INFECCIONES EN

TRASPLANTE RENAL
ROBIN GONZALEZ PARTIDA R1 NEFROLOGIA
 CMV
 VIRUS BK

 DEFICIONES
 FISIOPATOLOGIA
 DIAGNOSTICO
 SCREENING
 TRATAMIENTO
Cytomegalovirus
Importancia de infeccion por CMV
 En ausencia de profilaxis la enfermedad por CMV ocurre en 20-
30% de los receptores de TR, principalmente alrededor de los 90
dias post trasplante.

 Es la complicacion infecciosa mas prevalente posterior a un

trasplante de organo solido.

⇒ infeccion por CMV es una causa importante de morbi-mortalidad

en receptores de TR.
Historia

 Aislado por primera vez en 1956 en las glandulas salivares y riñones

de 2 pacientes pediatricos al demostrar la presencia de cuerpos de
inclusion
 “Salivary Gland Virus”
 1960 citomegalovirus
 CMV aislado por primera vez en un receptor de TR en 1965
EPIDEMIOLOGIA

 El CMV se distribuye ampliamente en la población general, con una

prevalencia del 50-90%, que es mayor en los países en desarrollo y en las
regiones con bajo nivel socioeconómico.
 El riesgo de CMV está determinado por condiciones del huésped como
edad, comorbilidades y características genéticas.
 Sin embargo, los 2 factores de riesgo más relevantes son el estado
serológico (la incidencia de enfermedad es mayor en grupos de alto
riesgo: donante [D+], receptor [R−]) y en segunda instancia, el estado
global de inmunosupresión.
 La infección ocurre preferentemente entre el segundo y
sexto mes postransplante, con un pico entre el segundo y
tercer mes, después de este periodo es rara, pero se ha
descrito la existencia de infección tardía por CMV.
 La función retardada del injerto y alto viral, carga (> 100
000 copias / ml) al momento del diagnóstico inicial
predijeron la recurrencia.
CMV (Citomegalovirus)
 Human herpes virus type 5 (HHV-5)
 El de mayor tamaño de la familia herpes virus

CMV estructura
nucleo DNA doble cadena
Inucleocapside
Icosaedrica
Matriz de proteinas
Bicapa lipidica formada
por glicoproteinas
http://www.iayork.com

Immunobiology of human cytomegalovirus

Clin Microbiol Rev. 2009 Jan;22(1):76-98
Respuesta inmune
 La infeccion primaria por CMV en pacientes inmunocompetentes
normalmente es asintomatica.
→ la enfermedad por CMV generalmente es propia de los
pacientes inmunocomprometidos.
 CMV tiene la propiedad de persistir latente y reactivarse bajo
ciertas condiciones clinicas.

→ En receptores de trasplante de organo solido la infeccion por

CMV de el organo trasplantado o la reactivacion de CMV en el
receptor pueden llevar al desarrollo de la enfermedad.
Cmv - Patogenesis
 Los leucocitos sirven como reservorio del virus.
 Entra a la celula huesped por fusion o fagocitosis.
 Particulas virales se fusionan con el nucleo .

Control inmunologico
 La respuesta inmune adaptativa de los linfocitos T y B juegan un
papel critico en el control de replicacion de cmv.
 Celulas B: producen ac que neutralizan la glicoproteina b,
glicoproteina h.
 Celulas T cd4+ y cd8+, celulas t reguladoras. Se dirigen contra
antigenos como pp65, pp50, ie-1, gb. Expresión de citocinas
como ifn-y, tnf-a, il-2, controlan la replicación de cmv.
SITUACIONES DE RIESGO

 Tipo de órgano: pulmón/intestino>páncreas, corazón> hígado,

riñon
 Relación serológica entre donante y receptor (Donante
positivo-Receptor negativo). 50% MAS RIESGO DE DESARROLLO
DE ENFERMEDAD POR CMV EN AUSENCIA DE PROFILAXIS.
 Tratamiento con anticuerpos mono o policlonales como terapia
antirrechazo.
 Desarrollo de la nefropatía crónica del injerto
 Desarrollo de enfermedad vascular.
CMV Infeccion: categorias de riesgo de acuerdo a estado
serologico 13

CATEGORIA DE ESTADO SEROLOGICO

RIESGO DONADOR/RECEPTOR
ALTO D+/R-
INTERMEDIO D+/R+, D-/R+
BAJO D-/R-

Fishman JA, Emery V, Freeman R, et al. Cytomegalovirus in transplantation –

challenging the status quo. Clinical Transplantation. 2007;21:149-158.
 15

• Factores virales • Factores del huesped

– Dinamica de replicacion – CD4+, CD8+ T-cell
– Evasion immune – NK cell, B-cell
– Heterogenicidad viral – Inmunosupresion exogena
– Coinfecciones virales – D/R estado inmunologico
 16
Terapia depletora celulas T Coinfecciones Sepsis/cirugia
Rechazo de injerto

inflamacion
(Citocinas, NF-B)

latente Infeccion por cmv

Definiciones:

 Infección por CMV: presencia de replicacion del virus

independientemente de la presencia de síntomas, documentada
por la carga viral
 Síndrome: la infección se acompaña de un cuadro autolimitado,
manifestado por fiebre prolongada, leucopenia o trombocitopenia
de origen desconocido.
 Enfermedad por CMV: además del cuadro descrito como
síndrome, se presenta neumonía, gastritis, hepatitis,supresión
médula ósea, retinitis u otras enfermedades de órganos específicos.
*Los órganos más afectados en trasplantes de riñón son el respiratorio
y el gastrointestinal; la gastritis es la más frecuente, y la retinitis y
neumonía son menos frecuentes.
 Infeccion por CMV
18

Infeccion latente

Infeccion CMV activa

(replicacion viral)

Efectos Efectos
directos indirectos
 Efectos directos
19

Efectos directos

Sindrome viral por CMV Enfermedad invasiva

• Fiebre, malestar general, • Hepatitis
mialgias • neumonitis
• Leucopenia, trombocitopenia • Colitis
• Carditis
• Nefritis
• Pancreatitis
• Retinitis
Efectos indirectos de infeccion por CMV
20

Efectos
indirectos

Respuesta immune del huesped

alterada
• Disfuncion de injerto; rechazo de injerto
• Infecciones oportunistas bacterianas y
fungicas
• Supervivencia de injerto y del paciente
disminuida
CMV e injerto renal

 Afeccion glomerular

 Afeccion tubulointersticial

 Rechazo de injerto
CMV e injerto renal

 Sindrome nefrotico
 Glomerulonefritis proliferativa
 Nefropatia por IgA*
 Crioglobulinemia tipo II
 GFyS colapsante
 Microangiopatia trombotica
 Glomerulopatia cronica del injerto
Transpl Int. 2000;13(6):413-9.
Cytomegalovirus-related disease and risk of acute rejection in
renal transplant recipients: a cohort study with case-control
Supervivencia del injerto

CMV( - )

CMV(+)

Five-year follow-up data for patients with persistent cytomegalovirus (CMV) infection of
the graft, showing graft survival in patients with persistent CMV infection, compared with
patients with nonpersistent or no CMV infection in the graft.

Improving Outcomes for Solid-Organ Transplant Recipients At Risk from

Cytomegalovirus Infection: Late-Onset Disease and Indirect Consequences
Clinical Infectious Diseases 2008; 46:732–40
CMV - Diagnostico

A. seroconversion con la aparicion de anti-CMV IgM

B. Incremento significativo en recuento preexistente de
Ac anti-CMV IgG
C. deteccion de antigenos de CMV en celulas infectadas
D. Deteccion de CMV-DNA por tecnicas moleculares
E. Aislamiento del virus en cultivo
Abordaje pre trasplante
 Cuantificacion de IgG CMV mediante ELISA.
 Niveles por arriba del punto de corte son considerados
seropositivos.
 En caso de que los resultados sean indeterminados, el
donador/receptor se asigna a la categoría con el mayor riesgo.
D+/R- o en caso de D- se asigna al receptor como positivo
Iinfección por CMV
 SEROLOGIA NO ES DE UTILIDAD EN DIAGNOSTICO DE ENFERMEDAD
ACTIVA POR CMV.
 CULTIVO: UTILIDAD LIMITADA POR SU BAJA SENSIBILIDAD.
 CARGA VIRAL: PIEDRA ANGULAR PARA DIAGNOSTICO Y
MONITORIZACION... NAT, deteccion directa de antigenos.

Carga viral por PCR

 opcion principal para el diagnostico, la toma de decisiones preventivas
y monitoreo
 ventajas: rápido y altamente sensible
 detecta la viremia antes de la aparicion de los sintomas.
Enfermedad invasiva por CMV
 Detección de cmv en tejido.
 Identificacion de cuerpos de inclusion o antigenos virales en material
de biopsia por inmunohistoquimica.
 Cultivos: utilidad especial en biopsias gastrointestinales debido a la
alta tasa de resultados negativos de carga viral en muestras
sanguineas.
CMV tratamiento

 En inmunocompetentes la enfermedad
generalmente es asintomatica.
 En receptores de SOT se puede requerir el
ajuste de dosis de inmunosupresion
 El syndrome viral agudo puede remitir sin la
administracion de antivirales

