Enfermedad cardiovascular

(CV) y diabetes tipo 2 (DM2)

Fecha de preparación: Enero 2018
 La gravedad
del problema

Factores de
riesgo
adicionales Enfermedad Fisiopatología
que son CV
frecuentes en
la DM2

DM2 como un
factor de
riesgo
importante

2
 La gravedad
del problema

Factores de
riesgo
adicionales Enfermedad Fisiopatología
que son CV
frecuentes en
la DM2

DM2 como un
factor de
riesgo
importante

3
La enfermedad cardiovascular (ECV)
es una carga mundial significativa

7,4 millones
a causa de
enfermedad
coronaria

31% por
Total de muertes a ECV
nivel mundial en
6,7 millones a
2012 ~56 millones1 causa de
accidente
cerebrovascular

1. WHO. CVD Fact sheet N°317, Jan 2017. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs317/en/ 4

La DM2 es cada vez más común y la ECV es la
principal causa de muerte en esta población

• A nivel mundial, 424,9 millones de personas • La DM2 casi duplica el riesgo de muerte2
viven con diabetes1

Riesgo relativo de mortalidad

1,85 por todas las causas

Riesgo relativo de
1,76 mortalidad CV

1 1,5 2,0

• La ECV es la principal causa de muerte en la

• Aumentará a 628,6 millones para el 20451 población con DM22,3
Representa 2 millones de personas.
La diabetes más común es la DM2 (85-95%)1
1. El atlas de la diabetes de la IDF, 2017 Octava edición. http://www.diabetesatlas.org/resources/2017-atlas.html
2. Nwaneri et ál. Br J Diabetes Vasc Dis 2013;13:192–207. 3. Morrish et ál. Diabetologia 2001;44 (suppl. 2):S14–21. 5
Muchos pacientes con DM no alcanzan las metas cardiovasculares

90 De 2007 a 2010, el 81.2% de

los pacientes no logró el
80
objetivo ABC compuesto1
Pacientes que alcanzan

70 * *
el objetivo (%)

60 †
†
†
50 * *
* *
40 *
*
30
20
* *
10 *
*
0 BP LDL En estatinas HbA1c <7.0%,
HbA1c < 7.0% BP
(<53 mmol/mol) <130/80 mmHg <140/90 mmHg <100 mg/dl BP <130/80 mmHg
(2.6 mmol/l) y LDL <100 mg/dl
(2.6 mmol/l)

1988–1994 1999–2002 2003–2006 2007–2010

*p<0.01; †p<0.05, cada uno vs. 2007–2010
ABC: A = hemoglobina glucosilada, B = presión sanguínea, C = colesterol LDL; LDL, lipoproteínas de baja densidad

1. Carroll M D et al, JAMA 2012;308:1545; 2. Casagrande SS et al. Diabetes Care 2013;36:2271.

6
Eventos de enfermedad CV y coronaria por 1,000 personas-años en DM
por estado de objetivo de control de factores de riesgo

The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study, Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA), and Jackson Heart Study (JHS).

PS: Presión sanguínea. A1C: hemoglobina glicosilada. LDL: lipoproteínas de baja densidad
A: Por estado de objetivo de control de FR individual (PS, A1C, LDL) . B: por número de factores controlados
Diabetes Care 2016;39:668–676. 7
 La gravedad
del problema

Factores de
riesgo
adicionales Enfermedad Fisiopatología
que son CV
frecuentes en
la DM2

DM2 como un
factor de
riesgo
importante

8
Manifestaciones principales de la enfermedad CV1,2

Accidente
cerebrovascular
Enfermedad
coronaria Insuficiencia
cardíaca

Enfermedad
arterial
periférica

1. Organización Mundial de la Salud 2015: http://www.who.int/cardiovascular_diseases/en/cvd_atlas_01_types.pdf?ua=1

2. http://www.heart.org/HEARTORG/Caregiver/Resources/WhatisCardiovascularDisease/What-is-Cardiovascular-Disease_UCM_301852_Article.jsp# 9
La DM2 es un factor de riesgo importante e independiente
para las complicaciones microvasculares y macrovasculares

