HEPATITELE CRONICE

Curs gastroenterologie
Cadru nosologic
• Hepatitele cronice (HC)
• grup heterogen de afecţiuni
• etiologie, patogeneză - diferite
• tablou histologic asemănător
• infiltrate limfo-plasmocitare
• necroză hepatocitară (focală, periportală, zonală, confluentă)
• +/- fibroză

• Criteriu de diagnostic : evoluție > 6-12 luni.

Clasificare
• I. Etiologie
• HC virale (B; C; D );
• HC toxică
• alcool,
• medicamente,
• produse chimice;
• HC autoimună;
• HC metabolice
• steatohepatita nonalcoolică,
• Wilson,
• hemocromatoză,
• deficit de alfa 1-antitripsina, a-betalipo-proteinemia
• HC criptogenetice.
Clasificare
• II. Clasificarea histologică
• Activitate necroinflamatorie
• scor HAI, Knodell-Ishak, METAVIR
• evaluată prin examen histologic
• poate fi estimată prin parametri biochimici
• scorul necro-inflamator (1-3) măsoară evolutivitatea bolii

• Stadiul afecţiunii = fibroză.

• periportală,
• în formă de punţi (bridging) porto-portale sau porto-centrale,
• scorul de stadiu (fibroză) măsoară progresia realizată de boală.
Clasificarea histologică
• În funcţie de scorul histologic hepatita cronică poate fi:
• minimă-scor 1-3;
• uşoară-scor 4-8
• moderată-scor 9-12
• severă-scor 13-18.
• scorul METAVIR
• F0 = absenţa fibrozei
• F1 = fibroză incipientă
• F2 = fibroză moderată
• F3 = fibroza avansată.
• F4 = ciroză hepatică
• biopsia reprezintă evaluarea unui moment şi a unei
regiuni limitate din ficat !
Parametrii biochimici care estimează
activitatea bolii
• TGP
• TGO
• gamma globuline,
• imunoglobuline,
• indicele de Rittis.
Clasificare “histo-clinică”
• Clasificare “histo-clinică”
• hepatită minimă;
• hepatită cronică persistentă cu variantele:
• hepatită cronică lobulară
• hepatită cronică septală;
• Hepatită cronică activă
• cu evoluţie moderată
• cu evoluţie severă.
Hepatita cronică persistentă (HCP)
• histologic
• infiltrat inflamator (mononucleare) în spaţiul port;
• membrana limitantă este integră
• fără prelungiri ale procesului inflamator în lobul
• fibroza este absentă sau minimă, periportală.

• Clinic
• bolnavii sunt a- sau pauci-simptomatici (astenie, anorexie, greaţă)
• examenul fizic normal /hepatomegalie moderată
• fără stigmate cutaneo-mucoase de boală hepatică cronică

• Biologic
• citoliză absentă / minimă

• Evoluţia bolii spre un grad mai mare de activitate sau ciroză este puţin
probabilă
• excepție HC virale (VHC) pot evolua spre ciroză
 Hepatita cronică activă (HCA)
• proces evolutiv

• Histologic
• infiltrat inflamator în spaţiu port + extensie în lobul;
• distrugerea hepatocitelor de la periferia lobulului,
• erodarea membranei limitante (piece-meal necrosis) ;
• septuri fibroase care pornesc din spaţiul port spre lobul, izolând insule de parenchim;

• Tabloul clinic
• poate fi şters
• majoritatea au astenie, semne de HTP, stigmate cutanate

• Biologic
• citoliză prezentă +/-hiperbilirubinemie

• Evoluţia spre ciroză este frecventă

Diagnostic

• Tabloul clinic
• asimptomatică /simptome nespecifice
• astenia, jenă în hipocondru drept, stare generală influenţată,

anorexie, intoleranţă alimentară, meteorism.

