Sunteți pe pagina 1din 108

Universitatea de Medicină și Farmacie “Victor Babeș” Timișoara aller

Departamentul III Științe Funcționale gy

CURS Alergologie

ASTMUL BRONȘIC

Prof. Dr. Carmen Panaitescu Bunu

2018
1. Definiția astmului
• Astmul este o afecțiune heterogenă,
caracterizată prin inflamația cronică a căilor
respiratorii, care induce hiperreactivitate
bronșică și limitare variabilă a fluxului de aer
expirat, reversibile spontan/la tratament (GINA
2015)
• Simptome principale în astm: tuse, wheezing,
senzația de apăsare toracică și scurtarea
respirației, care variază în timp și în intensitate
• Se descriu mai multe forme de astm, care pot
coexista la unii pacienți:
– AB alergic este indus de expunerea la
alergene, fiind mediat de răspunsul imun
de tip Th2
– AB non-alergic este indus de diferiți factori
(poluanții atmosferici, fumul de țigară, Astmul – o afecțiune inflamatorie
particulele diesel, infecții, aspirină, efort, heterogenă
aer rece), fiind mediat de mecanisme
imune non-Th2
Kim HY, DeKruyf RH, The many paths to asthma:
phenotype shaped by innate and adaptive immunity,
Nat Immunol (2010)
2. Prevalență

• la nivel mondial:
– >300 milioane de cazuri
– 1:250 de decese
• 60-80% dintre cazuri se asociază cu
rinită alergică

Adaptat după Pawankar , Canonica, Holgate and Lockey. 2011. WAO White Book on Allergy.

• până în 2025 → 100 milioane cazuri noi de


astm

Asthma and Allergy Foundation of America 2011 . http://www.aafa.org L. C.


3. Etiologie

• Studiile actuale sugerează că astmul își are originea în primii ani de viață
• Nu se cunoaște exact ce anume inițiază procesul inflamator și face ca unele persoane să fie
sensibile la efectele acestuia

De ce astmul se dezvoltă doar la unii indivizi, iar alţii prezintă afecțiuni


alergice la nivelul căilor respiratorii, dar nu şi astm?

• Expresia astmului este un proces complex, care depinde de interacțiunea dintre două tipuri
de factori majori:
– factori genetici
– factori de mediu
care se produce într-un moment crucial în dezvoltarea sistemului imunitar

L. C.
3. Etiologie - Evoluția naturală a astmului
• Heterogenitatea astmului - dovedită de studii care au demonstrat corelația între
‒ riscul crescut de boală
‒ factorii de mediu și genele care conferă susceptibilitatea, inducerea și progresia inflamației
‒ răspunsul la agenții terapeutici
• Elementul comun: dezvoltarea inflamației bronșice și remodelarea bronșică
• Inflamația bronșică apare după expunerea la agenți inductori: alergene, virusuri, efortul fizic,
substanțe iritative nespecifice

Holgate ST, The cellular and mediator basis of asthma in relation to natural history, Lancet (1997),
Szefler SJ, The natural history of asthma and early intervention, J Allergy Clin Immunol (2002)
3. Etiologie - Interacțiunile gene-mediu în astm
Astmul = afecțiune complexă  implică interacțiuni complexe între:
•genele care conferă susceptibilitate și
•expunerea la diverși factori de mediu, care determină nu doar inițierea bolii, ci și progresia,
severitatea și răspunsul terapeutic

Holgate, Allergy, 2011


3.1. Factori genetici

• Genele implicate în dezvoltarea astmului sunt multiple și, încă, necunoscute în totalitate
• Bolile alergice și, probabil, și astmul se datorează unui dezechilibru în balanța populațiilor
limfocitare Th1/Th2
• Existența unei ipoteze a igienei în astm poate explica unele dintre creșterile dramatice în
prevalența astmului în țările occidentale
• Ipoteza se bazează pe presupunerea că sistemul imunitar al nou-născutului este orientat
către un profil de tip th2
• Stimulii din mediu (ex. infecțiile) vor activa răspunsul de tip Th1 și vor încerca să aducă
balanța Th1/Th2 la un echilibru adecvat
• Absența acestor evenimente din viață este asociată cu persistența unui profil imun de tip
Th2
• Fondul genetic al copilului, care prezintă acest dezechilibru, va creea condițiile necesare
producției de IgE specifice față de alergenele de mediu (polenuri, acarieni, mucegaiuri,
scuame, alimente)

L. C.
3.1. Factori genetici
Genele care conferă susceptibilitate în
bolile alergice
• Susceptibilitatea față de bolile
alergice este dată de grupuri de gene
cu roluri diferite:
1. Gene cu rol în atopie
2. Gene cu rol în dezvoltarea inflamației
3. Gene cu rol în răspunsul tisular
4. Gene activate de factorii de mediu
5. Gene cu rol în controlul funcției de
barieră epitelială

Genele care conferă rezistența la


tratament
1. Mutațiile genelor GR2
2. Expresie  a GR- - competitor al GR
normali2
3. Mutațiile genelor Rec 2-adrenergici3
1. Holgate, Allergy, 2011,
2. Barnes, Proc. ATS, 2004
3. Vogelmeier, NEJM, 2011
3.1. Factori genetici

1. Fondul genetic. Părinții alergici = copii alergici?


Riscul de apariție a unei afecțiuni alergice:

• Gemeni:
Monozigoți Dizigoți

70% 40%

• Părinți:
Un părinte alergic Ambii părinți alergici

30% 60%

2. Sexul pacientului: astmul este de 1,8 ori mai frecvent la băieți decât la fete în prima
decadă de viață, iar proporția se inversează la adolescență (fluctuații de estrogen  
astm)1
3. Vârstă pacientului: astmul este mai frecvent la copii decât la adulți

