
Los hamartomas son masas desorganizadas
y benignas compuestos de células nativas
del sitio afectado.
Coristoma se aplica a restos celulares
heterotópicos.
 DIFERENCIACIÓN

Diferenciación se refiere a que las células

neoplásicas parenquimatosas se asemejan a
las células normales, tanto morfológica como
funcionalmente. La pérdida de la
diferenciación se denomina anaplasia
(retroceso).
 DEFINICIONES
Metaplasia es el reemplazo de un tipo celular
maduro con otro tipo. Se asocia al daño celular,
reparación y regeneración. El nuevo tipo celular
es más resistente a las alteraciones del ambiente
local.
Displasia significa desorden del crecimiento, se
ve principalmente en epitelios , muestra pérdida
de la uniformidad y orientación celular. Puede
haber considerable pleomorfismo nuclear y
arquitectura tisular desordenada
 CARCINOMA IN SITU

Si la displasia abarca todo el espesor del

epitelio, pero no penetra la membrana basal
se denomina Carcinoma in Situ. Cuando
rompe la membrana basal se denomina
Invasor.
 CARCINOMA IN SITU
Es común encontrar displasia en la periferia
del cáncer. Aunque puede ser un precursor
de malignidad, no siempre progresa a
cáncer. Al retirar el estímulo, las displasias
leve y moderada pueden ser
completamente reversibles. Aún el
carcinoma in situ puede persistir por años
antes de hacerse invasor.
 METÁSTASIS
Es la diseminación de una neoplasia a sitios
discontinuos con el tumor primario. Existe
penetración en los vasos sanguíneos, linfáticos y
cavidades corporales. La probabilidad de que un
tumor metastatice se correlaciona con la falta de
diferenciación, agresividad local, invasión,
crecimiento rápido y tamaño. Hay muchos
factores del tumor y del huésped involucrados.
Aproximadamente el 30% de los tumores sólidos
se identifican ya con metástasis.
 VÍAS DE DISEMINACIÓN

La diseminación ocurre a través de una o más

de las siguientes tres vías:
1) Siembra directa de cavidades o superficies
corporales;
2) Diseminación linfática (carcinomas), y
3) Diseminación hemática (sarcomas).
 A pesar de las consideraciones, no puede
predecirse en ningún tumor la localización
precisa de las metástasis. Evidentemente
¡muchos de los tumores no se han leído los
textos de anatomía patológica!