Macrovascular Microvascular

1. Organización Mundial de la Salud http://www.who.int/diabetes/action_online/basics/en/index3.html

2. http://www.heart.org/HEARTORG/Caregiver/Resources/WhatisCardiovascularDisease/What-is-Cardiovascular-Disease_UCM_301852_Article.jsp 10
La adiposidad visceral se relaciona con inflamación,
resistencia a la insulina, dislipidemia y aterosclerosis

Las interacciones son complejas, interrelacionadas

y no necesariamente causales
Dislipidemia

↓Adiponectina Disfunción
DM2 endotelial

OBESIDAD Adipocitocinas Hipertensión ↑Aterosclerosis

Resistencia
a la insulina
↑Citocinas Edad
inflamatorias*

↑Estrés
*Incluye: TNFα, IL-6, resistina, PAI-1, angiotensinógeno. oxidativo
Lau et ál. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2005;288:H2031‒41. 11
Complicaciones micro y macrovasculares de la DM2

Condiciones Factores de Factores orgánicos

Eventos clínicos
normales riesgo subclínicos

Función endotelial

Infarto de miocardio
Remodelación: hipertrofia Insuficiencia cardíaca

Enfermedad arterial periférica,

Remodelación: placa accidente cerebrovascular
Aneurisma aórtico

Proteinuria sintomática
Microalbuminuria/ Insuficiencia renal en etapa
insuficiencia renal leve terminal

Versari et ál. Diabetes Care 2009;32 (suppl. 2):S314-321. 12

Fisiopatología de las complicaciones crónicas de la DM2a

Miocardiopatía Aterosclerosis

13
Mecanismos fisiopatológicos de la miocardiopatía diabética

Hiperglucemia
y resistencia a la insulina

- Aumento de AGEs
- Lipotoxicidad cardíaca
- Activación del SRAA
- Disfunción endotelial coronaria
- Disregulación de exosomas

Estrés del retículo

Disfunción
Inflamación endoplasmático y
mitocondrial y
desregulación del
estrés oxidativo
manejo del calcio
Hipertrofia cardíaca,
fibrosis y muerte

AGEs: productos finales de glicosilación avanzada

(advanced glycation end-products). - Rigidez cardíaca
SRAA: sistema renina-angiotensina-aldosterona. - Disfunción diastólica
Jia et al. Diabetologia (2018) 61:21–28. - Falla cardíaca 14
Mecanismos fisiopatológicos de la miocardiopatía diabética

Hiperglucemia
Hiperinsulinemia
Insulinorresistencia

Respuesta Anormalidades Neuropatía

Trastornos en la Metabolismo Activación del
inmune en componentes cardíaca
microcirculación lipídico alterado SRAA
maladaptativa subcelulares autonómica

Trastornos estructurales y funcionales

- Daño del cardiomiocito y apoptosis - Disfunción mitocondrial

- Fibrosis e hipertrofia miocárdica Miocardiopatía diabética - Alteraciones en el metabolismo
- Aumento de citoquinas inflamatorias del calcio
Disfunción diastólica - Formación de especies reactivas
del oxígeno
- Oxidación de ácidos grasos
Disfunción sistólica - Sobreexpresión del TGF-B
SRAA: sistema renina-angiotensina-aldosterona.
TGF-B: factor de crecimiento transformante beta.
Insuficiencia cardíaca clínica
Wang-Soo, L. KJIM. 2017. 15
Mecanismos moleculares implicados en el
desarrollo de cardiomiopatía diabética

16
.
NATURE REVIEWS | ENDOCRINOLOGY VOLUME 12 | MARCH 2016 | 145 – 153
Resistencia a la insulina y DM2 llevan a
desórdenes metabólicos en el cardiomiocito

NATURE REVIEWS | ENDOCRINOLOGY VOLUME 12 | MARCH 2016 | 145 – 153. 17

Cambios bioquímicos inducidos por glucosa llevan a
estrés oxidativo y nitrosativo en los tejidos