• examen fizic
• stigmatele cutaneo-mucoase sugestive pentru hepatopatie cronică,

• hepatomegalie

• +/- icter
Diagnostic
• Examenele de laborator.
• Teste hepatice
• citoliză -TGP, TGO
• colestază –GGT, FA
• activitate mezenchimală - gamma globulinele crescute.
• Stabilirea etiologiei:
• markerii virusologici
• imunologici, etc.
• Stadializarea = evaluarea fibrozei
• PBH
• Evaluarea non-invazivă a fibrozei hepatice (a înlocuit în > 95% din
cazuri PBH)
• formule matematice care utilizează teste serologice (Fibrotestul, APRI)
• măsurarea rigidităţii (sau elasticităţii) Fibroscan.
Diagnostic

• Examenele imagistice
• valoare minimă

• ecografia (de rutină)

• Colestază (exclude obstrucția biliara)
• excluderea cirozei hepatice, a FEH
• supraveghere pentru dgn CHC.
Evoluţia naturală. Prognostic
• Depinde de:
• etiologie,
• gradul de activitate
• disponibilitatea unui tratament

• HC evoluează spre ciroză (2% pe an), cu o frecvenţă de 15-20% la 5

ani de evoluţie.
• Uneori = remisiuni spontane cu vindecare vicioasă (fibroză)

• Risc de CHC -incidenţă de 3-5%/an (mai ales HC virale)

• Nu este obligatorie trecerea prin stadiul de ciroză pentru apariţia

cancerului !
HEPATITELE CRONICE VIRALE
 Etiologie
• Marea majoritate a HC sunt de etiologie virală
• virusurile hepatitice B, D şi C = principalii factori etiologici

+interferon-free
HEPATITA CRONICĂ
VIRALĂ B
HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ B
• cauzată de infecţia cronică cu virusul B
• certificată de prezenţa mai mult de 6 luni a AgHbs în ser

• Epidemiologie.
• în lume - 300 milioane de pacienţi cu infecţie cronică cu VHB
• 1 milion decese/an
• Vaccinarea şi controlul produselor de sânge - prevalenţa acestei infecţii
va scădea.
• În România - prevalenţă medie = 6%.
• vaccinarea la naştere şi screening-ul gravidelor este generalizat
HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ B
• Transmiterea infecţiei
• pe cale verticală de la mamă la nou-născut
• orizontală prin produse de sânge contaminate, contact sexual,
contact intim între persoane

• Hepatita acută este în general autolimitată

• Riscul de cronicizare a infecţiei

• > 90% la copii născuţi din mame AgHBe+ (care nu au primit
profilaxie imediată la naştere)
• 30% la copii infectaţi sub 5 ani
• < 5% la adult
• răspuns imunologic deficitar favorizează cronicizarea sau
reactivarea unei infecţii virale B oculte.
Markerii virali şi semnificaţia acestora
• Antigenul HBs (AgHBs) - antigenul Australia”
• Apare în ser la 4 săptămâni (1-9 săptămâni) de la expunerea la virus
• persistenţa sa în ser la peste 6 luni = infecţie cronică.
• determinarea cantitativă a AgHBs
• nivelul AgHBs sub o valoare de 1000 ui/ml + ADN VHB< 2000 UI/ml =
purtător inactiv
• predicţia răspunsului la terapia antivirală cu Peginterferon (mai bine
decât AND VHB)
• seroconversia în sistemul HBs cu pierderea AgHBs şi apariţia Ac
anti-HBs reprezintă”vindecarea”

• Ac anti-HBs :
• indică trecerea prin infecţie şi vindecarea cu protecţie contra VHB,
sau
• vaccinare eficace.
Markerii virali şi semnificaţia acestora
• Ac anti-HBc totali
• indică o infecţie prezentă sau trecută
• apar la debutul unei hepatite acute VHB şi rămân toată viaţa

• IgM anti-HBc
• indică infecţie recentă (< 6 luni)
• utili pentru diferenţierea infecţiei acute de cronice
Markerii virali şi semnificaţia acestora
• AgHBe
• se depistează în ser atât în hepatita acută cât şi în cea cronică.
• indică prezenţa replicării virale (se corelează cu AND VHB ↑ )
• absenţa sa nu semnifică obligatoriu replicare absentă (poate fi virus
mutant)

• Ac anti-HBe
• predictor pentru clearance-ul pe termen lung al VHB la
pacienţii aflaţi în tratament antiviral
• indică niveluri reduse de ADN VHB.
Markerii virali şi semnificaţia acestora
• ADN VHB seric
• caracterizează statusul pacientului (replicativ, non-replicativ),
• indicaţia de tratament antiviral
• elemente de prognostic.
• ADN VHB ccc (ADN covalent circular închis) !!!
• ADN viral existent în nucleii celulelor hepatice infectate
• persistă şi după terapiile antivirale eficace, chiar la pacienţii cu seroconversie în sistemul
HBs fiind răspunzătoare de reactivările virale.
• poate fi cuantificat prin PBH.

