La Familia FoxO en la

Función y Disfunción
Cardiaca
Alumnos:
Ever Leo Cueva Vizcarra (10-35675)
Yenny Tania Quispe Vilcanqui (09-34212)
 FAMILIA DE TRANCRIPCION
Fox(Forkhead)

• Tambien conocida como helice

con alas
• Se caracteriza por presentar un
dominio de unión al ADN
conocido como caja Forkhead
(Fox).
• Descrito por primera vez en
1989 (Publicado por Weigel D,
G Jurgens, Kuttner F, Seifert E,
Jackle H)
 FAMILIA DE TRANCRIPCION
Fox(Forkhead)
• Se ha llegado a la caracterización de 19 subfamilias,
designadas desde la A hasta la S
• Entre ellas ,las escenciales para el normal desarrollo
cardiaco(en ratones): proteínas Forkhead FoxC1, FoxC2,
FoxH1, FoxM1, FoxM1, FoxO1, y FoxP1
• Pero, tres miembros de la subfamilia FoxO:FoxO1,
FoxO3, y FoxO4, son cruciales en el mantenimiento de la
función cardiaca y median el estrés cardiaco en el adulto
• Los restantes miembro de la familia FoxO—FoxO6, se
localizan en el cerebro
ACTIVIDAD TRANSCRIPCIONAL DEL FoxO

• En el núcleo, las proteínas FoxO apuntan a una

secuencia de ADN conservado deTTGTTTAC y
pueden asociarse coactivadores, como el Smad
, Notch , beta-catenin , y PGC-1 alfa
• El resultado final de la actividad transcripcional
del FoxO generalmente tiene que ver con la
neutralización del estrés oxidativo, la
detención del ciclo celular y de la apoptosis.
ACTIVIDAD TRANSCRIPCIONAL DEL FoxO

• FoxO causa la detención del ciclo celular a través de

la transcripción de p27Kip1 (8), p21cip1 (10), P130, y
el inhibidor de ciclina G2 .
• Las enzimas antioxidantes MnSOD y la catalasa son
genes objetivos de FoxO , para contrarrestar el estrés
oxidativo
• FoxO puede activar la síntesis de la PEPCK
(fosfoenolpiruvato carboxiquinasa) y la glucosa-6
fosfatasa, dos enzimas necesarias para la
gluconeogénesis .
MECANISMOS DE REGULACION DEL FoxO
• FoxO Y SEÑALIZACION DEL Akt
• REGULACION ADICIONAL DEL FoxO
-Fosfilación (inhibición/activación)
-Glucosilación
-Acetilación
-Ubiquitinización
 FoxO y señalización del Akt
• Trabajo reciente en un Caenorhabdifis elegans, demostró una relación entre
hormonas de señalización de Akt y Fox.
• Esta observación dio lugar al descubrimiento de que la actividad transcripcional
FoxO es inhibida por la señalización PI3K-Akt .
• Por medio de la fosforilación por PI3K hace que Akt se desplace al núcleo, donde
fosforila al FoxO (Tnr24, Ser256, Ser319 de FoxO1; Thr32, Ser253, Ser315 del
FoxO3).
• La Fosforilación por Akt promueve la interaccion de FoxO con un subconjunto de
proteínas 14-3-3 localizadas en el núcleo, causando la translocación del complejo
FoxO-14-3-3 al citoplasma a través de la proteína nuclear de exportación Crm1.
• Una vez en el citosol, el FoxO secuestrado por proteínas 14-3-3 se vuelve
inactivo.
REGULACIÓN ADICIONAL DEL
FOXO
 Fosforilación y Inhibición
• Además del Akt, la SGK1 puede fosforilar e inhibir la actividad
FoxO3 a través de la exclusión nuclear.
• La SGK1 favorece la fosforilación de Ser315, mientras que Akt
fosforila más activamente la Ser253.
• Estas proteínas(Akt y SGK1) pueden inhibir sinérgicamente la
función del FoxO3 y comparten relación no redundante y
complementaria.
• La CDK2 puede fosforilar la Ser249 y Ser298 del FoxO1 para causar
su retención en el citoplasma e inhibir su actividad .
• La lkB kinase (lkK) también puede fosforilar FoxO3 en Ser644,
inhibiendo su función independientemente de Akt . lMediando la
poliubiquitinacion y la degradación de FoxO3, a través del sistema
del proteosoma.
 Fosforilación e Activación
• La FoxO3 puede ser directamente fosforilada
por AMPK, cuando los niveles de ATP son
bajos.
• La fosforilación por AMPK aumenta la
transcripción del gen diana del FoxO3 sin
afectar la localización subcelular del FoxO3.
• Akt no comparte ninguno de los seis únicos
sitios de fosforilación del AMPK en FoxO3.
Mas quinasas que fosforilan y activan…