Robbins
 FACTORES
Factores Predisponentes Condiciones
Ambientales Adquiridas
Infecciosos predisponentes:
Tabaquismo - Inflamación crónica
Alcohol - Lesiones precursoras
Dieta - Inmunodeficiencias
Obesidad
Historia reproductiva
Carcinógenos ambientales
Edad
 BASES MOLECULARES
El daño genético y no letal es el corazón de la
carcinogénesis.
El tumor se forma por expansión clonal de una célula
precursora única.
Las cuatro principales blancos de las mutaciones son:
a) Protooncogenes promotores del crecimiento (ganancia
de función).
b) Genes inhibidores del crecimiento tumoral (pérdida de
la función).
c) Genes que regulan la apoptosis.
d) Genes involucrados en la reparación del DNA.
 BASES MOLECULARES
Se requieren de 30 duplicaciones para pesar 1g
(109 células). Durante el proceso mueren muchas
células. La tendencia del tumor a volverse más
malignas se denomina progresión tumoral.
Sumadas a las mutaciones del DNA, las
aberraciones epigenéticas contribuyen a las
propiedades malignas de la célula cancerosa.
Estas incluyen la metilación del DNA y las
modificaciones de las histonas.
 RASGOS MOLECULARES
Existen 8 cambios fundamentales en la fisiología celular
considerados rasgos característicos:
1) Autosuficiencia en las señales de crecimiento (oncogenes).
2) Insensibilidad a las señales inhibidoras del crecimiento.
3) Metabolismo celular alterado (glicólisis anaerobia).
4) Evasión de la apoptosis.
5) Capacidad replicativa ilimitada.
6) Angiogénesis sostenida.
7) Capacidad para invadir y metastatizar.
8) Capacidad para evadir la respuesta inmunitaria del huésped.
 RASGOS MOLECULARES
1) Oncogenes
Son mutaciones de su contraparte no
mutada: los protoconcogenes. Codifican
proteínas llamadas oncoproteínas que
promueven el crecimiento celular en
ausencia de señales normales promotoras
del crecimiento.
 RASGOS MOLECULARES
Las mutaciones puntuales de la familia de genes RAS
constituyen el tipo de anormalidad más común
involucrando protooncogenes en tumores humanos.
Son tres en el humano HRAS, KRAS, NRAS.
Del 15-20% de los tumores humanos expresan
proteínas RAS mutadas.
El protooncogen MYC activa la expresión de muchos
genes que están involucrados en el crecimiento
celular, y en algunos contextos MYC sobrerregula la
expresión de telomerasa.
 RASGOS MOLECULARES
Hay dos principales puntos de control en el
ciclo celular uno en la transición G1/S y otro
en la transición G2/M, cada uno de los
cuales es estrechamente regulado por el
balance de factores promotores y
supresores del crecimiento, así como
sensores del daño del DNA. El más afectado
en el cáncer es el G1/S.
 GENES SUPRESORES
2) Mientras los oncogenes conducen la
proliferación celular, los productos de la
mayoría de los genes supresores aplican
freno a la proliferación celular, y las
anormalidades en esos genes conducen a la
falla de la inhibición del crecimiento, otra
marca fundamental de la carcinogénesis.
 GENES SUPRESORES
Los genes supresores RB y p53 son parte de la
cadena reguladora. Finalmente, las vías
inhibidoras del crecimiento pueden conducir las
células a apoptosis.
El paradigma actual es que la pérdida del control
es central en la transformación maligna y que al
menos una de cuatro llaves reguladoras del ciclo
celular (p16INK4a, ciclina D, CDK4 y RB) están
fuera de control en la vasta mayoría de los
cánceres humanos.
 OTROS GENES SUPRESORES
APC guardián de la puerta en Neoplasia Colónica.
LA E-caderina tiene papel importante en el contacto
célula-célula.
CDKN2A codifica: p16/INK4 inhibidor de kinasas
dependientes de ciclina y fortalece el punto de
control de RB.
La vía de TGF-β, potente inhibidor de la proliferación.
PTEN, es supresor tumoral porque sirve de freno de
la vía de tirosin-kinasa.
 Alteraciones metabólicas
3) Promoción del crecimiento: Aún en
concentraciones altas de oxígeno, las células
neoplásicas muestran un metabolismo distintivo
caracterizado por niveles altos de captación de
glucosa e incremento de la conversión de glucosa a
lactosa (fermentación) por vía glucolítica. Esto se
denomina Efecto Warburg o glicólisis anaerobia. Esto
se debe a que la glicólisis provee a las células
tumorales en rápida división con metabolitos
intermedios que son necesarios para la síntesis de
componentes celulares.
 Evasión de la crisis mitótica
4) Las células resistentes al envejecimiento
tienen capacidad replicativa aumentada, más
no son inmortales, en cambio, eventualmente
entran en una fase referida como crisis
mitótica y mueren. Este fenómeno depende
acortamiento progresivo de las telómeras al
fin de los cromosomas.
 Autorrenovación
5) Si las células en crisis reactivan su telomerasa,
pueden restaurar sus telómeras y sobrevivir como
en el daño a oncogenes. El mantenimiento de la
telomerasa se ve en 85-95% de los casos, es
debido a sobrerregulación de la telomerasa.
A diferencia de la mayoría de las células, las
células madre tisulares y las células germinales
expresan telomerasas. Además pueden expresar
factores como el de resistencia a drogas
múltiples-1 (MDR1).
 Angiogénesis
6) Un tumor no puede rebasar 1-2mm de espesor
a menos que induzca angiogénesis a través de
capilares preexistentes.
Los vasos son permeables y dilatados y con