• Genotipul
• 8 genotipuri (A-H).
• genotiparea nu este recomandată de rutină
• Markerii rezistenţei virale
Markerii virali şi semnificaţia acestora
 Istoricul natural al hepatitei B (EASL 2017)
• Infecţia virală B ≠ hepatita cronică virală B

• 1. Infecţia virală B - AgHBe pozitivă (denumită anterior etapa de toleranţă

imună)
• AgHBe +, ADN VHB ↑↑, absența citolizei, inflamaţie minimă, risc mic de progresie
a bolii
• caracterizează subiecţii infectaţi perinatal sau în primii ani de viaţă
• extrem de contagioasă.
• șansa mici de eliminare spontană a AgHBe
• Ghidurile terapeutice nu recomandă terapia antivirală în acest stadiu

• 2. Hepatita cronică cu AgHBe pozitiv (denumită anterior clearance

imun)
• sistemul imun recunoaşte hepatocitul infectat şi reacţionează
• AgHBe pozitiv, ↓ ADN VHB, citoliză variabilă, risc crescut de progresie a bolii.
• se recomandă inițial 3 luni de monitorizare
• există o șansă să producă eliminarea AgHBe sau uneori chiar şi a AgHBs
• dacă nu se produce eliminarea virusuui sau apar fenomene de insuficienţă
hepatică se indică tratament antiviral.
Istoricul natural al hepatitei B (EASL 2017
• 3. Infecţia cronică AgHBe negativ (denumită anterior
etapa de „purtător inactiv de AgHBs”)
• ADN VHB persistent nedetectabil sau sub 2000 UI/ml şi valori
persistent normale ale transaminazelor.
• riscul de progresie a bolii este mic dar nu absent
• se recomandă monitorizarea transaminazelor la 3-6 luni, a ADN
VHB şi a fibrozei la 1 an
• mulţi pacienţi rămân în această fază mulţi ani sau toată viaţa.
• în această etapă nu se recomandă tratament antiviral.
• uneori reactivarea virală se produce în condiţii de scădere abruptă a
imunităţii sub tratamente biologice (Adalimumab, Infliximab,
chimioterapie), situaţie în care se pune problema tratamentului
antiviral pentru evitarea inducerii replicării virale.
Istoricul natural al hepatitei B (EASL 2017)
• 4. Hepatita cronică AgHBe negativă
• poate urma imediat etapei de seroconversie în sistemul Hbe sau după ani de
inactivitate.
• reactivări periodice, fluctuaţii ale ADN VHB și transaminazelor
• pacienţii au AgHBe negativ
• risc de progresie la ciroză hepatică, decompensări, CHC
• Se recomandă monitorizarea frecventă a ADN VHB şi a transaminazelor
• se recomandă tratament antiviral.

• 5. Faza Ag HBs negativă.

• foarte rar apare eliminarea spontană AgHBs după cronicizare,
• este situaţia cea mai apropiată de vindecare
• AgHBs - , Ac antiHBc +, Ac antiHBs +, ADN VHB nedetectabil în ser, dar poate
fi detectabil în ficat la niveluri joase.
• prognostic mai bun, risc scăzut de ciroză hepatică;
• dacă eliminarea AgHBs s-a produs după apariţia cirozei, riscul de CHC rămâne
• prezenţa infecţiei oculte (ADN VHB detectabil la nivel hepatic) permite
reactivarea virală la cei imunosupresaţi sau sub tratament imunosupresor.
Tabloul clinic
• Variabil
• asimptomatic ↔ sever
• debut insidios
• astenie, hepatalgii de efort, inapetenţă, sindrom dispeptic
bilios, subicter/ icter
• evoluţie ondulantă cu exacerbări repetate
• replicare virală
• suprainfecţia cu virus D sau C
• manifestări extradigestive
• pot apărea în absenţa unei boli hepatice manifeste
• pot părea afecţiuni independente.
• se datorează complexelor imune circulante.
Manifestări extradigestive în infecția cu VHB
Examene de laborator
• Probe hepatice
• normale sau ↑ transaminazele, ↑ gamma-globulinele (< 2xN)

• Imunologic
• ASMA titru scăzut
• AMA absenţi
• ADN viral poate avea valori variate

