Dra.

Manuela Luján Velásquez

Dpto de Microbiología y Parasitologiía
 Desde el siglo XVII se emplean fármacos para el
tratamiento de enfermedades infecciosas.
 Por ejemplo: Quinina para el paludismo
 Emetina para la amebiasis

 Quimioterapia como ciencia se inicia con Paul Erlich

(siglo XX)
- formuló los principios de toxicidad selectiva
- identificó relaciones químicas específicas entre
los microbios patógenos y el fármaco
- observó el desarrollo de la resistencia a
fármacos
- formuló la función terapéutica combinada
- 1900-1915 descubrió el Salvarsan, tratamiento contra
Sífilis
 1929- Fleming descubre la penicilina
 1932-25 Domagk. Descubre la acción del rojo de prontosilo
(primera sulfamida) sobre neumococo y otro estreptococos
“época dorada de la quimioterapia”
 1940. Woods descubre el mecanismo de acción de las
sulfamidas
 1941- Chain y Florey – purifican la penicilina, se aplica en
la práctica.
 1944- Waskman – descubre la estreptomicina. “época
dorada de los antibioticos” ( quimioterápicos naturales )
 1948- se aísla la primera cefalosporina
 1952- se aísla la tetraciclina
 1967- descubre la gentamicina
 Década de los 70- nuevos Aminoglucósidos
 ANTIMICROBIANOS :

Son sustancias naturales, sintéticos o semi-sintéticos

con capacidad de inhibir el crecimiento de bacterias,
virus u hongos.

Antimicrobianos : QUIMIOTERAPICOS
ANTIBIOTICOS

Estos agentes pueden afectar a los microorganismos de

dos maneras:

a. Inhibiendo su crecimiento (Efecto microbiostático).

b. Matándolas (Efecto microbicida).

 Los quimioterápicos son sustancias con
actividad antimicrobiana (microbicida o
microbiostática) con toxicidad suficientemente
baja como para poder ser administrados a un
organismo por la vía adecuada, hasta alcanzar y
mantener concentraciones eficaces en los
tejidos.

 Sustancias químicas sintéticas

 Ehrlichconcibe la idea de usar compuestos
químicos de síntesis como “Balas mágicas"
selectivas hacia microorganismos, pero
inofensivas para las personas o animales
superiores.

 En1909 descubre que el salvarsán es efectivo

contra la sífilis.

 Acuña el término "quimioterapia

Un agente quimioterápico efectivo:

a. Debe tener toxicidad selectiva (Destruir o

prevenir la actividad del microorganismo sin
dañar las células del individuo).

b. Debe ser capaz de entrar en contacto con el

microorganismo penetrando células y
tejidos a concentraciones efectivas.

c. No debe alterar los mecanismos de defensa

naturales del individuo.
A. INHIBIDORES EN LA RUTA DE BIOSINTESIS DEL
TETRAHIDROFOLATO (THF)

THF es lo que se denomina habitualmente "donador

de unidades de 1 átomo de carbono", y los seres
vivos lo requieren en ciertas rutas biosintéticas:

 Biosíntesis de los aminoácidos Met, Gly.

 Las Eubacterias lo necesitan para el grupo formilo del
fMet-ARNt (el ARNt incorpora la formil-metionina al
comienzo de la proteína).
 Biosíntesis de las purinas y pirimidinas, y sobre todo del
dTMP.
 Biosíntesis del pantoténico.
 SULFAMIDAS (=SULFONAMIDAS)

 para-aminobencenosulfonamida).
 funcionan como análogos de metabolitos, actuando
como inhibidores competitivos respecto de cierta
enzima
 derivados la llamada familia de las sulfamidas.
 sulfapiridina (por unión del grupo piridina)
 sulfatiazol (con el grupo tiazol)
 sulfadiazina (con el grupo pirimidina)
 sulfaguanidina.

 Mecanismo de acción de las sulfamidas

 Las sulfamidas tienen un efecto bacteriostático.

 Su acción antibacteriana se debe al hecho de que
funcionan como análogos estructurales del ácido para-
aminobenzoico (PABA).
 inhibiendo competitivamente por el acceso a la enzima
dihidropteroil-sintetasa
 SULFONAS

 Son derivados de la dapsona (4,4'-diamino-difenilsulfona).

 Aunque no se usa contra la mayoría de infecciones, ha
encontrado una importante aplicación en el tratamiento de
la lepra (producida por Mycobacterium leprae); de hecho es
el quimioterápico de elección para esta enfermedad.
 Probablemente su mecanismo de acción esté basado en
actuar como competidor del PABA.

