EVOLUŢIA SUBSTANŢEI MEDICAMENTOASE ÎN

ORGANISM DUPĂ ADMINISTRAREA

MEDICAMENTULUI

 Medicamentul - entitate destinată să elibereze substanţa activă potrivit unei

cinetici dorite: lentă, rapidă, într-un loc determinat din organsim, cu o
absorbţie optimă.
 De la administrarea medicamentului până la apariţia efectului terapeutic în
organism au loc o serie de faze succesive:
 faza biofarmaceutică

 faza farmacocinetică

 faza farmacodinamică
Etapele parcurse de SM după administrarea medicamentului până la
obţinerea răspunsului terapeutic
 Faza biofarmaceutică

Eliberarea şi dizolvarea SM
din comprimate

 Faza biofarmaceutică:
 eliberarea SM din forma farmaceutica,

 dizolvarea SM în lichidele biologice de la locul de administrare.

 Eliberarea SM din forma farmaceutică sau sistemul terapeutic se produce

după o cinetică pe care formularea preparatului a avut-o în vedere:
 imediată (clasică, convenţională);

 modificată în sensul eliberării accelerate, prelungite sau controlate;

 dirijată spre un organ, ţesut etc.

  Dizolvarea substantei medicamentoase în lichidele biologice de la
locul de administrare constă în obţinerea unei soluţii moleculare
sau ionice  SM disponibilă pentru absorbţie.

 Procesul de dizolvare precede procesul de absorbţie;

Medicament  eliberare  dizolvare  substanţă

medicamentoasă în soluţie  absorbţie

 Având în vedere că biodisponibilitatea unei SM se apreciază prin procentul

din doza existentă în forma farmaceutică care ajunge în circulaţia sanguină
precum şi viteza cu care se desfăşoară acest proces, se constată dependenţa
absorbţiei de viteza de dizolvare a acelei substanţe.
 În anumite cazuri moleculele dizolvate nu rămân libere şi disponibile pentru
absorbţie ci se asociază cu alte molecule medicamentoase sau din mediul
biologic pentru a forma un complex neabsorbabil.
 Posibilităţi de îmbunătăţire a vitezei de dizolvare

 Pentru optimizarea solubilităţii se recurge la intervenţia asupra

– moleculei substanţei greu solubile
– mediului de dizolvare.
 Modificarea chimică a moleculei prin introducerea de grupe hidrofile
(polare) ca urmare a unor reacţii de carboxilare, sulfonare, aminare,
amidare, hidroxilare, metan-sulfonare etc., poate fi o cale de
îmbunătăţire a vitezei de dizolvare.
 O altă cale de a creşte solubilitatea unei substanţe greu solubile este
aceea de a utiliza sarea acestuia sau a formula un amestec care în
mediul gastric formează sarea respectivă.
 Posibilităţi de îmbunătăţire a vitezei de dizolvare

 Acizii slabi transformaţi în săruri solubile în apă prezinta o viteză de

dizolvare mare; moleculele ionizate se vor desprinde de pe particulă,
difuzând în conţinutul gastric.
 La pH-ul acid (pH = 1-3) al sucului gastric moleculele ionizate sunt
umectate de mediul în care are loc difuzia datorita suprafaţei specifice
mari  permite o redizolvare rapidă.
 Exemple de SM care se dizolvă rapid sunt sărurile de sodiu ale: acidului
acetil salicilic, luminalului, tolbutamidei; sarea de potasiu a
fenoximetilpenicilinei etc.
 Utilizarea de esteri ai unor SM cu scopul de a modifica
solubilitatea si viteza de dizolvare:
 palmitat de cloramfenicol (+ mascarea gustului amar al

cloramfenicolului)
 evitarea degradarii eritromicinei baza in stomac prin

inlocuirea cu esteri care la nivel intestinal prin reactii

de hidroliza elibereaza forma activa
 Alte posibilităţi de îmbunătăţire a solubilităţii SM se bazează pe
utilizarea intermediarilor de dizolvare ca:
 substanţele hidrotrope, substanţe care formează complecşi,
asocieri de substanţe, tensioactivi, ciclodextrine, substanţe
hidrofilizante solide care prin diverse procedee tehnologice
modifică solubilitatea în apă a substanţelor greu solubile.
 Substanţe cu grupe hidrofile (alcooli, esteri, amide, uree, uretan)
pot creste solubilitatea în apă a SM prin efectul hidrotropic rezultat
din:
 activarea legăturilor de hidrogen,
 formarea de complecşi moleculari
 scăderii tensiunii interfaciale.