• Ecografia
• ficat normal sau
• ficat neomogen cu semne de HTP sau
• formaţiuni expansive (CHC)

• Histologie (PBH)
• prezenţa Ag HBs -celulelor ”ground glass” în coloraţii cu orceină
• prezența AgHBc prin imunoperoxidază

• Evaluarea fibrozei
• teste serologice (Fibrotestul)
• elastometrie (Fibroscan)
• metodă de evaluare utilă în decizia terapeutică
• o valoare de peste 9kPa în cazul pacienţilor cu transaminaze de sub 5xN sau peste 12kPa la cei cu
transaminaze peste 5xN se consideră fibroză severă ori ciroză.
Evoluţie. Prognostic
• Un pacient purtător de Ag HBs
• poate rămâne în stadiu silenţios toată viaţa
• poate dezvolta hepatită cronică
• ciroză hepatică +/- complicaţii (inclusiv CHC)
• CHC fără a dezvolta întâi ciroza.

• Prognosticul este corelat cu aspectul histologic, în special

cu fibroza.
Evoluţia infecției cu VHB
Tratament
• Măsuri generale.
• activitatea obişnuită, exerciţii fizice uşoare,
• repaus la pat doar în perioadele de exacerbare a bolii.
• dieta nu trebuie restricţionată (conform toleranței)
• nu există un regim hepatic !
• consumul de alcool trebuie limitat.
• ideal ca fumatul să fie stopat (creşte riscul de CHC)

• micşorarea riscului de transmitere

• vaccinarea anturajului
• Măsuri de igienă
• supraveghere ecografică + AFP la 3-6 luni
Tratament antiviral
• Scopurile terapiei
• 1) inducerea supresiei susţinute a ADN VHB;

• 2) la pacienţii cu AgHBe + se țintește pierderea AgHBe +/-

apariţia Ac anti Hbe (control imun parțial)
• 3) răspuns biochimic (absența citolizei);

• 4) scopul optim - pierderea AgHBs cu sau fără Ac anti-

HBs (supresie virală profundă).
Tratament antiviral
• Evaluarea răspunsului la tratament:
• biochimic: normalizarea transaminazelor

• serologic :
• la cei cu AgHBe: pierdere AgHBe cu apariţia Ac antiHBe,
• la toţi pacienţii: pierderea AgHBs cu apariţia Ac antiHBs.

• virusologic în funcție de tipul de tratament:

• Trat cu IFN
• evaluare la 6 luni, la sfârşitul terapiei şi 6 luni de la oprirea terapiei
• Țintă terapeutică: ADN VHB < 2000 UI/ml sau mai mic cu 2log10 faţă de valoarea
iniţială)
• Trat cu analogi nucleoz(t)idici :
• Țintă terapeutică: ADN VHB nedetectabil la diverse momente
Tratamentele disponibile în prezent
• interferonul
• interferonul alfa standard (interferon alfa 2a - Roferon, interferon
alfa 2b - Intron)
• interferonul pegilat alfa 2a (Pegasys) şi alfa 2b (PegIntron);
• analogi nucleozidici:
• lamivudină, telbivudină şi entecavir;
• analogi nucleotidici:
• adefovir
• tenofovir.
Indicații de tratament
• 1) orice pacient cu AgHBs +
• ADN VHB peste 2000 UI/ml,
• indiferent de statusul HBe,
• transaminaze peste limita normalului
• activitate necroinflamatorie hepatică moderată sau severă / fibroză. (Fibromax,
Fibroscan)

• 2) pacienţii cu ADN VHB peste 20.000 UI/ml

• transaminaze 2xN
• indiferent de stadiul fibrozei;

• 3) pacienţii cu ciroză hepatică compensată sau decompensată

• ADN VHB detectabil
• indiferent de nivelul transaminazelor;
Indicații de tratament
• 4) pacienţii cu infecţie virală B AgHBe pozitiv pot fi trataţi dacă
au peste 30 de ani, indiferent de severitatea leziunilor
histologice;
• Indicaţie recentă
• în România, nu este inclusă această indicaţie

• 5) pacienţii cu infecţie cronică VHB indiferent de statusul HBe

cu istoric familial de cancer hepatic sau ciroză şi cei cu
manifestări extrahepatice
• în România, nu este inclusă această indicaţie