 PARA-AMINOSALICILICO (PAS)

 Es uno de los agentes que se emplean para el tratamiento

de la tuberculosis (provocada por M. tuberculosis).

 Alcanza el interior de los monocitos y macrófagos, que son

las células donde penetra el bacilo tuberculoso (que es un
parásito intracelular)

 Al igual que las sulfonas el PAS, parece actuar como

competidores del PABA.
 INHIBIDORES
DE LA DIHIDROFOLATO-
REDUCTASA (DHFR)

 El último paso en la síntesis del THF es la reducción del

dihidrofólico (DHF), catalizado por la dihidrofolato-
reductasa (DHFR). Esta reacción es inhibida por dos
quimioterápicos:
 el metotrexato, que al ser tóxico no encuentra aplicación
clínica;
 el trimetoprím, que tiene un uso clínico, sobre todo en
terapia sinérgica junto con el sulfometoxazol (una
sulfamida).
 Este doble quimioterápico se emplea contra infecciones
urinarias recurrentes, bronquitis crónicas por neumococos,
y algunas infecciones de Salmonella y Shigella.
B. ISONIAZIDA

 Es la hidrazida del ácido isonicotínico (INH).

 Es un análogo estructural de dos vitaminas: la nicotinamida y el

piridoxal.

 Tiene efecto bactericida incluso a bajas concentraciones (1m g/ml) e

incluso intracelularmente ( Mycobacterium) y en general contra
bacterias ácido-alcohol resistentes (Nocardia, Corynebacterium).

 Mecanismo de acción:

- Ejerce varios efectos, probablemente debido a mecanismos

pleiotrópicos
- interferencia con la biosíntesis de la pared celular de las
bacterias AAR, que conduce a desorganizar los ácidos
micólicos;
- actuación como antimetabolito de nicotinamida y piridoxal
- activación de la NAD-asa, lo que conduce a reducir el "pool" de
NAD
C. QUINOLONAS
 El ácido nalidíxico (=4-oxo, 8-azaquinolina) se sintetizó
en 1962, ( Gram-negativas del tracto urinario).

 fluoroquinolonas, como por ejemplo el ciprofloxacín.

(quimioterápicos de amplio espectro)

 Mecanismo de acción:
 Las quinolonas bloquean la ADN-girasa, uniéndose a
la subunidad de tipo A.
 El bloqueo de las quinolonas sobre la girasa supone
que ésta queda "congelada" en la fase en que el ADN
está unido al enzima. Ello provoca la acumulación de
roturas de doble cadena, lo que conduce a la muerte
de la bacteria.
D. NITROFURANOS
 la nitrofurantoína, tienen efecto contra Gram-
positivas y Gram-negativas, sobre todo en la
orina, siendo poco efectivos en otros fluidos
corporales.

 5-FLUOROCITOSINA (=FLUCITOSINA, 5FC)

 Es un análogo estructural de la citosina,
interfiriendo con la síntesis de ADN y ARN. Su
aplicación es como antifúngico, sobre todo
contra infecciones por algunas levaduras.
 Losantibióticos son sustancias normalmente de
bajo peso molecular producidas por seres vivos
(antibióticos naturales) o modificadas
artificialmente a partir de ellas (antibióticos
semisintéticos).

 Que a pequeñas concentraciones tienen efectos

antimicrobianos (microbicidas o microbiostáticos),
tras ser administrados por vía adecuada a un
organismo receptor.
 La
mayor parte de los antibióticos proceden del
metabolismo secundario

 De microorganismos procariotas (actinomicetos,

Bacillus, etc)

O eucariotas (hongos de los géneros Penicillium,

Cephalosporium, etc).
 Desdeel punto de vista químico, se clasifican
en grandes familias:

 antibióticos que contienen carbohidratos

 lactonas macrocíclicas
 quinonas y compuestos relacionados
 antibióticos peptídicos y con aminoácidos
 heterociclos del N
 heterociclos del O
 aromáticos; alifáticos; etc.
 enfunción de las "dianas" sobre las que actúan y
con las que interfieren:

A) antibióticos que interfieren con la

biosíntesis de la pared celular
B) antibióticos que actúan sobre la membrana
celular
C) antibióticos que inhiben la síntesis de
proteínas
D) antibióticos que actúan sobre la síntesis de
ácidos nucleicos.
 La resistencia bacteriana se define como "una condición
microbiológica caracterizada por la capacidad natural o
adquirida, por parte de una cepa bacteriana de permanecer
refractaria a los efectos bactericidas o bacteriostáticos de un
antibiótico.