 Enfermedad invasiva requiere

administracion de antivirales
 Terapia Anti-CMV
31

 Ganciclovir: (Cytovene® and Cymevene®) analogo

sintetico de la 2-deoxiguanosina que inhibe
competitivamente la incorporacion de GTP por la
polimerasa DNA viral. IV – oral
 Valganciclovir: (Valcyte®) profarmaco de ganciclovir con
major biodisponibilidad oral
 Foscarnet: (Foscavir) inhibidor CMV DNA poimerasa (UL54)
‒ Util enCMV resistente
‒ Nefrotoxicidad*
VICTOR

 En 2007, Asberg A. et al. publican el estudio VICTOR. Es el primer

estudio randomizado doble ciego controlado donde se demuestra
la no inferioridad del tratamiento con valganciclovir oral frente a
ganciclovir intravenoso en la población trasplantada.
PREVENCION DE INFECCION POR
CMV

 PROFILAXIS UNIVERSAL: ADMINISTRACION DE MEDICACION

ANTIVIRAL A TODOOS LOS PACIENTES O A LOS DE ALTO RIESGO. SE
INICIAN EN EL POST TRASPLANTE INMEDIATO DURANTE UN PERIODO
FINITO DE TIEMPO (3-6 MESES).

 TERAPIA PREVENTIVA: MONITOREO POR LABORATORIO EN

INTERVALOS REGULARES PARA DETECTAR REPLICACION VIRAL
TEMPRANA. SE INICIA TRATAMIENTO AL SOBREPASAR UN PUNTO DE
CORTE, ANTES DEL INICIO DE LOS SINTOMAS PARA EVITAR LA
PROGRESION DE LA ENFERMEDAD.
 PROFILAXIS UNIVERSAL
35

• Ventajas:
– Eficacia comprobada
– Reduce los efectos indirectos de infeccion por CMV
– Facil de coordinar
• Desventajas:
– Mayor costo y riesgo de toxicidad
– Resistencia
– Enfermedad por cmv de inicio tardio
– SE RELACIONA CON ESTATUS D+/R-, PERIODOS DE PROFILAXIS MAS
CORTOS (36%vs16% EN 1ER AÑO POST TR EN PROFILAXIS 100 dias vs 200
dias).
 CMV Prophylaxis
36

0.8

0.7

0.6
Relative Risk

0.5
0.42 0.41
0.4 0.34
0.3

0.2

0.1

0
CMV Disease CMV Syndrome CMV Invasive Organ
Disease

Hodson, et al. Cochrane Database Sys Rev. 2008;2:CD003774.

 Confirmed CMV Disease
37

p < 0.0001
50

Proportion of patients with confirmed

CMV disease at 12 months (%)
40

30

20

10
36.8 16.1
0
VGCV-100 days VGCV-200 days

* Patients without an assessable month 12 status are not assumed to have the event in this sensitivity
analysis.
Humar A, et al. Am J Transplant. 2009;9(suppl 2):248. Abstract 201.
Effects of Anti-CMV Prophylaxis
38
on Concomitant Infections

Hodson EM, et al. Lancet. 2005;365:2105-2115.

 Incidence of Confirmed CMV Disease
39

1.0

Event-free probability
VGCV 200 days
0.8

0.6 VGCV 100 days

0.4

0.2

0
0 60 120 180 240 300 360 Study day
Number of patients left

VGCV-100 days 163 161 161 157 151 125 110 104 102 101 95 94 83 4

VGCV-200 days 155 154 152 150 149 147 145 143 136 130 125 122 120 7

Humar A, et al. Am J Transplant. 2009;9(suppl 2):248. Abstract 201.

 TERAPIA PREVENTIVA
40

CMV disease

TEST _ _ _ + + + + + + + _ _

0 4 8 12
weeks

Initiate pre-emptive therapy to prevent

CMV disease
 TERAPIA PREVENTIVA
41

• Ventajas:
– Minimiza exposicion al farmaco
– Reduce costo y toxicidad
– Menor riesgo de Resistencia
– Mejor incidencia de enfermedad tardia por CMV

• Desventajas:
– Mayor dificultad logistica
– progresion rapida de la enfermedad en estatus d+/r-
– no previene los efectos indirectos de infeccion por cmv
incluyendo los que afectan el injerto y supervivencia del
paciente
 SE HA DEMOSTRADO QUE LA INCIDENCIA DE ENFERMEDAD POR CMV SE REDUCE
DE MANERA SIGNIFICATIVA (HASTA 70%) CON AMBOS METODOS.

 EN UN META-ANALISIS, AMBAS TERAPIAS ADEMAS REDUJERON EL RIESGO DE RECHAZO.

