Fiziopatologia ischemiei

cerebrale
Anatomia vaselor cerebrale
Arterele vertebrale și carotide
Medulla, trunchiul cerebral și vasele cerebrale inferioare
Arterele cerebrale – circulația anterioară și posterioară
Arterele cerebrale– aspect lateral
Arterele cerebrale: aspect medial și lateral
Accidentul Vascular Cerebral- deteriorare bruscă a
Creierului indusă prin reducerea sau suspendarea livrării
substratului de (oxigen și glucoză) spre creier datorită dereglarilor
Vaselor cerebrale

Clasificarea evenimentelor vasculare cerebrale

(accidente vasculare cerebrale)
1. ischemia cerebrală focală (cel mai frecvent 80 - 88%
2. hemoragie intracerebrală (9-15%)
3. hemoragie subarahnoidiană (3-5%)

Valorile normale ale fluxului sanguin cerebral

Fluxul sanguin cerebral(Q): cortex - 0.8 ml/g/min
substanța albă– 0.2ml/g/min
Tipuri de ictus
Hematom epidural
Hematom subfrontal și occipital
Distribuția anevrismelor cerebrale congenitale
Arteria cerebri media și arterele penetrante
Microanevrisme
in arterele
penetrante
Hemoragia intracerebrală
 Definițiile ischemiei cerebrale

Este o stare potențial reversibilă de alterare fiziologică

si biochimică cerebrală care apare atunci când
Fluxul sanguin este întrerupt sau substanțial
redus cu stenoza vasculară sau ocluzie

Accidentul vascular cerebral este definit ca o

"disfuncție neurologică acută de origine vasculară
instalată brusc (în secunde) sau apariție cel puțin rapidă
(în cateva ore) de simptome și semne ce corespund
pentru afectarea zonelor focale din creier
"(Goldstein, Barnet et al, 1989)
 A. Etiopatogenia ischemiei cerebrale

Mecanismele patogenice primordiale :

1. Microembolizarea vaselor cerebrale (consecința

infarctului miocardic, leziune valva mitrală, altele)

2. Stenoza arterelor cerebrale + scăderea presiunii

sanguine sistemice

3. Trombembolismul vaselor cerebrale mari

4. Scăderea debitului cardiac (consecința scăderii

contractilității cardiace, hemoragie masivă, altele)
Sursa cardiacă
de emboli
cerebrali
 B. Mecanismele patogenetice implicate în
Dezvoltarea ischemiei cerebrale (CI)
1. Creierul este protejat împotriva întreruperei
vascularizației focale de o serie de vasele colaterale
extra-și intracraniene

Dimensiunea reală a ischemiei cerebrale depinde de :

a) numărul și tonusului vascular al canalelor

colaterale leptomeningiene

b) Vâscozitatea sanguina

c) Presiunea de perfuzie sanguina

 Conexiunile anastomotice multiple dintre arterele
carotide și vertebrale oferă un sistem colateral puternic
care este capabil să compenseze ocluzia până la trei
dintre aceste artere (experimente pe animale )

 Un sistem colateral bun duce la o arie ischemică mai mică

În comparație cu teritoriul vascularizat de artera ocluzată

 Un sistem colateral rău duce la o arie ischemică egală

cu teritoriul vascularizat de artera ocluzată
Mecanismele implicate în eșecul sistemului colateral

  TA sistemice   fluxului sanguin prin circulația colaterală

 baza pentru teoria hemodinamică in
dezvoltarea AVC

  TA sistemice + ingustarea multifocală a arterelor

extracerebrale  fluxului sanguin inițial la periferia
teritoriilor arteriale

 deoarece aceste regiuni reprezintă liniile de frontieră

dintre teritoriile de aprovizionare ale principalelor artere
cerebrale, leziunele rezultate au fost denumite "zonă de
frontieră" sau infarcte la limita bazinelor- “watershed “
Tipuri de AVC
ischemic și
hemoragic
 Cascada Ischemică
Lipsa de aprovizionare cu oxigen în zonele ischemice