Estrés
oxidativo/nitrosativo ↑↑↑
↑ Biodisponibilidad NO Transcripción sensible redox
↓ Producción O2 ↓ NADPH/NADP ↑ Producción O2 Activación de factores ↑

NOS Activación AR Autoxidación Flujo AGE/

incrementado RAGE

↑ GLUCOSA

Heart Fail Rev (2014) 19:75–86. 18

Cambios nucleares inducidos por glucosa
que llevan a daño nuclear
Glucosa alta

Estrés oxidativo incrementado + otros cambios

Activación de las enzimas Acetilación de Histonas

de reparación del ADN
PARP/ERCC1/ERCC4

Histona/metilación del
ADN
Activación de factores de
transcripción
NFkB/AP-1/MEF2
Cierre de clase II HDACs

miRNAs ↑Síntesis y liberación de

mediadores específicos

Heart Fail Rev (2014) 19:75–86.

Daño a las células endoteliales y cardiomiocitos 19
Evolución de la arterioesclerosis

La hiperglucemia, la resistencia a la insulina, la inflamación endotelial y la

dislipidemia diabética aceleran la aterosclerosis en la DM2
Imagen adaptada de Libby Circulation 2001;104:365‒72.
Zeadin et ál. Can J Diabetes 2013;37:345e350. 20
 La gravedad
del problema

Factores de
riesgo
adicionales Enfermedad Fisiopatología
que son CV
frecuentes en
la DM2

DM2 como
factor de
riesgo
importante

21
Evolución de la arterioesclerosis

Cantidad
Desenlace de casos HR (IC del 95%)

Enfermedad coronaria 26.505 2,00 (1,83-2,19)

Muerte coronaria 11.556 2,31 (2,05-2,60)
IM no mortal 14.741 1,82 (1,64-2,03)

Enfermedad cerebrovascular
Accidente cerebrovascular 3799 2,27 (1,95-2,65)
isquémico
Accidente cerebrovascular 1183 1,56 (1,19-2,05)
hemorrágico
Accidente cerebrovascular 4973 1,84 (1,59-2,13)
sin clasificar
3826 1,73 (1,51-1,98)
Otras muertes
vasculares
2 1 2 4
22
Sarwar et ál. Lancet 2010;375(9733):2215–2222.
La diabetes está asociada con una reducción
significativa en la expectativa de vida
Años de vida perdidos 7 Hombres 7 Mujeres
Muertes no vasculares
6 6
Muertes vasculares
5 5

4 4

3 3

2 2

1 0 40 50 60 70 80 90 1 0 40 50 60 70 80 90
0 Edad (años) 0 Edad (años)
En promedio, una persona de 50 años con diabetes sin antecedentes de enfermedad
vascular muere ~6 años antes que su homólogo sin diabetes
Seshasai et ál. N Engl J Med 2011;364:829-41. 23
La expectativa de vida se reduce por las morbilidades múltiples de la
diabetes, el accidente cerebrovascular (ACV) y el infarto de miocardio (IM)

HR ajustada por edad y sexo para la mortalidad según

el estado inicial de enfermedad
Estado inicial de Cant. de Cant. de Años- HR
enfermedad participantes muertes persona (IC del 95%)
Diabetes, ACV e IM 541 379 3584 6,9 (5,7-8,3)

ACV e IM 1836 1174 14.210 3,5 (3,1-4,0)

Diabetes y ACV 1321 778 10.234 3,8 (3,5-4,2)

Diabetes e IM 3233 1794 25.321 3,7 (3,3-4,1)

IM 21.591 9636 216.081 2,0 (1,9-2,2)

ACV 8583 3814 82.208 2,1 (2,0-2,2)
Diabetes 24.677 8087 254.608 1,9 (1,8-2,0)

Ninguno 627.518 103.181 8.772.977 1 [Referencia]

