Familia adenoviridae

Inicialmente
aislado de
tejido
adenoide de
humanos
Introducción
• Son la causa común de IRA (5 a 10%) en niños: rinofaringitis y
faringoamigdalitis, traqueobronquitis (tos)
• Tipos 40 y 41 causan gastroenteritis aguda ( 10 %)en niños
• En recién nacidos y pacientes inmunosuprimidos los Adenovirus
pueden causar enfermedad grave (neumonia fatal fulminante,
hepatitis y/o encefalitis).
• El estudio de células infectadas por Adenovirus permitió la
comprensión de:
- La expresión génica viral y celular
- su regulación
- la replicación del ADN
- el control del ciclo celular y
- la regulación del crecimiento celular
• En la actualidad los Adenovirus son útiles como:
- vector para la terapia génica es objeto de intensa exploración
(fibrosis quística y cáncer del pulmón)
Introducción

1. Ampliamente extendidos en la naturaleza

2. Infectan a aves, mamíferos y anfibios
3. variedad de infecciones: respiratorias, gastroenteritis
infantil y conjuntivitis.
4. Especies: 50 (7 infectan a humanos, A-G)
5. Gran variabilidad genética (+ de 80 serotipos),
6. De los cuales 49 serotipos infectan a humanos
7. Infectan al huésped a través de las mucosas ocular,
faríngea o intestinal
Morfología

1. desnudos
2. Tamaño : 90 nm
3. Simetria : icosaedrica
4. Forma : esférica (Isometricos)
5. Capside : 252 capsomeros ( 240 hexones y 12 pentones)
6. Pentones con fibras
7. Genoma: ADNbc, lineal, de 30 – 40 Kbp
Propiedades
• Los adenovirus generalmente son estables a pH entre 4 y 9 y al calor
• Resistentes a los RUV
• pueden sobrevivir por tiempo prolongado fuera del cuerpo.
• Resistente a secreciones gástricas y biliares
• Puede producir infección latente en tejido linfoide y reactivación
posterior (por inmunosupresión)
• varios tipos tienen potencial oncogénico.
• Algunos tipos son capaces de establecer infecciones persistentes y
asintomáticas en las amígdalas, adenoides, e intestinos de huéspedes
infectados; y el virus puede ser eliminado por meses o años.
• Replicación intranuclear
• Producen cuerpos de inclusión intranuclear
Clasificación de Adenoviridae
Familia Adenoviridae
* Género Mastadenovirus
Especie Mastadenovirus humano (A – G)
Serotipos: 60
* Género Aviadenovirus
* Género Atadenovirus
* Género Siadenovirus
* Género Ichtadenovirus
Clasificación
1. Por su patrón de hemaglutinación ( fibras)
I, II, III y IV (glóbulos rojos de rata)
2. Por su potencial oncogénico
A, B, C, D
3. Por su homología de bases en su ADN:
En función de sus propiedades físicas, químicas y
biológicas
A, B, C, D, E, F,G
grupo Tipos Potencial oncogénico

A 12, 18, 31 elevado

B 3, *7, 11, 14, 21, 34, 35 leve

C 1,2,5,6 no

D 8-10,13,15,17,19,20, no
22-30,32,33,36, 37, 38,
39
E 4 no

F-G 40,41 no
 ESTRUCTURA

a)Cápside
252 capsómeros
• 240 son hexones
• 12 son pentones
• 12 fibras
 ESQUEMA
ADENOVIRUS

MICROFOTOGRAFÍA
ELECTRÓNICA
Proteínas estructurales

VII
Proteínas estructurales: 11
• Core :4
- TP : proteína terminal (covalentemente unido al extremo 5’ de
las cadenas del genoma).
- V y VII : similares a Histonas. Estabilizan el ADN
V : 180 copias por partícula
VII : 1070 copias por partícula
son proteinas básicas asociadas no covalentemente al ADN
- Mu : pequeña proteína de función y localización desconocida

• Cápside :7
-.Base del penton(III).- con actividad parecida a toxina
- Fibras (IV) .- antígeno tipo específico, asociado con
actividad de hemaglutinación
 Genoma
- ADNbc, lineal.
- No se integra en el
genoma celular.
- Replica como episoma
en el núcleo celular
- 30 a 40 Kpb
- La secuencia
nucleotídica terminal
son repeticiones
invertidas.
- Presencia de proteína
de 55kD en el
extremo 5’
Genoma
genes tardios
E1 E3
3’ 5’
5’ 3’

E2 E4

ADN linear de 36 kb

• Genes tempranos relacionados con

* el control de la transcripción viral
* responsables de la transformación celular.
* Replicación del ADN viral.