Epuizarea ATP
Sistemul membranar ionic nu mai functionează

Depolarizare neuronală
Influx de Calciu
Eliberarea de neurotransmițători, inclusiv glutamat, activare
de N-metil-D-aspartat și alți receptori excitatori
la nivelul membranei neuronilor

Depolarizarea ulterioară a celulelor

Continuarea afluxului de calciu

Carrol and Chataway,2006
 Consecințele ischemiei cerebrale
Eșec energetic/ depolarizare

Eliberarea transmițătorilor
și activarea receptorilor Ca2+

Lipoliza (DAG PKC)  Fosforilare Proteoliza Dezagregarea

proteică microtubulilor

(FFAs.LPLs) Conversia Descompunerea

Enzimei citoscheletului

Deteriorarea structurii Disfuncția Formarea de Inhibare transport

membranei și a receptorilor și Radicali liberi axonal
funcției canalelor ionice
 Úplná ischémia
Ischemia totala Hipoglicemia
exc

inc

Ischemia

SD Penumbra

Schimbarile intra si extracelulare a Ca++

Răspindirea depresiei undelor (SD) – apare în ischemiile focale
cerebrale

-o reacție de auto-propagare neuroumorală mediată de eliberarea de ioni de

potasiu și excitotoxice provocată de aminoacizii din zonele depolarizate a
Cortexului cerebral
-
-depolarizarea neuronilor si astrocitelor și up-reglementarea a consumului
de glucoză, se crede că reduce pragul morții neuronale în timpul și imediat
după ischemie (Miettinen et al., 1997)

-- COX-2, forma indusă a enzimei de conversie a acidului arahidonic

in prostaglandine, este indusă în termen de ore de la SD și ischemie
focală tranzitorie la nivelul neuronilor corticali perifocal printr-un mecanism
dependent de Receptori NMDA și PLA2 (Miettinen et al., 1997)

precondiționare CSD aplicat 3 zile înainte de Ocluzia arterei cerebrale medii

poate creste rezistenta creierului la leziunile ischemice focale
și pot fi utilizate ca un model pentru a explora Răspunsurile moleculare
Neuroprotective ale celulelor neuronale și gliale (Matsushima și colab., 1996)
2. Hemodinamica și microcirculația- importanța lor
În apariția AVC

Relația dintre vâscozitatea sanguină

și microcirculație:

Q = debit
P. r4 P = gradientul de presiune
Q= r = raza tubului
.8.l l = lungimea tubului
 = vâscozitatea fluidului
• Este clar că debitul(Q) indirect depinde de vâscozitatea
sanguină– Q va scădea cu creșterea vâscozității sanguine

Vâscozitatea sanguină depinde de :

- hematocrit,
- deformarea eritrocitului,
- viteza fluxului,
- diametrul vasului sanguin

In creier macrocirculația (in vase mai mari de 100 ):

Vâscozitatea sanguinaă depinde în mare parte de:
- hematocrit,
- viteza fluxului
vâscozitatea sanguinâ: prin scăderea vitezei fluxului
prin creșterea hematocritului
 • Acest lucru în special este important la viteza
fluxului scăzut,
De ce?
- Agregarea eritrocitelor (reversibila)
- Agregarea trombocitelor (ireversibil)

• În microcirculația creierului ( patul vascular distal de

un diametru de 30 - 70m, arteriolelor în parenchimul cerebral)

Vâscozitatea sanguină se modifică odată cu

schimbarea diametrului vasului ,
 • Inițial, când diametrul vasului se reduce, la fel
vâscozitatea sanguină se reduce,.
Atunci când diametrul vasului se reduce mai puțin
de 5-7 m , vâscozitatea iarăși crește (fenomen de
inversie)

Rezumat:
Dereglările microcirculației cerebrale asociată cu
schimbări hemodinamice La un flux sanguin redus
sunt considerați factori patogenici importanți în
dezvoltarea ischemiei cerebrale și a infarctului cerebral
3. Fenomenul No - reflow