1 2 4 8 16
Tasa de riesgo
Adaptado de Danesh et ál. para ERFC JAMA 2015;314:52–60. (IC del 95%) 24
La diabetes confiere un riesgo CV significativo. La combinación de
la diabetes y el antecedente de IM incrementan aún más el riesgo
Hombres Mujeres
250 250
Tasa de eventos de mortalidad CV –

200 200
1000 persona-año

150 150

100 100

50 50

0 0
Edad 30–39 40–49 50–59 60–69 70–79 80–89 30–39 40–49 50–59 60–69 70–79 80–89
Sin diabetes ni antecedente de IM Con antecedente de IM
Schramm et ál. Circulation 2008;117:1945–54. Diabetes Diabetes + antecedente de IM 25
Las complicaciones CV relacionadas con la diabetes han
disminuido pero aún existe un riesgo residual alto

Cantidad de eventos por cada 150 IM

10.000 adultos con diabetes Accidente cerebrovascular
Enf. Renal Terminal

100

50

0
1990 2000 2010
Adaptación de Gregg et ál. N Engl J Med 2014;370:1514‒23. Años 26
La insuficiencia renal se encuentra asociada con un
aumento de la mortalidad por todas las causas

75
Tasas (por 1000 años-persona)
Mortalidad por todas las causas

60

45

30

15

0
Sin diabetes Antecedente Diabetes e IRC (TFGe Diabetes
ni IRC de IM* IRC <60 mL/min
por 1,73 m2)
*Incluye participantes con o sin diabetes e insuficiencia renal crónica.
Tonelli et ál. Lancet 2012;380(9844):807–14. 27
 La gravedad
del problema

Factores de
riesgo
adicionales Enfermedad Fisiopatología
que son CV
frecuentes en
la DM2

DM2 como un
factor de
riesgo
importante

28
Los factores de riesgo CV modificables son
frecuentes en pacientes con DM21,2

Dislipidemia

Resistencia a la Síndrome
insulina/ metabólico Obesidad
Hiperglucemia

Hipertensión
Casi un tercio de los pacientes con diabetes eran
fumadores actuales.2

1. Svensson et ál. Diab Vasc Dis Res 2013;10:520–9.

2. Das et ál. Am Heart J 2006;151:1087–93. 29
Muchos pacientes con DM no alcanzan las metas cardiovasculares

90 De 2007 a 2010, el 81.2% de

los pacientes no logró el
80
objetivo ABC compuesto1
Pacientes que alcanzan

70 * *
el objetivo (%)

60 †
†
†
50 * *
* *
40 *
*
30
20
* *
10 *
*
0 BP LDL En estatinas HbA1c <7.0%,
HbA1c < 7.0% BP
(<53 mmol/mol) <130/80 mmHg <140/90 mmHg <100 mg/dl BP <130/80 mmHg
(2.6 mmol/l) y LDL <100 mg/dl
(2.6 mmol/l)

1988–1994 1999–2002 2003–2006 2007–2010

*p<0.01; †p<0.05, cada uno vs. 2007–2010
ABC: A = hemoglobina glucosilada, B = presión sanguínea, C = colesterol LDL; LDL, lipoproteínas de baja densidad

1. Carroll M D et al, JAMA 2012;308:1545; 2. Casagrande SS et al. Diabetes Care 2013;36:2271.

30
La muerte CV se incrementa en pacientes con
diabetes y con múltiples factores de riesgo

Riesgo de muerte por ECV ajustado 140

Diabetes
por edad - 10.000 personas-año Sin diabetes
120
100
80
60
40
20
0
0 1 2 3
Cantidad de factores de riesgo
Los factores de riesgo son el colesterol sérico ≥200 mg/dL, fumadores actuales, SBP ≥120 mmHg.
Stamler et ál. Diabetes Care 1993;16:434. 31
Eventos de enfermedad CV y coronaria por 1,000 personas-años en DM
por estado de objetivo de control de factores de riesgo

The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study, Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA), and Jackson Heart Study (JHS).