• NOTĂ: pacienţii care nu îndeplinesc criteriile pentru tratament

antiviral trebuie monitorizaţi la interval scurte (3-6 luni)
• Risc de agravare sau CHC
Tratamentul cu interferon alfa
• Interferonul-alfa (interferon standard sau pegilat)
• acţiune antivirală directă,
• acţiune imunomodulatoare.
• Indicaţii:
• pacienţii cu probe biochimice alterate şi markeri de replicare virală pozitivi şi care nu
au contraindicaţii pentru tratament

• Pacientul ideal pentru tratament cu interferon

• femeie,
• Infecție recentă, sub 5 ani de la infecţie,
• Infecţie la vârstă adultă
• transaminaze > 100 UI/l dar < 5xN
• valori mici ale viremiei,
• AgHBe+,
• fără noxe sau coinfecţii.

• Pacientul cu mici şanse la tratament cu interferon

• valori mici-medii ale transaminazelor (<100 UI/l),
• valori mari ale viremiei (sute de milioane),
• infecţie perinatală
• Infecție veche (> 5 ani de la infecţie)
• depuneri de Fe în hepatocit,
• coinfecţii şi alte noxe (alcool).
Tratamentul cu interferon alfa
• Interferon pegylat alfa 2a
• doză de 180 μg/săpt timp de 48 săpt
• Interferon pegylat alfa 2b
• doza1,5 mg/kg corp/săpt timp de 48 săptămâni

• Efectele adverse sunt variate

• La sfârşitul tratamentului, < 50% din pacienţi au un răspuns

• complet / parţial, susţinut / nesusţinut
• Monitorizarea strictă a tratamentului este obligatorie:
• înaintea tratamentului: hemoleucogramă, TSH, glicemie, uree, creatinină,
ANA, ASMA;
• în timpul tratamentului: hemoleucogramă, la săptămâna 2, 4 şi apoi lunar;
TSH la 12 săptămâni, glicemie la 12 săptămâni.
• după tratament: TSH la 3 luni după tratament.
Contraindicațiile tratamentului cu IFN
Efectele adverse ale IFN
Tratamentul cu analogi nucleoz(t)idici (NUC)
• inhibă transcriptaza şi/sau polimeraza ADN VHB,
• antivirale directe puternice
• administrare p.o

• Efectele adverse minime.

• Lamivudina ~ placebo.
• Adefovirul dipivoxil şi tenofovirul – ef adverse renale
• Entecavirul - foarte rar acidoză lactică

• Doze:
• Lamivudina 100 mg/zi
• Telbivudină 600 mg/zi
• Entecavir 0,5 mg
• Adefovir 10 mg/zi
• Tenofovir 245 mg/zi

• Rezistenţa la NUC
• lamivudină este cea mai mare şi mai rapid instalată
• 27% din pacienţi la 1 an , 58% după 2 ani de terapie
• entecavir şi tenofovir < 5% la 5 ani de terapie
Tratamentul cu nucleoz(t)idice vs Peg-IFN
Strategia tratamentului în infecția cu VHB
• Tratamentul cu PEG-IFN de primă intenţie:
• la pacienţi AgHBe pozitiv,
• la pacienții AgHBe negativ rata de răspuns este mai mică (maxim 20%)
• seroconversia în sistemul HBs este mai freventă în cazul PEG-IFN decât al NUC.
• ! efectele adverse şi costul limitează utilizarea IFN

• Tratamentul cu agenţi nucleozidici de primă intenție:

• boală hepatică decompensată,
• pacienți cu chimioterapie,
• imunocompromişi
• femei gravide cu replicare virală
• Tratamentul nucleoz(t)idic de primă linie - entecavir sau tenofovir.

• În general:
• tratament cu PEG-IFN la pacienţii tineri cu transaminaze ridicate (peste 2 x VN) şi
viremie joasă.
 Tratament
• Tratament antiviral -satisfacţii terapeutice modeste
• răspuns parţial sau lipsă de răspuns
• efecte adverse
• cost mare

• tratamente adjuvante
• fără efecte adverse
• Flebectomia - indicată când sideremia şi a feritina sunt crescute (VHB si
VHC)
• ceaiul negru (scade absorbţia intestinală a fierului).
• Acidul ursodeoxicolic
• imunomodulator
• scade nivelul transaminazelor atât în HC cu VHB cât şi în cea cu VHC.
• Fosfolipide esenţiale (Essentiale), Silimarina, vitamina E, colchicina
(antifibrotic) sunt folosite cu răspunsuri variabile.
Algoritmul de management al infecției cu VHB
HEPATITA CRONICĂ
VIRALĂ D
 HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ D
• Virusul D
• ARN
• defectiv

• Infecţia poate afecta toţi purtătorii de VHB

• droguri i.v.
• personal sanitar
• hemofilici şi transfuzaţi

• prevalenţă mare în sudul Europei, Balcani şi Orientul Mijlociu.