patrón de conexión desordenado. También
contribuyen a las metástasis. La angiogénesis está
controlada por factores promotores e inhibidores.
No se produce tempranamente. La hipoxia activa
la transcripción de citocinas proangiogénicas
VEGF y bFGF.
 Invasión y metástasis
7) Diariamente se liberan millones de células
neoplásicas, pero sólo pocas producen metástasis.
Las metástasis se lleva a cabo en una serie de
pasos. La cascada metastásica se divide en dos
fases: 1) Invasión de la matriz extracelular (ECM),
y 2) Diseminación vascular, alojamiento y
colonización.
La degradación de la membrana basal se lleva a
cabo por secreción de enzimas proteolíticas por el
tumor o por células estromales e inflamatorias.
 Diseminación y Alojamiento
Ya en la circulación las células neoplásicas son
vulnerables a la destrucción por una variedad de
mecanismos incluyendo stress mecánico,
apoptosis por pérdida de adhesión y la
inmunidad innata y adaptativa. Tienden a formar
grupos. La formación de agregados de plaquetas-
tumor puede mejorar la supervivencia.
El sitio de depósito se relaciona a la localización
anatómica y drenaje vascular del tumor primario
y el tropismo tumoral.
 Evasión de las defensas
8) Existe una supervisión inmunológica que
escanea el cuerpo por células malignas
emergentes y destruirlas. Sin embargo este
mecanismo es superado aún en sujetos
inmunocompetentes. Así las células
neoplásicas o se vuelven “invisibles” para el
sistema inmune o bien liberan activamente
factores inmunosupresores.
 Antígenos tumorales
Hay varias clases de antígenos tumorales:
1) Producto de genes mutados.
Algunos de ellos generan proteínas citoplasmáticas
alteradas que entran en vía de procesamiento de
antígenos clase I de MHC y pueden ser reconocidos
por las T CD8+. Estas proteínas pueden entrar en la
vía de procesamiento de antígenos clase II en
células presentadoras de antígeno que han
fagocitado células neoplásicas muertas, y así ser
reconocidas también por células TCD4+.
 Antígenos tumorales
Hay varias clases de antígenos tumorales:
1) Producto de genes mutados.
2) Sobreexpresión o expresión aberrante de proteínas
celulares.
3) Antígenos tumorales producidos por virus
oncogénicos
v.gr. proteínas producidas por DNA virus (VPH y EBV).
4) Antígenos oncofetales
Proteínas expresadas en niveles elevados en células
neoplásicas y en tejidos fetales normales (CEA y AFP).
 Antígenos tumorales
5) Glucolípidos y glucoproteínas alteradas de la
superficie celular
Muchos tumores expresan niveles superiores a lo
normal. Incluyen gangliósidos, grupos de antígenos
sanguíneos y mucinas (CA-125 y CA-19-9).
6) Antígenos de diferenciación específicos del tipo
celular.
Los tumores expresan moléculas normalmente
presentes en las células de origen, llamados
antígenos de diferenciación, son autoantígenos.
Marcadores (estrógenos y Her2/Neu)
 Escrutinio inmune y escape
Las células tumorales deben desarrollar mecanismos para
escapar o evadir el sistema inmune de huéspedes
inmunocompetentes.
Algunos mecanismos son:
1) sobrecrecimiento selectivo de variantes antígeno-negativas.
2) Pérdida o reducción de moléculas MHC (pobre expresión de
HLA-1)
3) Activación de vías inmunorreguladoras
4) Secreción de factores inmunosupresores por la células
neoplásicas
5) Inducción de células T reguladoras (Tregs)
 Inflamación y cáncer
Los efectos inflamatorios favorecedores para el
cáncer desde células inflamatorias incluyen:
a) Liberación de factores que promueven la
proliferación.
b) Remoción de supresores del crecimiento
c) Resistencia aumentada a la muerte celular
d) Inducción de angiogénesis
e) Activación de invasión y metástasis
f) Evasión de la destrucción inmune
 Pérdida de regulación genética
Cambios cromosómicos
Cambios epigenéticos
Tienen papeles importantes en muchos aspectos del
fenotipo de la malignidad, incluyendo la expresión de
genes cancerígenos, el control de la diferenciación y
la resistencia a las drogas.
RNA no codificante y cáncer
Los miARNs controlan el normal crecimiento celular,
la diferenciación y la supervivencia celular.
La única forma segura de evitar el
cancer es no haber nacido; vivir es
incurrir en el riesgo de
desarrollarlo.
Robbins
 Carcinogénesis Química
Iniciación: resulta de la exposición celular a una dosis
suficiente de un agente carcinógeno, alterándola y
haciéndola capaz de dar origen a un tumor. Causa daño
permanente del DNA (mutación), es rápida, irreversible y
tiene memoria, por lo que el tumor se puede producir aún
si se retrasa la aplicación de un iniciador.
Promoción: Los promotores pueden inducir tumores que
surjan de células iniciadas, pero no son cancerígenos por
ellos mismos. Sus cambios no afectan al DNA directamente
y son reversibles. Magnifican la proliferación de células
iniciadas y su efecto contribuye a la adquisición de
mutaciones adicionales.
 Iniciadores
Algunos potenciales carcinógenos son la
aflatoxina B1, el cloruro de vinilo, arsénico,
niquel, cromo, insecticidas, fungicidas y
bifenilos policlorados. Los nitritos usados
como preservativos pueden causar
nitrosilación de aminas contenidas en los
alimentos. Las nitrosaminas así formadas se
sospecha son carcinógenas.
 Promoción