PS: Presión sanguínea. A1C: hemoglobina glicosilada. LDL: lipoproteínas de baja densidad
A: Por estado de objetivo de control de FR individual (PS, A1C, LDL) . B: por número de factores controlados
Diabetes Care 2016;39:668–676. 32
Las alteraciones de la glucemia son un factor de riesgo
independiente para los desenlaces CV adversos
Enfermedad coronaria1 Muerte origen cardiovascular2
4,0 2,5
HR ajustado (IC del 95%)

HR ajustado (IC del 95%)

3,0 2,0

2,0 1,5

1,0
1,0 0,9
0 0
0 3 4 5 6 7 8 9 10 0 3 4 5 6 7 8 9 10
Concentración media de glucosa Concentración media de GPA (mmol/L)
plasmática en ayunas (GPA) (mmol/L)
No se conocen antecedentes de diabetes en la encuesta de inicio Sin antecedentes de diabetes al inicio
Se conocen antecedentes de diabetes en la encuesta de inicio Con antecedentes de diabetes al inicio

1. Sarwar et ál. Lancet 2010;375:2215–22.

2. Seshasai et ál. N Engl J Med 2011;364:829–41. 33
Hipertensión: cada incremento de 20/10 mmHg de la
presión arterial (PA) duplica el riesgo de mortalidad CV

10
Incremento del riesgo CV

8 veces
8
relativo (veces)

6
4 veces
4
2 veces
2 1 vez
0
115/75 135/85 155/95 175/105
PAS/PAD mmHg
Población de 1 millón de adultos sin antecedentes de enfermedad vascular registrada al inicio en 61 estudios observacionales prospectivos de presión
arterial y mortalidad.
Lewington et ál. Lancet 2002;360:1903–13. 34
Dislipidemia: el aumento del colesterol LDL aumenta
el riesgo de enfermedad coronaria

Riesgo relativo de enf. coronaria

3,7
2,9

(escala logarítmica) 2,2

1,7

1,3

1,0

40 70 100 130 160 190

C-LDL (mg/dL)
Grundy et ál. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004;24:e149-e161. 35
Dislipidemia: el aumento de C-LDL y la disminución del C-HDL se
relacionan con un aumento del riesgo de enfermedad coronaria

3.0
enfermedad coronaria
Riesgo relativo de

2.0

1.0
25
45
65
0.0 85
100 160 220
C-LDL (mg/dL)

Taylor. Eur Heart J Suppl 2006;8:F74–80. 36

La obesidad abdominal se relaciona con un
incremento del riesgo de diabetes y ECV
Hombres ECV Diabetes
20
Frecuencia (%)

15

10

0
<84 ≥84-<92 ≥92-<99 ≥99-<107 ≥107
Circunferencia de la cintura (cm)
Población de 168.000 pacientes de atención primaria en 63 países
Balkau et ál. Circulation 2007;116:1942–51. 37
Resumen

• La DM2 es el principal factor de riesgo independiente de la ECV1

• La disfunción endotelial y la progresión de aterosclerosis se aceleran en

pacientes con DM22,3

• La aterosclerosis y la miocardiopatía diabética son claves en la fisiopatología

de la enfermedad CV en diabetes

• Los pacientes con DM2 tienen un riesgo CV considerablemente mayor4

1. Organización Mundial de la Salud http://www.who.int/diabetes/action_online/basics/en/index3.html. 2. Libby P. Circulation. 2001;104:365-372. 3. Zeadin,

et ál. Can J Diabetes. 2013;37:345e350. 4. Sarwar et ál. Lancet. 2010;375(9733):2215–2222. 5. Seshasai et ál. N Engl J Med. 2011;364:829–841. 6.
Lewington S, et ál. Lancet. 2002;360:1903–1913. 7. Grundy et ál. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2004;24:e149-e161. 8. Taylor AJ.
European Heart Journal. Supplement 2006;8:F74–80. 9. Balkau B, et ál. Circulation. 2007;116:1942–1951.
38