• Incidenţa - în scădere (vaccinare anti VHB).
 HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ D
• Dgn hepatitei cronice D = în funcţie de relaţia cu infecţia VHB:

• Coinfecţie
• IgM anti-HBc + IgM anti-VHD.
• apar la 1 săptămână de la infecţie
• IgM anti-VHD înlocuiţi de IgG la 6-12 săptămâni
• Tabloul clinic
• ~hepatitei acute B;
• uneori sunt 2 vârfuri ale creşterii transaminazelor, al doilea fiind datorat
VHD.
HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ D
• Suprainfecţie

• IgM anti-VHD, + IgG anti-HBc + IgM anti-HBc absenţi

• Tabloul clinic
• hepatită acută sau hepatită fulminantă sau reactivare a afecţiunii
la un pacient cunoscut cu VHB până atunci stabil.
• Infecţia cu VHD duce la supresia VHB
• Ag HBe-, ADN VHB mic sau negativ sau chiar într-o mică proporţie
se pierde AgHBs.
• suprainfecţia VHD = pronostic nefavorabil,
• evoluţie spre ciroză şi hepatocarcinom.
HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ D
• Histologic
• HC activă + prezenţa Ag delta în nuclei (imunoperoxidază)

• Prevenţia
• vaccinarea anti VHB

• Tratamentul antiviral
• rezultate nesatisfăcătoare.
• Interferon în doze mari şi lamivudina - nu ameliorează notabil evoluţia
• Pegasys 180 μg/săpt. 48-72 săptămâni.
HEPATITA CRONICĂ
VIRALĂ C
HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ C
• afecţiune relativ recent identificată
• regimuri antivirale directe=succes terapeutic→ triumf al medicinei
• vindecare > 95% → eradicare posibilă.

• Epidemiologie.
• problemă de sănătate publică,
• prevalenţa globală 3%
• incidenţa de 1-3/100.000/an
• Etiologia VHC este responsabilă de:
• 20% din cazurile de hepatită acută
• 70% din HC
• 40% din cirozele hepatice
• 30% din transplantele hepatice
• În România
• prevalenţă globală de 3,52%, (0,8% -Dolj şi 7,19% Tulcea).
Etiopatogenie

• virus ARN din Familia Flaviviridae

• acţiune directă citopatică.
• 6 genotipuri majore (răspuns diferit la regimurile antivirale)
• în România - Genotipul 1b > 98% (mai ușor de tratat )
• numeroase quasi-species (rezistenţă la interferon)
Etiopatogenie
• Mod de transmisie.
• sursa - omul infectat
• majoritar transmis prin sânge
• risc crescut
• transfuzii / produse de sânge înainte de 1992-1996
• consumatorii de droguri iv
• personal sanitar
• expunere nosocomială
• igienă deficitară, nivel socioeconomic scăzut.
• transmitere perinatală (risc ~4%, dependent de viremia mamei)
• „piercing”/tatuaje,
• hemodializă,
• parteneri sexuali multipli (risc până la 6%).
• În Europa de Vest şi SUA utilizarea acelor contaminate ptr droguri i.v
• În România- infectare în sistemul medical
• transfuzii, intervenţii chirurgicale, manevre stomatologice)
Grupe populaționale care necesită screening
Prevenţia infecţiei cu VHC
• dezvoltarea unui vaccin este puțin probabilă = existenţa
quasispeciilor

• prevenţia noilor infecţii cu virus C

• testarea corectă a sângelui şi produselor de sânge
• sterilizarea corectă a instrumentarului în cazul procedurilor sângerânde,
• descurajarea utilizării drogurilor iv, utilizarea acelor de unică folosinţă

• IDEAL prevenţia infecţiei cu VHC, prin eradicarea infecţiei

(tratarea tuturor pacienţilor infectaţi).
• puţin probabil în următorii ani
• eforturi imense pentru a identifica, evalua şi trata orice persoană infectată.
• costuri enorme
Evoluţia naturală
• Infecţia acută
• 80% asimptomatică.
• 20% din cazuri similar cu celelalte hepatite.
• ARN-VHC - detectat în ser la 1-2 săptămâni
• Ac anti VHC – apar > 2 luni.
• Transaminazele = 15x normalul.
• Diagnosticul de infecție acută este rar stabilit
• > 80% dezvoltă hepatită cronică !