•Genes tardíos para la estructura del virion

Organización del genoma
• Seis genes de transcripción temprana
(E1a, E1b, E2a, E2b, E3 y E4)
• Cinco genes de transcripción tardía
(L1 – L5)
• Ambas cadenas de ADN son transcritos.
• Transcripción: ARN polimerasa II celular
Funcion de los genes virales
• E1a: codifica 2 proteínas:
- Activa la transcripción
- Induce a la célula huésped a entrar en la fase S del ciclo celular
• E1b: codifica 2 proteínas que bloquean la apoptosis
• E2a: codifica 3 proteínas diferentes los que participan
directamente en la replicación del ADN.
• E3 : codifica para productos que modulan la respuesta
del huesped a la infección por adenovirus (defensa
del virus)
• E4 : codifica para proteínas con función:
- En la replicación del ADN
- Transporte de ARNm
- regulación de la transcripción
Los ARNm tardíos son los responsables de la producción
y ensamblaje de las proteínas de la cápside.
Multiplicación viral
• Núcleo
• Célula diana : células mucoepiteliales del tracto respiratorio,
gastrointestinal y conjuntiva
• Antireceptor : IV
• Receptor : CAR, CPH, CD46,
α integrinas
Multiplicación viral
Multiplicación viral

• Las fibras se unen al receptor Car (receptor

coxsakievirus y adenovirus)
• La proteína de la base penton se une a las integrinas
αvβ3 y αvβ5.
• Penetración por endocitosis mediada por receptor
• El ADN viral entra al núcleo
• Transcripción temprana y síntesis de las proteínas
reguladoras
• Replicación del ADN (dislocación de las hebras)
• Transcripción tardía y síntesis de proteínas estructurales
• Ensamblaje de la partícula viral en el núcleo y liberación
ADSORCIÓN
 Adsorción,
penetración y
decapsidación

En el Núcleo:

• El ADN viral es convertido en un

complejo Histona celular-ADN viral
Expresión génica viral
1) Fase inmediatamente temprana
2) Fase temprana
3) Duplicación del ADN
4) Fase tardia
FASE TEMPRANA

Transcripción temprana:

• Los adenovirus usan la ARN polimerasa celular.

• Los ARNm de fase temprana son transcritos de regiones dispersas

de ambas hebras del ADN.

• El hecho de que haya promotores múltiples resulta en un control

más flexible.

• Los ARNm son procesados por la célula huésped para metilación,

poliadenilación y (a veces) sistemas de enzimas de empalmes,
• luego son exportados al citoplasma y traducidos.
Las proteínas de fase temprana incluyen aquellas que:
•Son necesarias para la transcripción (la proteína E1A es necesaria para la
transcripción de otros genes de fase temprana; y por eso otros genes a veces
son llamados “tempranos retardados” y la E1A es llamada un gen “temprano
inmediato”).

•Son necesarias para la síntesis del ADN del adenovirus (incluye la ADN-
polimerasa).

•Alteran la expresión de los genes de la célula huésped. Esto incluye a los

genes cuyos productos interfieren con la respuesta anti-viral del huésped y/o
interfieren con la regulación del ciclo celular
Replicación del ADN:
Los adenovirus codifican su propia ADN-polimerasa (que es una de las
proteínas de fase temprana).

El ADN se replica por un mecanismo de dislocación de las hebras, ambas

hebras se sintetizan en modo continuo.

La ADN – polimerasa no puede iniciar la síntesis de novo, necesitan un

primer o imprimador o proteína iniciadora.

En el caso de los adenovirus, la proteína Terminal (TP), la cual es

codificada por el virus mismo, actúa como imprimador. Se encuentra, por
tanto, unida covalentemente al terminal 5’ de todas las hebras de ADN de
los adenovirus.
Replicación del ADN (dislocación de las hebras)
Transcripción tardía
La manera en que la transcripción tardía se inicia todavía no se
conoce bien.
Los ARNm tardíos codifican predominantemente para proteínas
estructurales y existe UN promotor tardío principal .
La transcripción primaria es procesada para generar varios ARNm
Hay dos tipos de división en la transcripción primaria:

i. para generar diversos terminales 3’ que posteriormente son

poliadenilados.

ii. para remoción de los intrones

Todavía se desconoce cómo se controla este proceso para que la
cantidad correcta de cada ARNm sea creada. Parece que el virus
hace más ARNm y proteínas que las necesarias para el
ensamblaje del virión, por tanto un control preciso puede no ser
necesario.
ENSAMBLAJE
El ensamblaje de las partículas de adenovirus tiene lugar en el
núcleo.