 Benzoatul de sodiu conferă solubilitate cafeinei (1:60) prin

formarea unui complex care este solubil 1:2.
 Substanţele tensioactive neionogene şi unele ionogene sunt folosite
pentru solubilizarea unor substanţe greu solubile având la bază
formarea de micelii în concentraţie micelară critică.
 Poliolii (glicerol, sorbitol, zaharoză, propilenglicol) îmbunătăţesc
capacitatea de dizolvare a tensidelor neionogene, procedeu denumit
cosolubilizare.
 Ciclodextrinele (α, , ) au fost studiate pentru capacitatea lor de a
forma complecsi de incluziune solubili cu substanţe greu solubile.
 Structura spaţială a ciclodextrinelor conferă posibilitatea fixării parţiale
a moleculei greu solubile în cavitatea apolară, funcţiile hidroxil a celor
6-8 unităţi de glucoză rămânând la exterior.
 Formarea complecşilor de incluziune ai ciclodextrinei cu SM greu
solubile depinde de volumul limitat al cavităţii şi de caracteristicile
chimice ale moleculelor puţin hidrofile, care se vor fixa în interior.
Conformaţia specială a ciclodextrinelor le conferă capacitatea de a
include în interiorul cavităţii hidrofobe diferite molecule oaspete cu
condiţia ca dimensiunea moleculei oaspete să fie compatibilă cu
mărimea cavităţii ciclodextrinei gazdă.
 Coprecipitatele se obţin prin tehnica evaporării solventului în care sunt
dizolvate împreună SM şi substanţa hidrofilizantă (PVP, derivaţi de
celuloză, PEG).
 S-au obtinut coprecipitate cu drotaverină, tolbutamidă, fenitoin şi multe
alte substanţe.
 Dezavantaje: cantităţi mari de solvenţi, toxicitate, modificarea unor
proprietăţi fizico-chimice ale SM
 Activarea chimică (copulverizarea) se bazează pe ruperea reţelei
cristaline, inducând obţinerea unei stări amorfe.
 Metoda prin topire constă în topirea amestecului de SM şi substanţă
matriceală, răcirea rapidă, urmată de măcinare sau extrudare.
 Formarea disperselor amorfe este favorizată de răcirea rapidă care poate
bloca moleculele de SM în matricea excipientului prin solidificare
instantanee.
 Caracteristicile fizice ale SM pot sugera alegerea compusului chimic care
să sigure o viteză de dizolvare corespunzătoare scopului dorit:
- Substanţele amorfe sunt mult mai solubile decât cele în stare cristalină
cărora le trebuie mai multă energie pentru desprinderea moleculei din
reţeaua cristalizată a sistemului de cristalizare;
- Fenomenul de polimorfism, propriu substanţelor care pot cristaliza în
mai multe sisteme cristaline distincte în funcţie de temperatură, presiune
etc. evidenţiază polimorfi ai aceluiaşi compus care diferă prin solubilitate;
- Forma hidratată a unei substanţe prin legături mai mult sau mai puţin
stabile cu molecule de apă va avea o solubilitate mai scăzută în apă decât
forma anhidră (ampicilina).
 În cazul acetatului de fluorocortizon legăturile cu alţi solvenţi decât apa,
conferă o solubilitate mai mare formei solvatate decât ptr. forma nesolvatată.
-Mărimea particulelor, respectiv mărimea suprafeţei substanţei solide (S)
care se dizolvă este un factor pe care formula lui Noyes-Whitney îl
menţionează în procesul de dizolvare.
-În cazul substanţelor cu solubilitate redusă, pentru a imbunatati
dizolvarea se recurge la un procedeu de reducere a mărimii particulelor:
micronizare, atomizare sau liofilizare.
 Procesul de dizolvare in vederea
asigurarii absorbtiei SM

 Dizolvarea reprezintă fenomenul de divizare omogenă a substanţei la

nivel de molecule sau ioni printre moleculele lichidului  o fază
unică, omogenă - soluţia substanţei medicamentoase.

