Urticaria

Urticaria: definiţii
• urticaria
• afecţiune plurifactorială
• afectare cutaneo-mucoasă
• localizată dermic sau hipodermic
• caracterizată printr-o erupţie urticariană
• angioedem (edem Quinke)
• edemul masiv al ţesutului subcutanat
• reacţie anafilactică
• reacţie alergică acută produsă prin mecanism Hsb I
• eritem / urticarie / angioedem, hTA, aritmii cardiace
• reacţie anafilactoidă
• este similară clinic reacţiei anafilactice
• declanşată prin mecanism ne-alergic
 Epidemiologie urticarie

• afecţiune foarte frecventă

• terenul atopic este frecvent întâlnit

20% urticarie

25% urticarie cronică

 Patogenie
• eliberarea HIS şi altor mediatori (proteaze,
PGD2, LTC4, citokine), cresc permeabilitatea
capilară şi venulară = leziuni urticariene
• activarea mastocitului
• mecanism alergic (Hsb tip I)
• mecanism ne-alergic
• activarea receptorilor
• H1 cutanaţi = eritem, edem şi prurit
• H2 cutanaţi = eritem, edem
• procesul inflamator alergic este amplificat de
alţi mediatori (mastocit, alte celule inflamatorii)
 Histamina

• mastocite, bazofile, neuroni

• roluri
• transmisia neuronală
• reacţia alergică
• faza imediată
• faza tardivă
• modularea imunităţii
• efect proinflamator
• efect antiinflamator
 Receptori histaminici

• H1, H2, H3, H4

• molecule transmembranare

• co-există în echilibru formele inactive

cu formele active
Efect agonist
 Receptorii H1

• distribuţie: neuroni, muşchi neted, epiteliu,

endoteliu, PMN, celule dendritice, LT, LB, hepatocite…
• efecte: prurit, durere, vasodilataţie, permeabilitate
vasculară, tahicardie, bronhoconstricţie, scade
conducerea AV
• alergie: eliberare mediatori, exprimare molecule de
adeziune, stimulare APC, induce Th1, induce imunitatea
celulară, creşte IFN-g
• SNC: ciclul somn-veghe, alimentaţia, termoreglarea,
comportament agresiv, memorie, învăţare
 Receptorii H2

• distribuţie: mucoasă gastrică, muşchi neted, inimă,

epiteliu, endoteliu, PMN, celule dendritice, LT, LB,
hepatocite…
• efecte:  secreţia gastrică, permeabilitate vasculară,
tahicardie, bronhodilataţie,  producţie mucus, inotrop
• alergie:  chemotaxie eozinofil şi neutrofil, supresia
Th2, induce imunitatea umorală, creşte IL-10
• SNC: rol neuroendocrin
 Receptorii H3

• distribuţie: neuroni
• efecte: previn bronhoconstricţia exagerată, prurit
• alergie: controlul neurogenic al inflamaţiei (contacte
neuron-mastocit), proinflamator, activează APC
• SNC:
• heteroreceptor (scade eliberarea de HIS, DOPA, SER, NOR,
ACH)
• autoreceptor pre-sinaptic (inhibă sinteza şi eliberarea de
HIS în neuronii histaminergici din SNC)
 Receptorii H4

• distribuţie: măduva osoasă hematogenă

• efecte: diferenţierea mieloblastelor şi promielocitelor
• alergie: creşte chemotaxia eozinofilelor, creşte IL-16
• SNC: necunoscut
 Cascada alergică

Tegument prurit
faza precoce
Histamină
Mastocit LTC CNS/nervi periferici
PGD
IL-5
Triptaza edem
eotaxină
RANTES piele / mucoase
IL-4
exudat
IL-13 vasodilataţie
infiltrat celular
molecule de eozinofile: MBP,ECP
Măduva osoasă
adeziune (ICAM-1) bazofile: citokine, chemokine
+
Limfocite T
Macrofage faza tardivă
RANTES Bazofil
Eozinofil Endoteliu
edem cronic

adaptat după Agrawal, Invest Drugs, 2001

 Eozinofilul

• celulă cheie în reacţia alergică

• eliberează mediatori care iniţiază
procesul inflamator
• substanţe toxice (distrug ţesuturi)
• enzime (distrug paraziţi)
• implicat în fiziopatologia
• astmului
• dermatitei atopice
• urticariei
 Mastocitul

• rol central în reacţia alergică

• faza precoce
• faza tardivă
• receptori membranari pentru IgE (FceRI)
• degranulare la fixarea alergenului de IgE
• histamină
• heparină, leucotriene
• IL-3, IL-4, IL-5 …
 Limfocitul T

