Sclerodermia sistemică

Carina Mihai
Clinica de Medicină Internă şi Reumatologie
Spitalul Clinic Dr. Ion Cantacuzino, UMF Carol Davila Bucureşti
 Cuprins
• 1. introducere: definiţie, încadrare
• 2. epidemiologie
• 3. etiopatogeneză
• 4. aspecte clinice şi evaluare paraclinică
• 5. diagnostic şi clasificare
• 6. diagnostic diferenţial
• 7. tratament şi perspective

2
 Bolile de ţesut conjunctiv (BŢC)

Dermatomiozită BŢC: grup de boli care au

/ polimiozită
în comun caracteristici
etiopatogenice, serologice
Lupus eritematos şi clinice
sistemic Sclerodermie
Colagenoza sistemică • Mecanism autoimun
nediferenţiată • Anticorpi antinucleari
Boala mixtă de • Afectare articulară,
ţesut conjunctiv Sdr. Sjögren cutanată, sistemică
• Afectare viscerală
• Fen. Raynaud

Adaptat după JHW Distler et al. Undifferentiated connective tissue disease, overlap syndromes and MCTD.
EULAR compendium on rheumatic diseases Editor J Bijlsma. BMJ Publishing Group 2009; p.245.
 Sclerodermia sistemică (ScS): definiţie

= Boală de ţesut conjunctiv caracterizată prin

• fibroza tegumentului şi a unor viscere (pulmon, cord,
tub digestiv)
• modificări vasculare obliterative
• anomalii imunologice umorale şi celulare

4
 ScS: epidemiologie

• SUA 276 cazuri/milion populaţie adultă

• Europa 8-15 cazuri/milion populaţie adultă
(probabil subestimată datorită ignorării cazurilor cu afectare
uşoară)
• Incidenţă anuală: 1 la 20 cazuri/ cazuri/milion populaţie
adultă

• Raport F:B 5:1

5
 Etiopatogeneză

• Etiologie necunoscută
• Factori de mediu care acţionează pe un teren genetic
predispus (boală poligenică)
• Patogeneza: 3 aspecte principale
– Autoimunitate: auto Ac specifici: anticentromer, antiScl70
(anti-topoizomeraza I), anti ARN polimeraza III ş.a.
– Modificări vasculare: capilare şi arteriolare, cu proliferare
intimală ducând la îngustarea lumenului până la
obliterare completă; transfomarea miocitelor tunicii medii
în miofibroblaşti; neovasculogeneză ineficientă
– Fibroză tisulară prin hiperproducţie a matrice extracelulară
de către fibroblaşti

6
 Schemă patogenetică a ScS
Susceptibilitate Factori externi
genetică
Activare limfocitară

Sinteză excesivă Lezarea microvascularizaţiei şi/sau

de colagen/matrice extracelulară activare endotelială

Activarea şi
proliferarea fibroblaştilor

7
 Bolile spectrului sclerodermic
I. Sclerodemia localizată – afecţiune dermatologică

• Morfea (sclerodermia în plăci):

una sau mai multe arii
circumscrise de piele scleroasă.

• Sclerodermia liniară (în benzi):

una sau mai multe benzi de
fibroză d.r. orientate de-a lungul unui membru; debut
în copilărie cu deficit de creştere a regiunii afectate
– En coup de sabre: de regulă în copilărie, la nivelul
scalpului sau feţei

8
 Bolile spectrului sclerodermic
II. Sclerodemia sistemică

• subsetul cu afectare cutanată limitată – include sdr CREST

• (Calcinoză, Raynaud, afect. Esofagiană,
Sclerodactilie, Telangiectazii)
• subsetul cu afectare cutanată difuză
• Sclerodermia sine scleroderma: fen Raynaud + manifestările
viscerale ale ScS
• Sindroame overlap: ScS + elemente de miozită, sdr Sjogren, PR, LES

9
 Cuprins
• 1. introducere: definiţie, încadrare
• 2. epidemiologie
• 3. etiopatogeneză
• 4. aspecte clinice şi evaluare paraclinică
• 5. diagnostic şi clasificare
• 6. diagnostic diferenţial
• 7. tratament şi perspective

10
 Aspecte clinice în ScS (1): tablou polimorf

• Afectare cutanată cu impact psihologic şi

funcţional important
• Afectare vasculară periferică:
– fenomen Raynaud
– leziuni ischemice ale degetelor
• Afectare musculo-articulară
 Aspecte clinice în ScS (2)