Definiție: Umplerea microcirculatorie deteriorată după o

ocluzie temporară a arterei cerebrale

Rezultat: Acest mecanism poate contribui la dezvoltarea

deteriorării celulare ireversibile în
regiunea ischemica

Rezumat: Este discutabil faptul daca după o ischemie

focală tranzitorie apare fenomenul de no-reflow la o presiune
arterială normală are o semnificație patogenetică pentru
Dezvoltarea infarctului sau este asociat mereu cu leziunile
tisulare ireversibile
4. Schimbări în regularea fluxului sanguin
cerebral

• Ischemia cerebrală Atât cât reactivitatea la CO2

atit și autoregularea vaselor
cerebrale este afectată
In centrul zonei ischemice:

a) Reactivitatea la CO2– abolit sau chiar inversat (eg. Fluxul sanguin

poate scădea la creșterea PaCO2)

b) Dereglări de autoregulare
– In special atunci când TA este scazută presiunea
perfuziei locale este mai jos de limita inferioară
a capacității de autoregulare a patului
cerebrovascular  vasele sunt maximal dilatate
• Tulburările de regulare a fluxului după AVC este de durată:

- pentru autoregulare pâna la 30 zile,

- pentru reactivitatea la CO2 pâna la 12 zile.

• Aceste tulburări contribuie la fenomenul de hipoperfuzie

post – ischemic care este un mecanism important
Patofiziologic ce duce la dezvoltarea leziunii neuronale
secundare dupa o ischemie cerebrală globală

• Tulburări în reglarea fluxului perfuzie de lux

perfuzia de lux = aprovizionarea cu oxigen a țesuturilor
depășește cerințele de oxigen a țesutului
Posibile mecanisme implicate:
- vaso paralizie provocată de eliberarea de
metaboliți acizi din țesutul ischemic

Formele perfuziei de lux:

a) absolută (hiperemie adevarataă

b) relativă (în funcție de nivelul de consum a O2)

5. Rezistența vasculară segmentară- importanța ei
în dezvoltarea infarctului cerebral

Două tipuri diferite de vase cerebrale trebuie să fie

delimitate:

a) Vasele extracerebrale (conductorii și superficiale)

- segmentul extracerebral a patului vascular (a.carotis,
a.basilaris,... Și anastomozele leptomeningeale)

b) Vasele nutritive (penetrante)

- segmentul intracerebral a circulației cerebrale (vasele ce
penetrează țesutul cerebral și rețeaua capilară vascularizată de ele)
Ambele segmente sunt implicate în autoregularea
fluxului sanguin prin creier, dar, doar segmentul intracerebral
Este sensibil la CO2

Constricția arterei cerebrale medii rezstența vaselor

Conductorii extracerebrale  presiunea sanguină
arterială pială dilatarea autoregulatorie a segmentului
intracerebral vascular
6. Fenomenul de furt intracerebral (sindrom)
• Interconectarea zonelor vasculare ischemice și non-ischemice
prin legăturile anastomotice poate devia sângele de la o regiune la alta,
În dependență de magnitudinea și direcția gradientului de presiune
sanguină peste conexiunile anostomotice.

• Schimbările asociate a fluxului sanguin regional este numit “furt„ în cazul în

care aceasta duce la o scădere a fluxului, sau “furt inversat" în cazul în care
aceasta duce la o creștere a fluxului (sindromul Robin Hood) în
teritorii ischemice

Mecanismul în apariția sindromului de furt:

• vasodilatație în regiuni ale creierului non-ischemice(pCO2 , anestezie)
 TA în rețelele piale arterialede alimentarea colaterală cu sînge
în zona ischemică
Mecanismul fenomenului de furt inversat:
• vasoconstricție( pCO2) in regiunile intacte ale creierului( sau
indirect- la scăderea presiunii intracraniene provocând o imbunătățire a
perfuziei sanguine)  fluxului sanguin în regiunile ischemice a creierului