• Infecția cronică
• astenia.
• simptomele nu sunt corelate cu activitatea şi progresia bolii
• în stadiile tardive – tablou clinic de ciroză
• transaminazele - variabilitate semnificativă

• Dintre pacienţii cu HC - 40% dezvoltă ciroză hepatică în 20 ani,

iar 20% dintre aceştia vor avea CHC
Evoluţia naturală
Forme de HC cu VHC
• se pot întâlni la acelaşi bolnav, la momente diferite:
•
• HC cu transaminaze normale
• asimptomatică
• dgn fortuit
• histologic - HC minimă sau uşoară
• viremie scăzută
• evoluţia este în general benignă.
• Și această formă are indicație de tratamentul antiviral
Forme de HC cu VHC
• HC cu transaminaze crescute
• 50% HC uşoară, 50% HC moderată sau severă.
• simptome:
• astenie,
• mialgii, artralgii,
• alterarea calităţii vieţii (mai ales după aflarea diagnosticului).
• nu există o corelare între transaminaze şi histologie.
• albuminele, bilirubina, IQ sunt normale
• uneori ↑GGT +/- ↑ FA care (se corelează cu un grad mare de fibroză).
• posibil ↑sideremiei, ↑ feritinei
• posibil autoanticorpi (ANA, ASMA, LKM1)
• crioglobuline (40-50%) sunt posibile în HVC cu VHC.
 Manifestări extradigestive ale HC cu VHC:
• crioglobulinemia esenţială mixtă manifestată prin
• artralgii,
• astenie,
• purpură
• vasculită
• glomerulonefrită membranoasă
• limfom non-Hodgkin cu celule B.
• sindrom Sjogren
• porfiria cutanea tarda, lichen plan
• poliarterită nodoasă
• polimiozită
• fibroză pulmonară idiopatică
Diagnosticul hepatitei cronice C
• evidenţierea infecţiei cu VHC
• Ac anti-VHC
• determinarea cantitativă a ARN VHC
• existenţa Ac anti-VHC nu semnifică obligatoriu infecţie activă, replicativă.
• determinarea genotipului ar fi ideală deoarece orientează regimul terapeutic

• evaluarea severităţii afecţiunii hepatice

• probe biochimice
• evaluarea fibrozei (Fibroscn, fibrotest)
• Ecografia :
• semne de ciroză hepatică
• semne de decompensare
• formaţiuni expansive hepatice

• probe pentru dgn diferenţial

• feritina,
• ceruloplasmina
• autoanticorpii,
• serologia pentru virusul B, D
Tratament
• Evoluția tratamentului antiviral
• dubla terapie standard până în 2012
• interferon pegilat alfa 2a (Pegasys 180 μg/săpt.) sau 2b (PegIntron 1,5 μg/kg/săpt.)
+
• ribavirină 1000-1200 mg/zi
• RVS (răspuns viral susținuți) - circa 40-50% dintre pacienţii cu genotip 1

• tripla terapie 2012-2014

• terapia dublă + antiviral direct, inhibitori protează (Telaprevir, Boceprevir )
• RVS în circa 70%
• efecte adverse, rapid abandonată

• standard din 2014 = terapia IFN-free,

• RVS > 90-95%
Tratamentul antiviral IFN-free
• trei clase de medicamente antivirale direct:
• inhibitorii de protează
• suffix comun –previr:
• boceprevir, telaprevir, simeprevir, paritaprevir, grazoprevir

• inhibitorii de polimerază
• sufix comun –buvir
• sofosbuvir, dasabuvir

• Inhibitorii de replicază
• sufix comun -asvir,
• daclatasvir, ombitasvir, ledipasvir, velpatasvir şi elbasvir.