• JNK: El estrés oxidativo inducido por exposición

del peróxido de hidrogeno conduce a la
activación de la GTPasa Ral y la posterior
activación de JKN
• que a su vez puede fosforilar FoxO4en dos
residuos C-terminales (Thr447 y Thr451) para
promover su traslado al núcleo y la activación
de la transcripción de sus genes diana.
 Glicosilación
• Adición de N-acetilglucosamina(O-GlcNac) por una
O-GlcNac transferasa (OGT), una modificación
dinámica de los residuos de serina / treonina.
• Sensible a las concentraciones de glucosa ,el estrés
celular y varias proteínas involucradas en el
metabolismo de la glucosa.
• La N-acetilglucosaminacion de FoxO1 por OGT
incrementa la transcripción de algunos genes diana
FoxO independientemente de la fosforilacion por Akt
.
 Acetilación
• Los primeros estudios sugirieron que la regulación del FoxO
dependía de la acetilación.
• Estudios actuales sugieren que la acetilación deFoxO1
inducida por p300 promueve la transcripción de genes
mediados por FoxO1 en ausencia de insulina.
• La histona desacetilada Sir1 dependiente de NAD actúa sobre
muchos sustratos, particularmente proteínas involucradas en
el metabolismo y la respuesta la estrés
• SirT1 desacetila p300 e inhibe el incremento de la
transcripción FoxO de Bim dependiente de p300
• SirT1 aumenta la desacetilacion, poliubiquitinacion y
degradación del FoxO.
 Ubiquitinación
• La ubiquitinización de FoxO1 y FoxO3 están
mediadas por caminos diferentes.
• FoxO1 es degradada por Skp2, una proteína F-
box, la ubiquitinización del FoxO1 por Skp2
depende de la fosforilación de Ser256 por Akt .
• FoxO3 parece ser poliubiquitinizado y degradado
vía MDM2
• El FoxO3 también puede ser degradado a través
de la escisión por la caspasa-3
 FOXO Y LA
BIOLOGÍA CARDIACA
 Desarrollo Cardiaco
• Cada miembro de la familia FoxO tiene roles
diferentes en el desarrollo vascular y cardiaco

• FoxO3 -/-
Embriones desarrollan normalmente
• FoxO4 -/-
Embriones mueren por el día 10-11
• FoxO1 -/- Crecimiento vascular y cardiaco
deficiente
 Reprime BMPER,
involucrada en la
• Expresión de FoxO3: germinación y migración
endotelial durante el
desarrollo
• Sobreexpresión de Disminuye la
FoxO1 y FoxO3: germinación y
migración endotelial
Silenciamiento

ANGIOGÉNESIS
 HIPERTROFIA CARDIACA
• Mantenimiento de la actividad FoxO es esencial para la
prevención de la HIPERTRODIA CARDIACA

Mediada por el Akt

La cascada de señales Akt: Promueve la

Hipertrofia Cardiaca

¿Cómo?
 Cascada de señales Akt

Fosforilación Fosforilación
y activación De FoxO

Disminución de Actividad
Transcripcional Antihipertrófica
mTOR GSK3
disminución de

HIPERTROFIA
Atrofina-1 MuRF1

HIPERTROFIA
 CALCINEURINA E HIPERTROFIA
Una segunda vía implicada en la hipertrofia
cardiaca es mediada por la proteína calcineurina
fosfatasa dependiente de calcio (PP2B)
NÚCLEO desfosforila

NFAT

α actina esquelética

Codifica proteínas Cadena pesada de la B

miosina
• Estudios Reciente probaron que Akt, FoxO, Atrogina-
1 y calcineurina guardan relación en el Cardiomiocito
¿De qué manera?

ATROGINA-1
ubiquitinación
CALCINEURINA Proteosoma
FoxO
No desfosforilación
de NFAT

No transcripción de
Akt genes hipertróficos

HIPERTROFIA
• Adicionalmente se comprobó que: la calcineurina
también desfosforila e inactiva Akt.
Entonces cuando:
ATROGINA-1

FoxO CICLO DE CALCINEURINA

(Activado) RETROALIMENTAC.
NEGATIVA

Akt
 ESTRÉS Y ENVEJECIMIENTO
• FoxO también tiene una función antienvejecim.
en el corazón.
• Una vía principal a través del cual el
señalamiento FoxO previene el envejecimiento
cardiaco es a través de la activación del Sirt1
Aumenta la transcripción
de algunos genes diana
FoxO Disminuye la expresión
Catalasa de Bim, gen diana
proapoptótico de FoxO
MnSOD
METABOLISMO CARDIACO Y AUTOFAGIA
El FoxO también esta implicado en el
metabolismo, ya que regula la expresión de
varios genes metabólicos, tales como los que
codifican:
• Acetil CoA carboxilasa 2
• El transportador de ácidos grasos, CD36
• Lipoproteinas lipasa (LPL)
• Transportador de glucosa tipo 4 (GLUT4), etc.
• El FoxO también puede promover la
proteólisis por Autofagia. La autofagia retoma
los AA y Ac. Grasos para la producción de ATP
y la traducción de nuevas proteínas.
• FoxO regula la transcripción de genes de
autofagia, tales como los que codifican:
- Gabarapl1
- Atg12l
- LCB3
• FoxO también promueve la proteólisis por
transcripción de atrogina-1 y MURF1