Rezumat:
În ciuda cunoștințelor existente despre sindromul de furt și
Furt inversat, nu este posibil să se prevadă modificări și gradul
de ischemie atunci când fluxul de sânge în teritorii
non-ischemice este manipulat. Astfel de manipulări nu
sunt recomandate pana acum pentru tratamentul accidentului
vascular cerebral
7. Pragul leziunilor ischemice
In creierul intact rata metabolică poate fi considerată
suma a :

a) Activarea metabolismului- susține activitatea electrica

spontană (transmisiei sinaptice, generarea potențialului de
acțiune)

b) Metabolismul bazal (residual) – menține funcțiile

Vitale a celulei (homeostaza ionica, osmoregularea,
mecanismele de transport, producerea de molecule
structurale)
 Creierul activ consumă aproximativ :
1/3 din energia sa pentru menținerea transmisiei sinaptice
1/3 pentru transportul Na+ si K+
1/3 pentru păstrarea integrității structurale

 Graduala a livrarii de oxigen

 a) tulburări reversibile de coordonare și funcții
electrofiziologice
b) apar leziuni structurale ireversibile

Praguri ischemice responsabile de Deteriorarea

funcțională și structurală a creierului din cauze ischemice
sunt prezentate în schema(Fig. 1)
Pragurile ischemiei
 Pragurile pentru tulburări funcționale:
a) Apariția schimbărilor funcționale (semne si simptome clinice)
atunci când rata fluxul sanguin focal a fost mai jos de 0.23
ml/g/min

b) Hemiplegie completă a fost prezent atunci când rata de declin

a fluxul de sânge a fost de 0.08 - 0.09 ml/g/min

c) Pragul de suprimarea a activității EEG începe de la un debit de

0.20ml/g/min și EEG a devenit izoelectrică atunci cand debitul
Fluxului de sânge este între 0.15-0.16 ml/g/min

d) Depolarizarea membranelor celulare apare la un debit mai mic de

0.08 - 0.10 ml/g/min (creșterea bruscă a K+ extracelular si
asociat cu scaderea Ca++ extracelular (Pragul de defectarea pompei
de ioni - este nivelul inferior al intervalului penumbrei)
 Pragul pentru leziunile morfologice

Dezvoltarea leziunilor morfologice necesită :

a) timp minim (manifestare sau timp de maturare)
b) anumită densitate de ischemie

• ischemie permanentă 0.17 - 0.18 ml/g/min  schimbări histologice

• 2 ore de ischemie 0.12 ml/g/min  schimbări histologice

• 1 ora de ischemie 0.05 - 0.06 ml/g/min  schimbări histologice

 8. Conceptul de penumbră ischemică
Termenul de penumbră a fost inventat în analogie cu
jumătatea zonei umbrită în jurul centrului unei eclipse
solare complete, în scopul de a descrie zona de inel ca a
fluxului redus în jurul unui centru dens ischemic
In termeni patofiziologici:
• acesta este intervalul fluxului sanguin dintre pragul eliberării
transmițătorilor și leziunea membranei celulare
Deci: Activitatea funcțională a neuronilor este suprimată, deși activitatea
metabolica pentru menținerea integrității structurale a celulei se mai
pastreaza - neuronii sunt rănit, dar încă viabil

Penumbra trebuie sa fie definită având un debit între

0.10 - 0.23 ml/g/min
In cadrul zonei de penumbra:
- autoreglarea fluxului sanguin este perturbat
- reactivitatea la CO2 a vaselor sanguine este parțial
pastrată
- ATP este aproape normal
- scădere ușoară a conținutului glucozei în țesuturi

Rezumat:
Conceptul de Penumbră este important, deoarece
acesta oferă o bază rațională pentru îmbunătățirea
Funcțională a țesutului cerebral afectat care apar la
mult timp după debutul accidentului vascular cerebral
 Úplná ischémia
Ischemia totală hipoglicemia

SD Penumbra

Schimbările de Ca + + concentrație intra-și extracelular

în timpul diferitelor procese cerebrale patologice
9. Conceptul de diaschisis

Diaschisis = termenul de tulburări la distanță a celulelor

cerebrale din cauza suprimării neuronilor conectați la regiunile
ischemice

Mecanismele posibile implicate în diaschisis :