Afectarea organelor interne:

• Tub digestiv: afectare esofagiană în >90%
cazuri cu alterarea calităţii vieţii
• Afectare viscerală cu risc vital
– pulmonară: PIDF, HTAP
– cardiacă
– renală
 1. Manifestări cutanate
• Îngroşarea tegumentului – dinspre distal spre
proximal (centripet) cu reducerea pliului cutanat
– Pielea devine aderentă, aspect care se păstrează şi în
stadii evolutive tardive când îngroşarea lasă loc atrofiei
• Sclerodactilie
• Scleroză cutanată proximal de MCF
• Microstomie, ştergerea ridurilor periorbitale
– Hiperpigmentare difuză ± hipopigmentare (sare şi
piper)
– Telangiectazii – faţă şi mâini
– Calcinoză cutanată
– Ulceraţii ischemice la nivelul degetelor

13
Importanţa manifestărilor cutanate
• Fibroza dermică se corelează cu cea viscerală
• O rată crescută de progresie a fibrozie dermice
semnalează cazurile care pot evolua rapid către:
– Fibroză interstiţială pulmonară severă
– Afectare interstiţială miocardică
– Criză renală sclerodermică

• Toate acestea au risc vital

• Evaluarea afectării cutanate: scorul Rodnan 0-51 p

14
 2. Manifestări vasculare
• Fenomen Raynaud
• Ulceraţii ischemice
– cicatrici ale pulpei degetelor (muşcătura de
şobolan)
– Gangrenă/necroză digitală
• Acroosteoliză
• Telangiectazii
• Modificări capilaroscopice specifice ScS

15
 3. Manifestări musculo-articulare
• Artralgii
• Sinovită
• Rar: artrită erozivă (d.r. în overlap cu PR)
• Contracturi articulare (consecinţă a afectării
cutanate şi tendino-articulare)
• Tenosinovită
• Edem digital (puffy fingers); puffy hands
• Fricţiuni tendinoase
• Mai rar: miozită / astenie musculară + CK ↑ /
atrofii musculare

16
 4. Manifestări viscerale: A) digestive
• Afectarea esofagiană la > 80%
– Scăderea peristaltismului . Clinic = disfagie
– Scăderea tonusului cardiei . Clinic = reflux
– Rx: esofagul în baghetă de sticlă
– EDS: esofagită ± complicaţii (sdr Barrett = metaplazie)
• Afectare gastrică: stază = saţietate precoce;
telangiectazii
• Afectarea intestinului subţire = supraproliferare
bacteriana tip sdr ansă oarbă = diaree cronică cu
malabsorbţie
• Afectarea colonului = constipaţie
• Afectare rectală = prolaps
17
Watermelon stomach
(jos) şi esofagul de
sticlă (dr)

18
4. Manifestări viscerale: B) pulmonare
• Afectare interstiţială de tip nespecific (NSIP) – alveolită
fibrozantă – se poate complica cu HTP
• Hipertensiune arterială pulmonară izolată: în absenţa fibrozei,
prin leziunile arteriolare obliterante
• Explorare (chiar la pac asimptomatici) prin CT pulmonar de
înaltă rezoluţie (HRCT) şi probe funcţionale ventilatorii cu
evaluarea difuziunii CO (TLCO şi factorul de transfer Kco: Kco =
TLCO/CVF)
• Sdr restrictiv: ↓ CVF + ↓ TLCO, ↓ Kco
• HTAP: ↓ TLCO discordant faţă de CVF normală

19
 4. Manifestări viscerale: C) cardiace
• Afectarea miocardului : inflamaţie urmată de fibroză
– Cardiomiopatie restrictivă – clinic insuf cardiacă
– Afectarea ţes excitoconductor: blocuri, tulb de ritm
(extrasistole, flutter atrial, fibrilaţie atrială)
• Relativ rar: pericardită
• Secundar HTP (în fibroză sau HTAP): HVD, insuf
tricuspidiană, cord pulmonar cronic
• Evaluare diagnostică: ECG, eco cord cu power Doppler
(aproximarea PAPs)
• Dacă se suspectează HTAP la eco: cateterism cardiac
drept