El ADN entra a las partículas luego de que una cápside inmadura es

formada.

Las cápsides posteriormente sufren un proceso de maduración, a

partir del cual las células son lisadas y los viriones escapan hacia
fuera.

Se hacen más proteínas estructurales de las necesarias y el exceso

se acumula en el núcleo formando cuerpos de inclusión.
Patogénesis de los adenovirus
1. Infección lítica (10 000 a 1’ 000 000 p.v/cel)
Efecto citopatogénico (ECP):
* redondeamiento
* células en racimo
* desprendimiento de la monocapa

2. Infección latente
* Involucra a las células linfoides

3. Transformación oncogénica
* solo suceden las primeras etapas de la replicación viral
* el ADN viral se integra al ADN celular
* no se producen viriones infecciosos.
* E1A se une a p105RB y p53 inhibiendo la regulación del ciclo celular
* Altera la proteina bcl 2 inhibiendo la apoptosis
* Grupo A: tipo 12, 18 y 31 son altamente oncogénicos
* Grupo B: tipo 3,7,11,14,16 y 21; medianamente oncogénicos
Patogenesis de los adenovirus
• Bovinos: asintomático
- respiratorio
- ocular
- entérico
• Porcino: asintomático
- tracto respiratorio superior
• Ovinos y caprinos: asintomático
- respiratorios leves
• Equinos
- respiratorio superior con extensión a pancreas, riñón y vejiga
• Caninos
- hepatitis infecciosa
- sobreagudo mortal (destrucción de hepatocitos)
- aguda (benigna o mortal)
Tipos de manifestaciones clínicas
1. Humanos:
- Infecciones respiratorias (rinofaringitis, faringoamigdalitis y traqueobronquitis)
- Conjuntivitis y queratoconjuntivitis
- gastroenteritis infantil
2. Animales:
- Hepatitis
- pneumonia
- gastroenteritis
3. Aves
- Hepatitis
- Bronquitis

• El 50% de infecciones son subclinicas y autolimitadas

• Inducen inmunidad tipo específica
Tipos de manifestaciones clínicas

En pacientes inmunocomprometidos:

• Encefalitis
• Neumonía
• Gastroenteritis
• Enfermedad generalizada
Transmisión
• Entrada: via boca, nasofaringe o conjuntiva ocular

- adenovirus entericos via fecal- oral

- aguas contaminadas y piscinas
- instrumentos oftalmológicos
- aire
• Sitio de replicación primaria

- Tejido tonsilar
-. Epitelio respiratorio
- Linfocitos

P.I. 2 – 14 dias
Epidemiologia
• Ocurren infecciones endémicas, epidémicas y esporádicas
Brotes: reclutas militares, piscinas, instituciones residenciales, hospitales,
guarderías.
• Máxima incidencia en época escolar
• Responsables del 10% de las infeccciones del tracto respiratorio y el 10%
de gastroenteritis aguda
los serotipos 1,2,5 y 6, son endémicos en diversas partes del mundo donde
han sido estudiados, y la infección es adquirida en la niñez.
Los serotipos 8, 19 y 37 causan infección esporádica: la querato-
conjuntivitis epidémica.

la infección con adenovirus 7 adquirida por vía de inhalación es asociada con

enfermedad grave del tracto respiratorio bajo
Los adenovirus entéricos 40 y 41 causan gastroenteritis, usualmente en
niños.
las infecciones por adenovirus pueden ocurrir en cualquier temporada del
año.
Los brotes de infecc. Resp. Ocurren a finales de invierno, primavera
Diagnostico
1. Aislamiento viral: HEP-2, HeLa y KB
40 y 41 son no cultivables
1. Inmunofluorescencia
2. Inhibición de la hemaglutinación
3. ELISA
4. PCR
Prevención:
Vacunas han sido desarrolladas contra los adenovirus de
serotipos 4 y 7, pero fueron disponibles sólo para prevenir ERA
entre reclutas militares.

La atención estricta a buenas prácticas de control de infecciones

es efectiva para detener los brotes nosocomiales de enfermedad
asociada al adenovirus, tal como la querato-conjuntivitis
epidémica.

El mantenimiento de niveles adecuados de clorinación es

necesario para prevenir los brotes de conjuntivitis por adenovirus
asociados con piscinas.