 La resistencia bacteriana obliga al desarrollo y utilización de

nuevos antibacterianos, que son más costosos y a veces más
tóxicos que los empleados habitualmente.
 Cuando se lanza al mercado una fármaco antibacteriano, se
define el espectro de microorganismos sobre los cuales es
eficaz, pero luego este patrón va cambiando a medida que la
droga se utiliza clínicamente, llegando en algunos casos a caer
en el desuso.
 BASES GENÉTICAS DE LA RESISTENCIA
 Una cepa bacteriana puede volverse resistente a un antibiótico
por dos tipos principales de mecanismos:

 mutación en un gen cromosómico

 introducción de un plásmido R de resistencia. Este segundo

mecanismo supone el problema más serio, ya que:

 está muy extendido;

 puede conferir resistencia a varios antibióticos a la vez;
 a diferencia del mecanismo mutacional, no suele suponer una
desventaja adaptativa (no disminuye la tasa de crecimiento de la
bacteria ni le hace perder sus propiedades de virulencia).
 Disminución de la permeabilidad hacia el
antibiótico.
 Inactivación enzimática del antibiótico
 Modificación química de la diana sobre la que
actúa el antibiótico
 Síntesis de una enzima resistente.
 Un "ANTIBIOGRAMA" consiste en poner en
contacto al germen que hemos cultivado con
distintos antibióticos para ver cual de ellos es
el que mejor va como tratamiento.

 Seusa para establecer de una forma

relativamente cuantitativa, la actividad de un
conjunto de antibióticos.
 • Macrodilución en
caldo
• Microdilución en
caldo
• Difusión en agar
(Kirby-Bauer)

•
 Metodo de difusión en agar
 El método se basa en la formación de halos de
inhibición del crecimiento en una placa
inoculada homogéneamente por acción de discos
antibióticos de concentración conocida, la
difusión de este hacia el medio va a originar la
inhibición del crecimiento.
o Posteriormente mediremos el diámetro del halo
generado, para comprobar la efectividad del
antibiótico (existen tablas que en función de los
mm del halo, determinan si la bacteria es
resistente o no).
 Sensibilidad bacteriana a los antibióticos

 La determinación de la Concentración Inhibidora

Mínima (CIM) es la base de la medida de la
sensibilidad de una bacteria a un determinado
antibiótico.

 La CIM se define como la menor concentración de

una gama de diluciones de antibiótico que
provoca una inhibición de cualquier crecimiento
bacteriano visible.
 Es el valor fundamental de referencia que
permite establecer una escala de actividad del
antibiótico frente a diferentes especies
bacterianas.
 Estos diferentes métodos de rutina permiten categorizar una
cierta cepa bacteriana en función de su sensibilidad frente al
antibiótico probado. Esta cepa se denomina Sensible (S),
Intermedia (I) o Resistente (R) al antibiótìco.
 Para un determinado antibiótico, una cepa bacteriana es, según
la NCCLS:

 Sensible, si existe una buena probabilidad de éxito terapéutico

en el caso de un tratamiento a la dosìs habitual.
 Resistente, si la probabilidad de éxito terapéutico es nula o muy
reducida. No es de esperar ningún efecto terapéutico sea cual
fuere el tipo de tratamiento.
 Intermedia, cuando el éxito terapéutico es imprevisible. Se
puede conseguir efecto terapéutico en ciertas condiciones
(fuertes concentraciones locales o aumento de la posología).
 Por qué realizar un antibiograma?
 El primer objetivo del antibiograma es el de medir la
sensibilidad de una cepa bacteriana que se sospecha es la
responsable de una infección a uno o varios antibióticos.
 El antibiograma sirve, en primer lugar, para orientar las
decisiones terapéuticas individuales.
 El segundo objetivo del antibiograma es el de seguir la
evolución de las resistencias bacterianas.
 Hay pues un doble interés: Terapéutico y epidemiológico.
 La acción de un antibiótico se mide en términos de espectro
bacteriano.

 Algunos antibióticos como la penicilina actúan en un sector

restringido: cocos gram negativos y gram positivos,
espiroquetas y bacterias gram positivas. Por esta razón se la
denomina de espectro limitado.

 Otros antibióticos como las tetraciclinas y el cloranfenicol, lo

hacen en múltiples sectores y por eso se les adjudica el
nombre de amplio espectro.

 Otros antibióticos actúan sobre una fracción muy limitada, por

ejemplo, nistatina sobre Candida albicans. A este tipo de
antibiótico se lo llama de espectro selectivo.
 Espectro antibiótico:

 consisteen enfrentar un antibiótico a

diferentes bacterias.