• roluri
• orchestrează interacţiunile dintre celulele imune
• atacă direct celule modificate (viral, tumoral)
• subtipuri: T-helper, T-supresor, T-citotoxic,
T-memorie
• TH1 - stimulează imunitatea mediată celular
- inhibă sinteza de IgE
• TH2 - formare şi secreţie IgE
- formare şi secreţie citokine inflamatorii
 Urticaria - clinic

• erupţie diseminată cu tendinţă la generalizare

• macule, papule, plăci, placarde eritematoase
• leziuni edematoase, roz-palide, contur circinat
• tendinţă la albire centrală sau cu halou alb
• prurit intens
• o leziune individuală persistă maxim 24 ore
• manifestări sistemice: cefalee, ameţeli,
artralgii, greaţă, dureri abdominale, diaree,
tahicardie
Urticarie
Urticarie
Urticarie
 Clasificare evolutivă

urticarie acută = evoluţie < 6 săptămâni

urticaria cronică = evoluţie > 6 săptămâni
25% 4%
40%
5% 4%

50%
27%
9%
1% 35%

idiopatică ICARS fizică vasculitică

medicamente alimente autoimună nealergică
infecţii idiopatică
 Clasificare clinică

• urticaria comună
• urticaria fizică
• urticaria vasculitică
• urticaria de contact
• angioedemul
• sindroame urticariene distincte
 Urticaria comună acută

• urticaria acută alergică

• cauze frecvente: înţepături de insecte, medicamente
(peniciline), crustacee, peşte, lapte, nuci, alune,
condimente…
• frecventă la atopici
• urticaria acută ne-alergică (intoleranţa)
• severitatea leziunilor proporţională cu cantitatea de
antigen
• cauze frecvente: medicamente (AINS, morfină,
codeină), substanţe de contrast, anestezice locale,
alimente (brânză, peşte, carne, roşii, ananas), VHB,
VEB
 Urticaria comună cronică
• cauze frecvente
• medicamente (penicilina, AINS, implanturi / proteze dentare)
• alimente (tartrazina, coloranţi din grupul azo)
• conservanţi (benzoat, aspartat)
• infecţii (Helicobacter pylori, Candida albicans, paraziţi)
• afecţiuni sistemice (colagenoze, afecţiuni tiroidiene)
• factori psihici
• urticaria cronică idiopatică
• diagnostic de exludere
• componentă autoimună
• autoAc anti receptori IgE
• autoAc anti IgE
 Urticarii fizice

• sunt produse de stimuli de natură fizică

• exemple:
• dermografismul
• urticaria la presiune
• urticaria produsă de vibraţii
• urticaria la căldură
• urticaira colinergică (asociată cu transpiraţia)
• urticaria la frig
• urticaria solară
• urticaria acuagenică
 Urticaria vasculitică

• leziuni urticariene
• leziunile individuale persistă peste 24 ore
• manifestări
• cutanate: leziuni purpurice, dureroase,
hiperpigmentare reziduală
• sistemice: artralgii, febră, dureri abdominale, nefrită,
obstrucţie nazală
• HP: reacţie inflamatorie perivenulară
• mecanism de hipersensibilitate de tip III
• cauze frecvente
• lupusul eritematos sistemic
• infecţii (VH B, VH C, V E-B, Borrelia burgdorferi)
 Urticaria de contact

• formă rară de urticarie.

• localizare: mâini, peri-bucal
• cauze
• produse animale (salivă, scuame, păr/lână/mătase)
• alimente (fructe de mare, legume, nuci, alune, ouă)
• plante (urzici, cactuşi)
• produse industriale (lac de unghii, fixativ păr,
lanolina, penicilina, cauciuc)
 Angioedemul

• formă severă de urticarie ce afectează ţesutul

subcutanat
• mecanism de Hsb tip I dar nu numai...
• angioedem ereditar (transmis AD) determinat
de deficitul de inhibitor de C1 esterază
• localizare: faţă (buze, pleoape), genital,
laringian
• simptomatologia este minimă
• uneori debut tardiv: 3 săptămâni pentru
inhibitori ai enzimei de conversie
Angioedemul
Angioedem post înţepătură de insectă

primul atac atacul al 2-lea aspect normal

 Urticaria - tratament

populaţia
generală
20% alergici

23% 38%
antiH1 alte
40% 60% cT
20% suferă combinaţii
fără merg
DR. la
DR.
39% anti-H1
OTC
 Reacţii anafilactice - tratament

• O2 terapie, adrenalină
• corticoterapie iv, im
• anti H1
• dermatocorticoizi
• corticoterapie po

Angioedem postalimentar
 Urticaria acută - tratament

• îndepărtarea agentului etiologic

• de elecţie: anti H1 nesedative
• cazuri severe de urticarie: corticoterapia
în cure de scurtă durată
• urticaria de debut recent (<24 ore) se
internează
 Urticaria cronică - tratament