20
 4. Manifestări viscerale: d) renale
• Afectarea rinichiului: predominant vasculară
– Proteinurie: prognostic rezervat
– Criza renală sclerodermică: formă de insuf renală rapid
progresivă, asociind HTA : clinic oligurie, semne de insuf
ventriculară stangă, biologic retenţie azotată
– Este necesară monitorizarea TA pentru depistarea din timp
a crizei renale
– Evoluţie naturală CRS: deces 85%
– Sub tratament prompt cu IECA ± hemodializă: deces
< 25%

21
 Cuprins
• 1. introducere: definiţie, încadrare
• 2. epidemiologie
• 3. etiopatogeneză
• 4. aspecte clinice şi evaluare paraclinică
• 5. diagnostic şi clasificare
• 6. diagnostic diferenţial
• 7. tratament şi perspective

22
 Criterii de clasificare pentru ScS
• Clasificare: criteriile American College of
Rheumatology 1980
– Criteriu major: sclerodermia proximal de art.
MCF
– Criterii minore:
• Sclerodactilie
• Ulceraţii digitale
• Fibroză pulmonară bazal bilat.
– ScS = criteriul major sau 2 criterii minore
 Subseturi ScS – LeRoy 1988
 ScS cu afectare cutanată difuză (ScS-d)
› Afectare a tegumentelor membrelor şi trunchiului
› Fen. Raynaud recent
› Instalare precoce şi severă a determinărilor viscerale
› Ac anti-topoizomerază = anti-Scl70 (30% )
 ScS cu afectare cutanată limitată (ScS-l)
› Afectarea tegumentelor limitată la mâini, picioare, faţă şi
antebraţe (acrală) sau absentă
› Fen. Raynaud vechi
› Ac anti-centromer = ACA (70-80%)

LeRoy et al. J Rheumatol. 1988; 15:202-5.

 Diagnostic diferenţial
• Diagnosticul de ScS este în cele mai multe cazuri clinic
(Blickdiagnose)
• Diagnostic diferenţial cu alte boli care determină îngroşarea
pielii
– Hipotiroidismul: depunere de mucopolizaharide
– Fasceita eozinofilică (sdr Schulman): afectează membrele
cruţând degetele
– Scleredema Buschke: afectează gâtul şi trunchiul cruţând
membrele
– DD (pentru excluderea SSc) se face clinic

25
 Cuprins
• 1. introducere: definiţie, încadrare
• 2. epidemiologie
• 3. etiopatogeneză
• 4. aspecte clinice şi evaluare paraclinică
• 5. diagnostic şi clasificare
• 6. diagnostic diferenţial
• 7. tratament şi perspective

26
 Managementul ScS
• Măsuri non-farmacologice: evitare frig, reflux GE, kinetoterapie
• Raynaud / ulceraţii digitale:
– blocanţi calciu dihidropiridinici
– prostanoizi IV /iRET1/ iPDE5
• HTAP:
– Inhibitori receptori ET-1 (iRET1): bosentan, ambrisentan
– Inhibitori fosfodiesterază-5 (iPDE5): sildenafil, tadalafil
– Epoprostenol PEV continuă
• Afectare cutanată: metotrexat
• Criza renală: IECA; preventiv a se evita glucocorticoizii!
• Afectare interstiţială pulmonară: ciclofosfamidă
• Afectare digestivă: IPP, prokinetice; antibiotice în diareea cr.

Recomandările EULAR pentru managementul ScS. Ann Rheum Dis 2009; 68: 620-628.
 Managementul ScS
• Măsuri non-farmacologice

• Raynaud / ulceraţii digitale:

– blocanţi calciu dihidropiridinici
– prostanoizi IV /iRET1/ iPDE5
• HTAP:
– Inhibitori receptori ET-1: bosentan, ambrisentan
– Inhibitori fosfodiesterază-5: sildenafil
– Prostanoizi PEV continuă
• Afectare cutanată: metotrexat
• Criza renală: IECA; preventiv a se evita glucocorticoizii!
• Afectare interstiţială pulmonară: ciclofosfamidă
• Afectare digestivă: IPP, prokinetice; antibiotice în diareea cr.

