NEOPLASIA Neoplasia (crecimiento nuevo): Las neoplasias son tejidos formados por células que debido a mutaciones en su material genético, ven alterada la regulación de su ciclo celular y comienzan a proliferar descontroladamente. La acumulación de células neoplásicas asociadas a células infiltradas del sistema inmune forman los tumores. • Benigna • maligna • TUMOR : Actualmente este término sólo se aplica a masas neoplásicas que pueden causar aumento de volumen sobre o dentro del cuerpo. Las células tumorales a su vez, adquieren mediante un proceso de acumulación de mutaciones, la capacidad de invadir otros tejidos distantes formando la denominada metástasis. Las neoplasias con capacidad de producir metástasis constituyen los tumores malignos y producen un grupo de enfermedades llamadas cáncer. • CÁNCER : Término generalmente empleado como sinónimo de tumor maligno.
• Los tumores son mas frecuentes durante el periodo neonatal y
en los ancianos, fases de la vida en el que el sistema inmunitario es menos eficaz . • Los indivíduos deprimidos tienden a presentar Mayor incidencia de tumores. ONCOGENES Y GENES SUPRESORES El cáncer es básicamente un desorden del genoma. Se han identificado 340 genes relacionados, en una u otra forma, con el desarrollo de determinado tipo de cáncer. Mutaciones, amplificaciones, deleciones o traslocaciones son responsables del desarrollo de tumores. Hay 100 oncogenes diferentes y unos 30 genes supresores de tumores. En mas de un 50% de los tumores malignos se detecta una mutación en el gen P53, alteración que impide la reparación oportuna de una anormalidad en el DNA. • p53 es una proteína supresora de tumores. En la especie humana, el gen p53 o TP53, también llamado el "guardián del genoma", se encuentra en el brazo corto del cromosoma 17. Resulta esencial para inducir la respuesta de la célula ante el daño del ADN, deteniendo el ciclo celular en caso de mutación. El gen p53 es un gen supresor tumoral que desempeña un papel importante en apoptosis ONCOGENES Y GENES SUPRESORES BCRA1 y BCRA2 genes relacionados con el desarrollo del cáncer de mama y del útero. Son genes supresores de tumores humano, que regula el ciclo celular y evita la proliferación incontrolada.
• La proteína BRCA1, producto de este gen, forma parte del
sistema de detección y reparación de los daños del ADN. El gen BRCA1 está situado en el brazo largo (q) del cromosoma 17. • la proteína BCRA2 codificada por este gen está implicada en reparación de daño cromosómico con un importante papel en la reparación libre de errores de cortes en la doble hebra de ADN. El gen BRCA2 está localizado en el brazo largo (q) del cromosoma 13 Activación del gene de la telomerasa. Otra alteración frecuente, que se da en el 90% de las células malignas es la activación de la enzima telomerasa, cuya actividad inmortaliza las células al permitir que se dividan progresiva e ininterrumpidamente por la generación continua de nuevos telómeros. Recordemos que en cada una de las mitosis normales se pierde un telómero, y al agotarse estos sobreviene la apoptosis con suspensión de la replicación celular ANTÍGENOS TUMORALES células malignas expresan en su membrana celular una serie de estructuras antigénicas, que son consideradas por el sistema inmune como extrañas y que dan origen a reacciones inmunes contra los tumores.
En los cánceres humanos y animales se han identificado
diversos antígenos tumorales que pueden ser reconocidos por los linfocitos T y B. MECANISMOS DE METÁSTASIS
• Las células tumorales pierden, o dejan de expresar
algunas de las cadherinas, moléculas que sirven para la adherencia de las células malignas a otras vecinas o a elementos de la matriz extracelular, permitiendo su desprendimiento e ingreso a la circulación y eventual fijación en otros territorios en donde proliferan formando metástasis.
• el desarrollo de neovasos en el lugar de la implantación
de células malignas, sin los cuales éstas no podrían crecer por falta de nutrientes MECANISMOS DE EVASIÓN TUMORAL 1. Pérdida de Ags de superficie. Si los Ags tumorales se desprenden de la célula y entran en circulación los Acs contra ellos se les unirán lejos de la superficie de la célula con lo cual se evita la acción del complemento y de la toxicidad celular medida por Acs. 2. Acs de bloqueo. Los Acs que se producen los Ags tumorales pueden ser de la subclase IgG4, que no son efectivos por no activar el complemento. 3. Otros sistemas de bloqueo a los LsT-CTX. El desprendimiento de Ags y la formación de complejos inmunes en circulación, son mecanismos por los cuales se bloquea la actividad del LsT citotóxico previniendo que éstos puedan adherirse a la célula maligna. MECANISMOS TUMORALES DE EVASIÓN 4. Escape al ataque de las NKs. La expresión específica de HLA-G por algunas células tumorales impide el que puedan ser reconocidas por las NKs.