• anamneză amănunţită ( = cheia succesului)

• prima linie terapeutică: anti H1 ne-sedative
• AERIUS este singurul care a dovedit acţiune
eficientă în reducerea pruritului şi leziunilor
urticariene
• corticoterapia este indicată numai în cazurile
de urticarie cronică acutizată, severă.
• terapii alternative: colchicină, plasmafereză,
dapsonă, ciclosporină, androgeni sintetici,
terapie cu ultraviolete etc.
 Urticaria cronică
- evaluarea tratamentului -
• modele animale de urticarie cronică

• acţiune la nivel mastocitar în urticaria cronică

• efecte anti-alergice în urticaria cronică

• efecte anti-inflamatorii în urticaria cronică

• testul cutanat la histamină

 Testul cutanat la histamină

Avantaje Dezavantaje
• rapid • mimează răspunsul

• ieftin alergic

• ignoră alţi mediatori

• reproductibil
• medicaţia anti-H1 inhibă • eficacitatea locală a
testul cutanat medicamentului testat
este diferită de acţiunea
antialergică a
medicamentului
Testul cutanat la histamină în UCI

• UCI nu reprezintă un răspuns la un alergen

• UCI nu este o afecţiune alergică

• UCI nu poate fi indusă experimental de

histamină
• histamina nu este singurul mediator din UCI
Antihistaminicele anti-H1
 Antihistaminice anti-H1
clasa farmacologică clasa funcţională
GI GII
etilendiamine pirilamina

etanolamine clemastina
alkilamine clorfeniramina -
fenotiazine prometazina -
piperazine hidroxizin cetirizina
piperidine ciproheptadina loratadina
ketotifen desloratadina
fexofenadina
altele doxepin
Agonist - Agonist invers
 anti H1 generaţia I (clasice)

• clorfeniramina, ciproheptadina, hidroxizina

• efect anti-H1 puternic
• străbat bariera hemato-encefalică: sedare,
activitate anticolinergică (cresc apetitul),
ameţeală, tinitus, diplopie, necoordonearea
mişcărilor, efect antiemetic, disurie, impotenţă
• debut de acţiune este la 1-2 ore de la administrare
• efectul se menţine 4-6 ore
• citocromul P 450
• reacţii adverse amplificate de alcool, diazepam…
 anti H1 generaţia II (moderne)

• efect anti-H1 fără sedare

• exemple: loratadina, desloratadina,
cetirizina, fexofenadina
• reacţii adverse: alungirea intervalului
electrocardiografic Q-T (tulburări de
ritm severe (torsada vârfurilor)
• citocromul P 450
• interacţionează cu alte medicamente
(eritromicina, ketoconazolul, ranitidina,
sucul de grepfruit sau portocale)
 Generaţia III

• va fi produsă folosind tehnici moleculare

• caracteristici
• volum de distribuţie scăzut
• fără reacţii adverse (ex. sedare)
• fără interacţiuni medicamentoase
• fără cardiotoxicitate
 Farmacodinamică

• absorbţie intestinală
(glicoproteina P, transportatori organici-anionici, ...)
• metabolizare hepatică
(sistemul CYP450 şi izoenzimele sale 3A4, 2D6...)
• metaboliţi activi
• biodisponibilitate
• bariera hemato-encefalică: P-gp
• excreţie
• renală: cetirizina 100%, desloratadina 40%
• digestivă: fexofenadina 100%, desloratadina 40%
 Farmacocinetică

GI Tmax T1/2 Tdebut adm x-drug

clorfeniramin 2,8 27,9 3,24 4 mg tid da
hidroxizin 2,1 20 2,24 25 mg tid da
G II
cetirizina 1 6,5 1,24 10 mg da
fexofenadina 2,6 14,4 2,24 120-180 mg da
loratadina 1,5 24 2,24 10 mg improbabil
desloratadina 1-3 27 2,24 5 mg improbabil

Tdebut - pentru efect anti-urticarian

 Criterii pentru
evaluare/comparare antiH1
• siguranţă
• sedare
• interacţiuni medicamentoase / alimentare

• eficacitate
• clinică
• influenţă asupra calităţii vieţii

• parametri nesemnificativi
 anti-H1: criteriile ARIA / EAACI
• farmacologie
• acţiune anti H1 potentă şi selectivă
• activitate antialergică
• fără interacţiune cu alimentele, P4503A
• eficacitate
• eficacitate în tratamentul rinitei ( obstrucţia nazală)
• ameliorarea manifestărilor oculare
• ameliorarea astmului
• reacţii adverse
• fără sedare, efecte anti-colinergice, efecte cardiace
• neinterzise în sarcină sau alăptare
• farmacodinamie
• debut rapid al acţiunii, acţiune îndelungată
• fără tahifilaxie