 Solubilitatea este dependentă de structura chimică a substanţei şi

solventului, temperatură, pH, polimorfism, prezenţa altor substanţe
care facilitează dizolvarea sau o diminuează.
Viteza de dizolvare presupune:
-dezorganizare la interfaţa solid-lichid
-difuzia moleculelor sau ionilor de la suprafaţa solidului în
solvent.
 Astfel, viteza de dizolvare este evaluată prin cantitatea de substanţă
care ajunge în soluţie, în unitatea de timp.
 Viteza de dizolvare - etapa limitantă a procesului de absorbţie a SM în
sânge.
 Ecuatia Noyes-Whitney: Legea difuziunii a lui Fick

dC kSD D
 k 
dt h
(CSC)
hV
V-volumul de lichid;
D-coeficientul de difuziune proporţional cu temperatura şi invers proporţional
cu vâscozitatea;
h-grosimea stratului de difuziune, dependent de agitare

 Din formula vitezei de dizolvare se pot aprecia factorii care pot influenţa acest
proces:
 K - constanta care depinde de reactivitatea suprafeţei solidului şi viteza de
difuziune este influenţată de temperatură, vâscozitate şi gradul de agitare.
 S – suprafata de contact solid-lichid; viteza de dizolvare creste cu gradul de
divizare al SM
 Viscozitatea diminueaza viteza de dizolvare si difuzia

 Agitatia accelereaza dizolvarea prin reinnoirea lichidului la interfata solid –

lichid.
 Cs – C = gradient de concentratie
 Cinetica de dizolvare a SM în soluţie, condiţionată de factorii menţionaţi se
poate interpreta ca o reacţie:
- de ordin zero – viteza constantă şi independentă de SM prezentă în soluţie;
- de ordin unu – viteza este proporţională cu cantitatea rămasă; dizolvarea SM
descreşte cu timpul în mod exponenţial.

 Mecanismele de schimb între particulele solide şi lichid

 Influenta lor asupra vitezei de eliberare si dizolvare a SM
 Interpretarea matematică a fenomenelor fizice măsurate,
» au sugerat numeroase metode şi aparatură adecvată
controlului necesar al vitezei de dizolvare şi cantitatea
eliberată în timp din forma farmaceutică.

 Anumite SM formulate în preparate solide: capsule, comprimate,

supozitoare au dovedit necesitatea unui procedeu „in vitro” prin care
să se aproximeze eliberarea şi dizolvarea în organism.
 Aprecierea comportamentului unor SM din forme farmaceutice solide
orale (comprimate, capsule) se poate realiza prin efectuarea testului
de dezagregare si a testului de dizolvare – metode
farmacotehnice prevazute de farmacopei.
 Metode pentru determinarea vitezei de dizolvare

 Comportamentul SM dintr-o formă farmaceutică privind eliberarea şi

dizolvarea poate fi evaluat cu ajutorul unor metode experimentale „in vitro”
care permit obţinerea unor informaţii utile pentru condiţionarea acesteia într-
o formă farmaceutică de uz oral.
 Cercetările in vitro privind eliberarea şi dizolvarea SM aduc informaţii asupra:
 influenţei proprietăţilor fizico-chimice ale SM, adjuvanţilor utilizaţi în
formulare, tehnicii de preparare;
 controlului de calitate (uniformitatea şarjelor);

 controlului privind stabilitatea fizico-chimică a medicamentelor în timpul

păstrării, pe perioada de valabilitate;
 controlul conţinutului dizolvat de SM în funcţie de timp impus de unele
farmacopei (USP);
 posibilităţii de reducere a experimentelor pe voluntari.

Clasificare:
 metode unifazice (cu un singur compartiment);
 metode în sistem închis;

 metode cu celulă de tranziţie (sistem deschis)

 metode multifazice (cu mai multe compartimente).

 Metodele unifazice utilizează ca agent de dizolvare mediul apos.
 În sistemul închis preparatul de testat se introduce în toată cantitatea de
agent de dizolvare.
 Metodele unifazice în sistem închis folosesc dispozitive cu agitatoare cu paletă
sau coşuleţ rotativ; ambele metode folosesc un vas cilindric cu fund rotund;
diferă poziţionarea probei (capsulă, comprimat):
 La dispozitivul cu paletă capsulele operculate se fixează cu o spirală din
inox (plastic) pentru a nu pluti; agitatorul, care se roteşte cu 50 rotaţii pe
minut (rpm) generează, un curent slab, pulsator pe fundul vasului.
 La metoda cu coşuleţ rotativ preparatul se introduce într-un coşuleţ de
sârmă cilindric fixat la 25 mm deasupra bazei vasului şi care se roteşte cu
50 sau 100 rpm; volumul mediului de dizolvare variază la ambele metode
între 300-1000 ml (în general 900 ml).
 Aceste dispozitive sunt menţionate în multe farmacopei: Ph. Eur., DAB, FR
X, USP.
 La metodele cu celulă de tranziţie (sistemul deschis) exista un curent
de solvent cu care se face dizolvarea şi apoi este pompat prin celulă.
 Metoda cu celulă de tranziţie utilizează agent de dizolvare în volume de
10-30 ml care străbate încet celula (filtru) de jos în sus cu ajutorul unei
pompe cu piston.
 Prin această metodă se poate modifica valoarea pH-ului mediului de
dizolvare, simulând condiţiile de pH de la locul absorbţiei (DAB).