Recomandările EULAR pentru managementul ScS. Ann Rheum Dis 2009; 68: 620-628.
 Medicaţia vasodilatatoare în ScS
• Blocanţii de calciu: nifedipina, amlodipina, felodipina,
lercanidinipina – nu au efect pe HTAP
• Prostanoizii: analogi sintetici de prostaciclină
– Epoprostenol, treprostinil, iloprost: PEV sau inhalator
– Cure scurte pt ameliorarea Raynaud
– PEV continuă pt HTAP
• Inhibitorii receptorului ET-1: bosentan, ambrisentan –
per os
• Inhibitorii fosfodiesterazei 5: sildenafil, tadalafil – per
os
• Ambele cu rezultate bune în prevenţia ulceraţiilor
digitale şi în trat. HTAP

29
 Managementul ScS
• Măsuri non-farmacologice
• Raynaud / ulceraţii digitale:
– blocanţi calciu dihidropiridinici
– prostanoizi IV /bosentan/ sildenafil
• HTAP:
– Inhibitori receptori ET-1: bosentan
– Inhibitori fosfodiesterază-5: sildenafil
– Epoprostenol PEV continuă

• Afectare cutanată: metotrexat, ciclofosfamidă

• Criza renală: IECA; preventiv: a se evita
glucocorticoizii!
• Afectare interstiţială pulmonară: ciclofosfamidă
• Afectare digestivă: IPP, prokinetice; antibiotice în
diareea cr.

Recomandările EULAR pentru managementul ScS. Ann Rheum Dis 2009; 68: 620-628.
 Ciclofosfamida (CYC) în PIDF din ScS

Metaanaliză (2008) a 3 studii RCT şi 6 studii prospective

observaţionale pe pac cu ScS trataţi cu CYC (oral sau
IV) timp de minim 12 luni
- total de 390 pacienţi
- 103 pac – placebo
- 30 pac – azathioprină
- 257 pac – CYC oral sau IV
• Creştere CVF 2.83% (95% CI: 0.35; 5.31), p<0.05
• Creştere TLCO 4.56% (95% CI: -0.21; 9.33), NS
Concluzie: CYC frânează deteriorarea funcţiei pulmonare
fără a reuşi însă recuperarea deficitului deja existent

Nannini C et al. Arthritis Res Ther. 2008;10:R124.

31
 Transplantul autolog de celulă stem (ASCT)

• Mobilizare şi recoltate de celule stem hematopoietice

• Imunoablaţie (mega-doză CYC ex. 20 g)
• Condiţionarea cel stem urmată de transplant
(reconstituire imună)
• Studiul ASTIS (Europe): 2001-2011
– 156 pacienţi randomizaţi
– 79 pac imunoablaţie cu CYC urmată de ASCT
– 77 pac puls-terapie CYC
– Mortalitate mai scăzută decât se aştepta (<10%)
A demonstrat eficacitatea indubitabilă a ASCT pentru
supravieţuire (event-free survival)

32
 Agenţi biologici şi alte molecule cu
ţintă biologică definită
• Agenţii anti-TNFalfa: fără eficacitate
• Ac anti-TGFbeta: CAT 192 fără eficacitate
• Kinase blockers: Imatinib, dasatinib: studii în desfăşurare
• Anti IFN-R I monoclonal antibodies: studii în desfăşurare
• Rituximab (AntiCD20 Ab): succes într-o serie de cazuri; este
propus un RCT
• Tocilizumab (Anti IL-6R): câteva cazuri
• Abatacept, Anti-CTGF : studii în desfăşurare
 Strategii de tratament în ScS
• În prezent: tratament în funcţie de afectarea de organ/sistem
– Cu efect pe supravieţuire: tratamentul vascular
(antagoniştii de endotelină, inhibitorii PDE-5, prostanoizii;
IECA în criza renală sclerodermică)
– Tratament simptomatic: blocanţi de Ca, IPP, AINS etc

• Dorit: tratament remisiv (cel curativ - a bridge too far)

– Să oprească progresia fibrozei şi a afectării
vasculare
– Eventual să înlăture fibroza constituită şi
modificările vasculare
34
 ADIO:
• Colchicină
• Hidroxiclorochină
• D-Penicillamină
• Avocado-soia (Piascledine)
• Interferon
în ScS!
35
• Diagnostic precoce bazat pe un algoritm validat
(Raynaud + serologie + modificări
capilaroscopice)
– Ar permite o eficienţă mai bună a tratamentelor remisive
(imunosupresive) clasice

• Introducerea unui tratament mai eficace

(biologic?)
– cu efect pe supravieţuire
– care să oprească progresia bolii
– eventual să vindece leziunile deja constituite
(vasculare + fibroza)