• neuronii conectați cu zonele ischemice

Suferă un fel de șoc atunci când nu mai primesc
semnale aferente de la regiunea afectată.
• este rezonabil să se presupună că dezactivarea sistemului de
fibre nervoase care leagă zonele implicate determină o inhibare a
Activitatii funcționale din cauza scăderei fluxului sanguin și a ratei
metabolice

• posibil un mediator molecular a diaschisisului este dereglat

metabolismul neurotransmitator

Caracteristică de timp de dezvoltare a diaschisis

• diaschisis apare în decursul a 30 min dupa debutul ischemiei
• inversarea fenomenului a fost observat după câteva luni
 C. Consecințele ischemiei cerebrale

tulburări neurofiziologice
a) deficit neurologic (deplasare forțată cu mișcări circulare, deviere
tonica a capului si a gitului spre partea focarului... Incetarea miscarilor
active slăbiciune în membrele opuse, dezvoltarea unei stări apatice
sau achinetice

b) Suprimarea activității electrocorticale

c) suprimarea potențialelor evocate corticale

2. Modificări in ECF:
a) modificări în conținutul de fluid extracelular :
 concentrației de K+
 concentrației de Na+
 concentrației de Ca ++

b) modificări ale volumului de fluid extracelular :

 volum ECF

c) Modificari Ca++ – uita-te la diagrame schematice ilustrând schimbări

în Ca + + concentrare în spațiul extra-și intracelular

Creșterea concentrației intracelulare de calciu citosolic este unul

din cei trei factori majori implicați în leziunii ischemice cerebrale.
Alți doi factori sunt: acidoza și producerea de radicali liberi
 3. Modificările Biochimice
a) Metabolismul energetic:
ischemie cerebrală prima etapa: deficit de O2
 etapa 2 : deficit de glucoza

Rezultat: NADH,  ATP si KP,  concentrația lactatului deficit de

energie , acidoza

b) Metabolismul lipidic:
-  Ca++intracelular  activarea fosfolipazei membranare A2 
 eliberarea de acizi grași polinesaturați în compartimentul
intracelular – activarea fosfolipazei C  acid arahidonic  PGL, LT, TBX
c) metabolismul neurotransmițător :
- există tulburări în sinteza, degradare, eliberarea și legarea de
neurotransmitțători
ischemie prelungită sau severă :
 norepinephrine, serotonin, dopamin
 alanin and GABA (neurotransmitatori de inhibare)
 asparate si glutamate (neurotransmitatori de excitatie)

d) Sinteza proteică: dereglari( ) a sintezei proteice

 Inhibarea proceselor de reparare
 4. Edem cerebral ischemic
Definiție:
Acesta este acumularea anormală de lichid în parenchimul
cerebral care duce la lărgirea volumetrică a țesutului

Edemul cerebral agravează procesul patologic indus de

ischemie în moduri diferite:
a) prin interferarea cu homeostaza apei și a electroliților țesutului

b) prin efectele sale adverse asupra fibrelor nervoase mielinice

c) prin efectul său volumetric cauzând compresie locală a

microcirculației, creșterea presiunii intracraniene, dislocare a
Diferite regiuni ale creierului
Mecanismelor implicate în dezvoltarea edemului
creierului ischemic

Edemul are 2 faze:

1) Inițial mecanismul principal este deteriorarea celulară:
 componenta citotoxica
- dereglarea reglării volumului celular edemul intracelular
(nu sunt schimbări majore a permeabilității barierei
hematoencefalice pentru macromolecule)
2) A 2 fază:
• componenta vazogenică:
- perturbarea barierei hemato-encefalice pentru
molecule  edem extracelular
 Precondiționării ischemice la nivelul
creierului
„ Ce nu te ucide te face mai puternic“

- precondiționare CSD aplicat 3 zile înainte de Ocluzia arterei cerebrale medii

poate creste rezistenta creierului la leziunile ischemice focale
și pot fi utilizate ca un model pentru a explora Răspunsurile moleculare
Neuroprotective ale celulelor neuronale și gliale (Matsushima și colab., 1996)