La aplicación de un promotor conduce a la

proliferación y la expansión clonal de
células mutadas. Inducidas a proliferar se
les agregan mutaciones adicionales, como
la hiperestimulación estrogénica sobre el
endometrio.
 Radiación
La energía radiante en forma de rayos UV solares
o radiación ionizante electromagnética o de
partículas es carcinogénico.
La radiación electromagnética (rayos X, rayos γ y
la radiación de partículas (partículas α, partículas
β, protones y neutrones son todos carcinogénicas.
Hay diferente vulnerabilidad de diferentes tejidos.
Los más frecuentes son las leucemias mieloides
seguido por el cáncer de tiroides.
 Carcinogénesis microbiana
RNA Virus oncogénicos
HTLV-1 causa leucemia/linfoma de células T
del adulto, tiene tropismo por las TCD4+.
DNA Virus oncogénicos incluyen cinco
tipos: HPV, el virus de Epstein-Barr (EBV),
HBV, polyoma virus de células de Merckel,
Herpesvirus del sarcoma de Kaposi
(herpesvirus 8) y HCV.
 Carcinogénesis microbiana

Helicobacter pylori incrementa la

proliferación en el lecho de inflamación
crónica. Se relaciona con MALTomas y
linfomas de células B cuando presenta el
islote de patogenicidad CagA.
 Aspectos Clínicos
Influyen la localización y efectos hormonales
(tumores endócrinos).
Los efectos de hormonas en exceso pueden
ser incluso mortales (insulinoma), o
depender de productos similares a
hormonas.
Los daños locales pueden incluir erosión,
compresión, ulceración, infecciones
secundarias y sangrado.
 Aspectos Clínicos
La caquexia es común, por pérdida de la
grasa corporal, seguida de pérdida de masa
corporal, con debilidad intensa, anorexia y
anemia. El mecanismo no es bien conocido
pero incluye el papel del TNF entre otros
mediadores y factores humorales liberados
de células tumorales que inducen
proteólisis y pérdida muscular.
 Aspectos Clínicos
Síndromes paraneoplásicos son aquellos
síntomas que no pueden ser explicados
simplemente por la localización anatómica de
la neoplasia, su distribución o la elaboración
de hormonas propias del tejido local. Ocurren
en 10% de los pacientes. Pueden ser la
primera manifestación de la neoplasia, tener
gran significado clínico e incluso ser letales.
 Aspectos Clínicos
Entre los más comunes están las
endocrinopatías como el Síndrome de
Cushing. La hipercalcemia es el más común
ya sea por osteolisis o producción de
substancias calcémicas humorales como la
proteína relacionada hormonalmente con
paratiroides. La acantosis nigricans se asocia
con algunos tumores.
 Aspectos Clínicos
Otro es la tromboflebitis migratoria (Sx. De
Trousseau) asociado a cáncer de páncreas o
pulmón. La coagulación intravascular
diseminada (CID) se asocia con leucemia
promielocítica aguda y adenocarcinoma
prostático. En adenocarcinomas avanzados
secretores de mucina pueden encontrarse
endocarditis trombótica no bacteriana.
 Gradación y estadificación
La gradación está basada en el grado de diferenciación
tumoral, el número de mitosis o las características
arquitecturales.
La estadificación se basa en el tamaño de la lesión
primaria, su extensión o diseminación a ganglios
linfáticos y la presencia o ausencia de metástasis por vía
vascular. El sistema más usado es el de la American Joint
Committee on Cancer Staging (AJCC) denominada TNM.
La unificación de ellos da origen a estadios que van de I
a IV con algunos subíndices.
 Gradación y estadificación
T (T1-T4) es por tumor, N (N1-N3) por
ganglios linfáticos regionales y M (M1-M2)
por metástasis.
El diagnóstico puede realizarse por
métodos histológicos y citológicos,
inmunohistoquímica, citometría de flujo,
células tumorales circulantes y diagnóstico
citogenético y molecular.
Empieza a parecer que todo lo que
uno hace para ganarse la vida o por
placer, o engorda, es inmoral, ilegal
o, lo que es peor, cancerígeno.
Robbins
¿ALGUNA PREGUNTA?