LESINURAD IN COMBINATION WITH ALLOPURINOL:

RESULTS OF A PHASE 2, RANDOMISED, DOUBLE-

BLIND STUDY IN PATIENTS WITH GOUT WITH AN
INADEQUATE RESPONSE TO ALLOPURINOL

Fernando Perez-Ruiz, John S Sundy,Jeffrey N Miner,Matthew Cravets, Chris

Storgard for the RDEA594-203 Study Group

Dr. Dumitrescu Irina-Elena, rezident Reumatologie, an I

Introducere
 La majoritatea pacientilor gutosi hiperuricemia rezulta ca urmare a
unui clearance renal deficitar al acidului uric.

 Terapiile disponibile cuprind XOI (Allopurinol, Febuxostat), inhibitorii

transportorului URAT1 (Benzbromarone si Probenecid) si uricaza
(Pegloticaza) pentru cazurile severe de guta.

 Lesinurad (LESU) este un inhibitor selectiv al transportorului URAT1

ce determina excretia crescuta de acid uric, diminuand astfel nivelul
seric al acestuia.

 Acest studiu a fost efectuat cu scopul de a verifica eficacitatea si

siguranta combinatiei terapeutice Lesinurad+ Allopurinol la pacientii
cu guta neresponsivi la monoterapia cu Allopurinol.
Metode

 Studiu randomizat, dublu orb, placebo controlat de faza

2b desfasurat in centre din 7 tari pe o perioada de timp
cuprinsa intre noiembrie 2009 si ianuarie 2011

 A existat si un substudiu care a analizat farmacocinetica

Allopurinol si a metabolitului activ Oxypurinol in prezenta
sau absenta coadministrarii de Lesinurad
 Criterii de includere:

- barbati si femei postmenopauza sau femei intre 18-80 ani sterile

chirurgical cu guta
- raspuns neadecvat al hiperuricemiei
- sUA ≥6 mg/dL la screening

 Criterii de excludere:

- istoric de litiaza renala suspectata /documentata

- boli hepatice active sau disfunctie hepatica clinic manifesta
- istoric de anomalii cardiace
- HTA necontrolata
- utilizare indelungata de salicilati > 100mg/zi, colchicina i.v., CYC,
CYA, AZA, pirazinamida, losartan, diuretice tiazidice (exc:
hidroclororiazida≤25mg/zi)
- Cr> 1,5 mg/dl sau Cl Cr < 60 ml/min
 Evaluarea eficacitatii:

 End point primar: reducerea procentuala a sUA dupa 4

saptamani de tratament in cohorta cu intentie de
tratament

 End points secundare:

- determinarea proportiei de pacienti cu sUA< 6, <5 sau
<4mg/dl la fiecare vizita
- reducerea absoluta si procentuala a sUA la fiecare vizita
- modificarea procentuala a uricozuriei dupa 4 saptamani

Siguranta si toleranta: atacurile de guta au fost considerate ca

evenimente adverse
 In loturile de pacienti s-au luat in considerare
si urmatoarele aspecte:
- functia renala (ClCr>90ml/min vs
<90ml/min)
- sUA initial (<8, 8-10, ≥10mg/dl )
- doza initiala de allopurinol (<300 sau ≥300
mg)
Rezultate

 Pacientii au fost recrutati intre nov 2009-nov 2010

 227 pacienti au fost randomizati: 151-
lesinurad+allopurinol si 76 – allopurinol+placebo – lotul
pentru studiul eficientei

 208 pacienti au primit medicamentul de studiat : 136 –

lesinurad+allopurinol (200 mg, n=46; 400 mg, n=42; 600
mg, n=48) si 72 au primit doar allopurinol – lotul pentru
siguranta si lotul cu intentie de tratament (ITT )
End point primar
End points secundare
End points secundare

 Modificarea mediei clearance ului renal al ac uric exprimata in

procente de la momentul 0 al studiului pana la 4 sapt a fost
semnificativ mai mare in grupurile care au primit Lesinurad
comparativ cu grupul cu placebo (200 mg, 43.7%; 400 mg, 84.9%;
600 mg, 118.8%) versus placebo (8%; p<0.05, fiecare comparatie).

 Acelasi lucru putem spune si pentru diferenta in media excretiei

fractionate a UA de la inceputul studiului si la 4 saptamani (200 mg,
50.7%; 400 mg, 110.8%; 600 mg, 129%) versus placebo (5.3%;
p<0.05).

 Analiza pe subgrupuri - rezultate nefavorabile pentru subgrupul cu

sUA >10mg/dl
Farmacocinetica

 Concentratia minima plasmatica a LESU a crescut o data cu doza la

pacientii cu ClCr> 90ml/min si nu s-au inregistrat diferente
semnificative privind acest aspect la cei cu ClCr intre 60-89 ml/min.

 S-a notat o crestere a concetratie medicamentului la pacientii cu

ClCr intre 30-59 ml/min (DAR numar mic de pacienti!)

 Tratamentul cu LESU nu a afectat farmacocinetica plasmatica sau

excretia urinara a Allopurinol, dar asocierea a scazut cu 1/3
expunerea plasmatica la oxypurinol.
Siguranta si toleranta
 Au existat insa mai multe atacuri de guta care au necesitat
tratament in grupurile de studiu comparativ cu cel placebo
(10.9%, 23.8% si 18.8% - LESU 200,400 and 600 mg comparativ
cu 6.9% - placebo).

 Nu au existat modificari semnificative ale nivelului de Cr (0.031,

0.101, 0.072 si −0.003 mg/dL pentru LESU 200, 400,600 mg si
placebo), dar s-au notat pacientii care au realizat un shift al
creatininemiei din intervalul normal la inceputul studiului la
anormal dupa cele 4 sapt (LESU 200 mg, 2.5%; 400 mg, 10%;600
mg, 7.5%; placebo, 1.6%).

 Fara modificari clinice relevante ale semnelor vitale sau

modificari EKG care sa arate risc cardiac crescut -> siguranta.
Discutii

 Lesinurad in combinatie cu allopurinol a prezentat eficienta crescuta

la 4 sapt comparativ cu placebo (allopurinol monoterapie) la
pacientii cu gura si raspuns inadecvat la allopurinol monoterapie
(sUA si atingerea tintei sUA <6mg/dl)

 Bine tolerat – efecte adverse comparabile sau mai mici fata de lotul
placebo, cu minime cresteri de Cr

 Analiza pe subgrupuri privind functia renala a relevat o reducere

consistenta legata de doza a sUA la pacientii tratati combinat
comparativ cu allopurinol in monoterapie, indiferent de valoarea
ClCr (> sau <90ml/min)
 In subgrupurile cu CrCl ≥90 mL/min si CrCl 60–89 mL/min,
concentratiile plasmatice minime ale LESU au fost similare, iar
expunerea plasmatica la LESU a fost aprox proportionala cu doza.

 LESU nu influenteaza nivelul plasmatic al allopurinol, dar reduce cu

1/3 expunerea plasmatica la metabolitul acestuia, ceea ce subliniaza
ideea ca oxypurinol este un substrat pt URAT1.

 LESU nu impacteaza nivelul seric de colchicina, facand astfel putin

probabila scaderea raspunsului organismului la ea sau cresterea
toxicitatii acesteia.
 Combinatia LESU-allopurinol este sigura, fara a se inregistra AE
severe sau legate de doza, cele mai frecvente EA fiind atacurile de
guta.

 LIMITE : - durata mica de doar 4 sapt

- participanti la studiu intr-un numar relativ mic
- inrolare secventiala in cohorte
- substudiu cu nr mic de pacienti
 Va multumesc!