Schema unui dispozitiv în

sistem deschis.
Metodele multifazice sunt cu două faze sau trei faze
(compartimente).
Metodele cu două compartimente (I b) prevăd ca SM după dizolvare
în apă în primul compartiment A să difuzeze în compartimentul B
într-un solvent nemiscibil cu apa (lipofil).
Modelul cu trei compartimente ((I a, II c) conţine şi compartimentul
C unde difuzia se face în fază apoasă ce ar imita plasma.

I II
 În prezent, toate farmacopeele au oficializat metode experimentale „in
vitro” pentru determinarea vitezei de dizolvare, care controlează
eliberarea egală şi reproductibilă a SM din formele farmaceutice solide
(comprimat, capsule, SST-uri, supozitoare).
 Cele mai recomandate metode utilizează dispozitivul cu coşuleţ si
dispozitivul cu o paletă.
 Ambele aparate sunt formate dintr-un vas cilindric cu fundul emisferic, o
baie termostatata si un agitator.
 Timpii de prelevare a probelor se orientează după modul de eliberare
a SM din forma farmaceutică.
 Comprimatele cu eliberare imediată a SM necesită prelevări mai
frecvente în faza de început, pe o perioadă care nu depăşeşte 60
minute.
 Comprimatele cu eliberare prelungită necesită câteva ore (până la
12 ore) cu prelevări repartizate corespunzător.
 Cantitatile de lichid prelevate se inlocuiesc cu solvent proaspat, in
aceeasi cantitate.
 Pentru eficientizarea studiilor toate etapele de lucru se desfasoara
automatizat: prelevarea probelor, determinarea cantitativa a SM,
prelucrarea statistica.
 O problemă importantă care intervine în această etapă o reprezintă
validarea tuturor parametrilor.
 Această situaţie se referă la calitatea măsurătorilor care este
influenţată de tipul aparatului, condiţiile de lucru, natura şi
cantitatea mediului de dizolvare, temperatură şi intensitatea
agitării.
 Procedeele aplicate au dovedit unele dezavantaje: modelele cu
paletă au tendinţa să vibreze; coşuleţul de sârmă poate să
participe la ruperea comprimatului sau se poate astupa reţeaua
de sârmă.
 Cedare cloramfenicol (%)
120
100
80
Proba 6
60
Proba 9
40
20
0
30 60 90 120 150 180 240
Timp (min.)

 Stabilirea parametrilor ale curbelor in vitro (concentraţia de substanţă

dizolvată la timpul t) este necesară pentru comparaţia cu parametrii in
vivo:

 concentraţia maximă în sânge sau plasmă cu valorile timpului maxim

corespunzător;
 aria de sub curbă nivel plasmatic-timp;
 valori cumulative ale excreţiei urinare cu viteza de eliminare;
 constanta vitezei de absorbţie, de dizolvare in vivo;
 timpul până la care se absorb anumite cantităţi ale SM.
 Studiile realizate cu ajutorul testului de dizolvare pot indica situaţiile de
utilizare ale unui medicament:
 selectarea unui medicament din mai multe formulări cu aceeaşi doză de
SM şi aceeaşi formă farmaceutică;
 comparaţia unei forme farmaceutice care se experimentează cu alte
forme inovatoare;
 controlul calităţii medicamentelor cu cedare imediată şi prelungită;

 profilul de dizolvare al SM constituie baza ştiinţifică pentru scutirea de

bioechivalenţă a medicamentelor cu cedare imediată;
 scutirea de bioechivalenţă a medicamentelor la care s-a stabilit
bioechivalenţa dar
 s-au produs modificări minore în formulare (concentraţii mai mici),

 se realizează în cantităţi mai mari,

 s-a schimbat locul de fabricare.