*LA PROFILAXIS UNIVERSAL REDUJO EL RIESGO DE INFECCIONES BACTERIANAS Y
FUNGICAS Y MUERTE.

 KHOURY ET AL, 98 RECEPTORES DE TR, NO SE OBSERVARON DIFERENCIAS EN LA

INCIDENCIA DE ENFERMEDAD POR CMV ENTRE PROFILAXIS O TERAPIA PREVENTIVA.

 ESTUDIO OBSERVACIONAL EN SUIZA 2013, 1200 PACIENTES RECEPTORES DE T. ORGANO

SOLIDO. INCIDENCIA SIMILAR DE ENFERMEDAD POR CMV EN AMBOS GRUPOS. SE
OBSERVO MAYOR SUPERVIVENCIA LIBRE DE FALLA DE INJERTO. EN EL GRUPO DE
PROFILAXIS.
***EN TRASPLANTE DE ORGANO SOLIDO DE MAYOR RIESGO (PULMON, INTESTINO,
CORAZON), POR EL ALTO RIESGO DE ENFERMEDAD (ESPECIALMENTE EN D+/R-)
SE PREFIERE PROFILAXIS UNIVERSAL.

LA DECISION DE UNO U OTRO ABORDAJE DEPENDEN DE LA EXPERIENCIA Y

LOGISTICA DE CADA CENTRO.

***ABORDAJE HIBRIDO. PROFILAXIS 100 DIAS + TERAPIA PREVENTIVA. NO EXISTE

EVIDENCIA SUFICIENTE.
TRATAMIENTO ENFERMEDAD POR CMV

• INICIAR DOSIS TERAPEUTICA AJUSTADA A FUNCION RENAL CALCULADA POR

COCKCROFT-GAULT.
• MONITOREO SEMANAL DE CARGA VIRAL.
• CONTINUAR TRATAMIENTO HASTA 1 O 2 MUESTRAS CONSECUTIVAS NEGATIVAS CON UN
PERIODO MINIMO DE TRATAMIENTO DE 2 SEMANAS.

EQUIVALENCIA DE VALGANCICLOVIR Y GANCICLOVIR EN ENFERMEDAD NO SEVERA.

GANCICLOVIR PREFERIDO EN ENFERMEDAD SEVERA QUE AMENAZA LA VIDA Y

SITUACIONES DE POBRE BIODISPONIBILIDAD ORAL.

CONSIDERAR REDUCCION DE TERAPIA INMUNOSUPRESORA EN ENFERMEDAD SEVERA.

PROFILAXIS SECUNDARIA:
 TERAPIA PROLONGADA A DOSIS DE MANTENIMIENTO DURANTE 1-3
MESES POSTERIOR A NEGATIVIZACION DE CARGA VIRAL.

 UTIL EN PACIENTES CON FR PARA RECURRENCIA:

 INFECCION PRIMARIA POR CMV
 DONADOR CADAVERICO
 CARGA VIRAL INICIAL ALTA
 REDUCCION DE CARGA VIRAL LENTA
 VIREMIA PERSISTENTE,
 ENFERMEDAD INVASIVA,
 TERAPIA ANTI RECHAZO DURANTE EL TRATAMIENTO PARA ENFERMEDAD CMV.
 PROFILAXIS: PROFILAXIS UNIVERSAL POR 3 MESES Y POR 6
SEMANAS POSTERIOR A TRATAMIENTO CON TERAPIA
DEPLETORA DE LINFOCITOS T.
 TRATAMIENTO: ENFERMEDAD SEVERA= GANCICLOVIR IV.
 ENFERMEDAD NO SEVERA= IV U ORAL
 REDUCCION DE INMUNOSUPRESION EN ENFERMEDAD POR
CMV QUE PONGA EN RIESGO LA VIDA O QUE PERSISTA A
PESAR DE TRATAMIENTO.
 Se recomienda evitar reducir las dosis de valganciclovir o ganciclovir por efectos
colaterales como leucopenia, dado el riesgo de su exposición del virus al fármaco
con riesgo de inducción de resistencia.

 Se deben evaluar otras causas potenciales de leucopenia y manejarlas, si es

posible, con reducción o modificación de las terapias inmunosupresoras,
mielosupresivas o con profilaxis antibiótica.

 La adición de factor estimulante de colonias podría también ser considerada antes

de reducir o suspender la terapia antiviral.
 Se recomienda considerar reducir la dosis o modificar el
esquema de inmunosupresión en pacientes con
enfermedad severa por CMV, pacientes no respondedores
y pacientes con alta carga viral

 En caso de recurrencia de enfermedad por CMV después

de un período libre de tratamiento, las mismas opciones de
tratamiento del primer episodio de enfermedad son
aplicables.