5. Producción de IL-10. Hay tumores que producen
cantidades importantes de IL-10, que es inhibidora de las citoquinas inflamatorias.
6. Producción de moléculas inmudepresoras.
Algunos tumores producen alfa-fetoproteína y/o prostaglandina E-2, sustancias que frenan la respuesta inmune normal. Los tumores estimulan respuestas inmunitarias adaptativas específicas. Observaciones clínicas han establecido que, aunque las células tumorales derivan de las células del anfitrión, los tumores desencadenan respuestas inmunitarias. Estudios histopatológicos muestran que muchos tumores están rodeados de infiltrados de células mononucleares formados por linfocitos T, linfocitos citolíticos naturales (NK) y macrófagos, y que hay linfocitos activados y macrófagos en los ganglios linfáticos que drenan los lugares en que crece un tumor INTERACCIÓN ENTRE TUMORES Y SISTEMA INMUNE El organismo responde a la presencia de células tumorales por mecanismos de inmunidad, tanto innata como adquirida y en ésta, tanto humoral como celular.
1. Células asesinas naturales (NKs). Atacan en forma natural, sin
previa estimulación antigénica y en ausencia de Acs, a las células que se separan de la estructura normal de las de los tejidos orgánicos. especialmente de tumores hematopoyéticos. algunos tumores dejan de expresar moléculas de la clase I del MHC, Esta pérdida de las moléculas de la clase I del MHC hace que los tumores sean dianas particularmente buenas para los linfocitos NK. INTERACCIÓN ENTRE TUMORES Y SISTEMA INMUNE
2. INTERFERON γ. Reconocen lipoproteínas que puedan
expresarse en células malignas para poder atacarlas y destruirlas gracias al incremento en la producción de IFNγ, citoquina que induce en las DCs la producción de IL-12 para fortalecer la respuesta antitumoral de inmunidad celular. El IFN γ. también puede activar a los macrófagos para que destruyan células tumorales. 3. Citotoxicidad por Møs. Estos pueden atacar y destruir las células malignas por contacto directo o por medio de receptores para los Acs que se hayan generado contra los Ags tumorales. El Mø estimulado(M1) por antígenos tumorales produce el factor de necrosis tumoral, TNF. Este factor tiene la característica de producir lisis de las células malignas, por un mecanismo similar al del complemento y a la linfotoxina ya mencionada. mecanismos son la liberación de enzimas lisosómicas, intermediarios reactivos del oxígeno y óxido nítrico. Los macrófagos M1 también sintetizan la citocina factor de necrosis tumoral (TNF). sabemos que lo consigue mediante la inducción de una trombosis en los vasos sanguíneos tumorales. Por el contrario, los macrófagos M2 pueden contribuir a la progresión del tumor. Estas células secretan el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), el factor de crecimiento transformador b (TGF-b) y otros factores solubles que promueven la angiogenia tumoral 4. Inmunidad humoral. La producción de Acs contra los Ags propios de los tumores malignos es un hecho claramente establecido. Sin embargo, el papel que estos Acs puedan desempeñar en los mecanismos de defensa no está totalmente dilucidado. En algunos casos activan el complemento y por este medio dañan la célula maligna. En otros, los Acs obran como opsoninas para que los Møs puedan actuar contra la célula maligna. En otros, servirán de puente de unión para los LsT- CTX. 5. Citotoxicidad por LsT-CD8+. El principal mecanismo de la inmunidad antitumoral adaptativa es la muerte de las células tumorales por los CTL CD8+. La interacción de éstos con los Ag de membrana de la célula tumoral permite el efecto directo de ellos sobre la célula maligna y su destrucción por lisis. Grados de diferenciación Los Cánceres se pueden también clasificar según grado. La anormalidad de las células en cuanto a rodear tejidos normales determina el grado del cáncer. Las Células que se distinguen bien de cerca se asemejan a las células especializadas normales y pertenecen a los tumores de la calidad inferior. Las Células que son no diferenciadas son altamente anormales en cuanto a tejidos circundantes. Éstos son tumores del alto grado. • Grado 1 - células bien diferenciadas. con anormalidad ligera • Grado 2 - las células moderadamente diferenciadas y ligeramente más anormal • Grado 3 - las células poco diferenciadas y muy anormal • Grado 4 - las células no diferenciadas son no maduras y primitivas INMUNOTERAPIA CONTRA EL CÁNCER • Anticuerpos y citoquinas Citoquinas: IL-2, IFN-α, IFN-γ. Anticuerpos monoclonales contra los antígenos CEA (cáncer colon-rectal), Her-2Neu (cáncer mamario), CD20 (linfoma). • Antígenos tumorales Péptidos antigénicos DNA: con información para la expresión del antígeno tumoral y para la expresión de moléculas co-activadoras.