 Sistemul de clasificare biofarmacentică

- Importanţa testului de dizolvare pentru estimarea influenţei profilului de

dizolvare a unei SM asupra biodisponibilităţii rezultă şi din faptul că este indicat
ca un criteriu de clasificare a substanţelor în “Sistemul de Clasificare
Biofarmaceutică” (BCS)
- Sistemul de Clasificare Biofarmaceutică se bazează pe determinarea procesului
care controlează viteza de absorbţie a SM şi deci, solubilitatea, viteza de
dizolvare şi permeabilitatea prin membrana intestinală.
- Scopul sistemului de clasificare biofarmaceutică este de a funcţiona ca un
mijloc pentru dezvoltarea specificaţiilor de dizolvare in vitro ale unei SM dintr-o
formă farmaceutică cu aproximarea performanţelor in vivo.
 Categoria de solubilitate este determinată prin calcularea volumului
unui mediu apos suficient pentru a dizolva cea mai mare doză de
substanţă, la o valoare a pH-ului de 1-7,5.
 O SM poate fi încadrată ca o substanţă cu o solubilitate înaltă în situaţia
dizolvării celei mai mari cantităţi de substanţă într-un volum ≤ 250 ml,
considerat suficient în determinările de dizolvare in vitro.
 Datele experimentale estimează că volumul de lichid din intestinul
subţire variază între 50-1100 ml, cu o valoare medie de 500ml.
 Permeabilitatea eficace (Peff) se defineşte ca fiind distanţa parcursă
de molecula SM pe unitatea de timp (10-4cm/s).
 Un medicament este considerat cu o permeabilitate înaltă dacă
prezinta o absorbţie orală ≥ 90% şi prezintă stabilitate în tractul
gastrointestinal.
Solubilitatea, viteza de dizolvare si permeabilitatea intestinala
– factori biofarmaceutici principali care influenteaza viteza de absorbtie
a unei SM dintr-un produs medicamentos administrat pe cale orala.

Solubilitate Permeabilitate Corelare in vitro/in vivo Subst.

Clasa (ex.)

În cazul dizolvării Teofilină

I Înaltă Înaltă rapide, viteză de
evacuare gastrică mare

Posibilă dacă viteza de Griseofulvină

II Redusă Înaltă dizolvare in vitro este Ciclosporină
similară cu cea in vivo Ketoprofen

Depinde de profilul Neomicină

III Înaltă Redusă permeabilităţii Alendronat
intestinale Ranitidină

IV Redusă Redusă Limitată sau inexistentă Clorotiazidă

Furosemid
 B.C.S grupează substanţele în patru categorii (clasaI-IV) bazate pe
caracteristicile de solubilitatea şi permeabilitate intestinală:

 Clasa I BCS cuprinde substanţe cu solubilitate şi peremabilitate

înaltă, foarte bine absorbite în organism.

 SM formulate în produse cu eliberare imediată pot prezenta o

dizolvare care depăşeşte viteza de golire gastrică; de aceea o
absorbţie de aproximativ 100% poate fi realizată în condiţiile în
care cel puţin 85% din substanţă se dizolvă până în 30 minute, in
vitro.

 Clasa II BCS include SM cu solubilitate redusă şi permeabilitate înaltă.

 BD produselor conţinând astfel de substanţe este limitată de

viteza de dizolvare; de aceea este importanta corelarea între BD in
vivo şi viteza de dizolvare, in vitro.
 Clasa III BCS prezintă substanţe cu solubilitate înaltă şi permeabilitate
redusă, la care viteza de absorbţie este limitată de permeabilitate,
dar cu o dizolvare foarte rapidă.

 Aceasta a condus la părerea că atâta timp cât formulările test şi

de referinţă nu conţin adjuvanţi care să modifice permeabilitatea
SM sau timpul tranzitului intestinal corelările in vitro/in vivo pot fi
asociate cu cele din clasa I BCS.

 Clasa IV BCS se referă la substanţele cu solubilitate şi permeabilitate

scăzută şi care vor prezenta o BD foarte scăzută din preparate orale.

 Caracteristicile de solubilitate şi permeabilitate ale acestei clase

de substanţe creează dificultăţi în formularea produselor care vor
prezenta o mare variabilitate între subiecte sau chiar la acelaţi
subiect.
 Proprietate Solubilitate
Ridicata Redusa

Ridicata Clasa I Clasa II

Foarte adecvate pentru Adecvate pentru
eliberarea sustinuta/controlata. eliberarea sustinuta/
controlata.
Perm
eabili
tate Redusa Clasa III Clasa IV
Problematice pentru eliberarea Inadecvate pentru
sustinuta / controlata. eliberarea sustinuta/
controlata.

Clasa I: Propranolol, Metoprolol, Diltiazem,Verapamil,Theophyllin,

Paracetamol,Pseudoephedrin sulfat, Metformin hydrochlorid
Clasa II: Danazol, Ketoconazole, Acid mefenamic, Nifedipine, Nicardipin,
Felodipin, Griseofulvin, Glibenclamid, Carbamazepin.
Clasa III: Acyclovir, Neomycin B, Captopril, Enalaprilat, Alendronat, Atenolol,
Cimetidin, Ranitidin.
Clasa IV: Chlorothiazid, Furosemid, Tobramycin, Cefuroxim, Itraconazol,
Cyclosporin.