• potență antivirală diferită

• bariera la rezistenţă este variabilă !
Tratamentul antiviral IFN-free
• Monoterapia cu antivirale directe produce o scădere a încărcăturii
virale urmată rapid de o creştere a viremiei datorată rezistenţei,
indiferent de medicamentul folosit – NU ESTE INDICATĂ
• Se folosesc combinaţii cu efect pe cel puţin două mecanisme ale multiplicării virale

• Genotipul 1: toate combinaţiile au eficienţă > 90%, în unele situaţii

chiar 100%.

• Precauţii speciale necesită pacienţii cu ciroză hepatică

decompensată şi cei cu insuficienţă renală severă.
 Schemele terapeutice actuale pentru pacienţii naivi /
experimentaţi cu HC virală C genotip 1b
• Opţiunea 1 :Harvoni
• Sofosbuvir (400 mg) şi ledipasvir (90 mg)
• o singură tabletă, p.o, 12 săptămâni;
• în ciroza hepatică decompensată se administrează: 24 săptămâni fără Ribavirină, sau 12 săpt cu Riba

• Opţiunea 2: Sofosbuvir (400 mg) şi velpatasvir (100 mg) formulate într-o singură tabletă cu
administrare odată/zi timp de 12 săptămâni.

• Opţiunea 3: Exviera + Viekirax

• Ombitasvir (12.5 mg), paritaprevir (75 mg) şi ritonavir (50 mg) / tb + dasabuvir (250 mg)/tb
• administrare p.o, cu mâncare
• ! Nu se administrează la pacienţii cu CH decompensată scor Child- Pugh B sau C.
• Precauţii în caz de ciroză hepatică compensată

• Opţiunea 4: Grazoprevir (100 mg) şi elbasvir (50 mg) într-o singură tabletă odată/zi 12
săptămâni. Nu se administrează la pacienţii cu ciroză hepatică decompensată

• Opțiunea 5: Sofosbuvir (400 mg) o tabletă/zi şi daclatasvir (60 mg) o tabletă/zi timp de 12
săptămâni.

• În România, în acest moment, sunt decontate de CAS doar opțiunile 1 și 3

• regimurile cu sofosbuvir nu pot fi administrate în insuficienţă renală severă
Indicaţiile tratamentului antiviral
• Candidaţi la terapie toţi pacienţii infectaţi care:
• doresc tratamentul
• au o speranţă de viaţă mai mare de 6 luni
• au boală hepatică compensată sau decompensată (! La pac
decompensați, în prezent doar Harvoni)
• sunt naivi sau experimentaţi la tratament antiviral cu interferon

• Tratamentul trebuie urgentat (prioritizare) la pacienții:

• cu fibroză
• cu manifestări extra-hepatice semnificative
• cu recurenţa infecţiei după transplant hepatic
• care pot transmite infecţia
• Personal medical
• femeile la vârstă gestaţională care vor copii,
• pacienţi în hemodializă
• Ideal și utilizatorii de droguri, homosexualii, deţinuţii.
Tratamentul antiviral IFN-free
• Ciroza hepatică clasa Child Pugh B şi C (decompensată)
• NU inhibitori de protează
• efect toxic hepatic - insuficienţă hepatică severă

• Ciroza hepatică clasa Child A, - inhibitori de protează cu

precauţie
• insuficienţă hepatică şi deces
• anorexia, greaţa, icterul la începutul tratamentului indică oprirea de
urgenţă.
Monitorizarea tratamentului antiviral
• Supravegherea în cursul tratamentului
• evaluare clinică, hematologică şi biochimică uzuală la 2, 4, 8 şi 12 săptămâni
de tratament.
• ! risc de ↑↑↑ transaminaze (la inhibitori de protează)
• ! funcție renală (sofosbuvir)

• Evaluarea răspunsului după tratament

• la sfârşitul tratamentului (răspunsul viral la EOT), la 12 săptămâni şi 48
săptămâni de la EOT
• răspuns viral susţinut (RVS) = absenţa ARN viral la 12 săptămâni de la EOT

• Monitorizarea pacienţilor după tratamentul antiviral şi obţinerea RVS.

• F3 şi F4
• monitorizare ecografică şi AFP la 6 luni
• riscul de CHC scade, dar nu dispare după RVS !
• endoscopie digestivă superioară la 2 ani
• evaluarea fibrozei printr-o metodă non-invazivă la 1-2 ani.