1
Vink NM. “Gender diferences in asthma development and remission during transition through puberty: the
9 TRacking Adolescents' Individual Lives Survey (TRAILS) study." JACI 2010
3.2. Factori de mediu
a. Expunerea la alergene
• sensibilizarea și expunerea continuă la alergeni
deține un rol major în dezvoltarea inflamației
cronice la nivelul căilor respiratorii
• alergenii importanți în dezvoltarea astmului la
copil: acarienii din praful de casă și fungii (ex.
Alternaria alt.)
b. Infecțiile respiratorii
• Astmul indus viral: cel mai frecvent tip de astm din
copilărie 1
• Cel mai frecvent incriminați: virusul sinciţial
respirator (VSR) și virusul parainfluenzae
• OMS estimează că 85% din copiii sub 3 ani cu
wheezing acut prezintă infecții cu: Statusul atopic poate influența
– Virus sinciţial respirator (VSR) răspunsul căilor respiratorii inferioare
– Rinovirus uman (RV) la infecții virale, exacerbându-l
– Virus gripal infecțiile virale pot influența
– H. influenzae dezvoltarea sensibilizării alergice
– Adenovirus
• La copii > 5 ani, predomină infecțiile cu RV și virus
1. Heymann PW, J Allergy Clin Immunol 2004
gripal2 L. C.
2. Beasley et al., Thorax, 1988
3.3. Efectele factorilor de mediu asupra genelor atopiei.
Epigenetica

Modificarea expresiei și reglării genice ca răspuns la expunerea la factori de mediu


 modificarea fenotipului clinic asociat aceluiași cod genetic
11 Holgate, Allergy 4th Ed
4. Fiziopatogenie
• Caracteristica principală a astmului:
inflamația cronică din căile respiratorii,
generată de interacțiunea între:
– elementele celulare: mastocite,
eozinofile, limfocite T, macrofage, CD,
celule epiteliale, la care se adaugă PMN
(în special în exacerbări cu evoluție
fatală, astm ocupațional, fumători)
– mediatorii proinflamatori: citokine,
chemokine, leucotriene, radicali liberi de
oxigen
• Remodelarea bronșică este o
caracteristică a evoluției bolii  duce la
obstrucție persistentă
• Atopia este factorul predispozant major
în dezvoltarea astmului

National Asthma Education and Prevention Program, Third Expert Panel on the Diagnosis and Management of Asthma.
Bethesda (MD): National Heart, Lung, and Blood Institute (US); 2007
12 Bousquet J, et al: Am J Respir Crit Care Med, 2000
L. C.
4. Fiziopatogenie

• Inflamația alergică bronșică se


dezvoltă în urma expunerii
repetitive/persistente la alergene
• Se caracterizează prin:
– acumularea tisulară de Eo, Ba,
monocite, lcTh2 , PMN
– acumularea tisulară de mastocite →
expresie crescută de FcεRI, care leagă
IgE
– inițierea de interacțiuni complexe
între celulele recrutate, cele
rezidente și cele structurale

Adaptat după Galli S.J., Nature 454, 445-454 (2008)

• Inflamația alergică cronică  lezare epitelială, exacerbată de expunerea la patogeni și factori


de mediu  activarea răspunsului reparator, caracterizat prin:
1. îngroșarea peretelui bronșic
2.  depunerii de proteine în matricea extracelulară (fibronectină, colagen I, III, V)
3. hiperplazia celulelor mucoase  producției de mucus
13 L. C.
4. Fiziopatogenie

• Inflamația cronică se asociază cu modificări permanente în structura căilor respiratorii :


– îngroșarea membranei bazale
Remodelare
– fibroză subepitelială bronșică
– hipertrofia și hiperplazia musculaturii netede ↓
– proliferarea și dilatarea vaselor sangvine Îngroșarea
– hiperplazia și hipersecreția glandelor mucoase peretelui bronșic

• Sub acțiunea diverșilor mediatori proveniți din


procesul inflamator fibroblastele rezidente migrează
la nivelul injuriei → dezvoltă fibre contractile →
miofibroblaste

14
L. C.
4.1. Răspunsul imun alergic (Hipersensibilitatea de tip I)

INFLAMAȚIE
REMODELARE

15 Valenta R, Nature Reviews Immunology, 2002


4.2. Rolul alergenelor în dezvoltarea inflamației din astm
Sensibilizare alergică
• La indivizii predispuși, expunerea
inițială a celulelor dendritice (APC
profesionale) la alergene va induce
formarea și activarea lc Th2 alergen-
specifice, care vor sintetiza IL-4 și IL-13,
singurele citokine care pot induce
switch-ul izotipic al lc B către sintetiza
de IgE  sensibilizare alergică
• Nu este clar unde și când are loc
switch-ul izotipic
• Se generează totodată lc Th2 și lc B de
memorie alergen-specifice
• Expunerile următoare la alergen induc
recrutarea și activarea celulelor
inflamatorii și eliberarea de mediatori
 răspunsul alergic imediat și tardiv

Holgate S.T. & Polosa R., Treatment strategies for allergy and asthma, Nature Reviews Immunology, 2008
4.2. Rolul alergenelor în dezvoltarea inflamației din astm

• Rolul IgE în patogeneza astmului:


1. Se leagă de FcεRI de pe suprafața
mastocitelor și bazofilelor, și, la un
nou contact cu alergenul
sensibilizant, mediază degranularea
acestora, cu eliberarea de mediatori
care contribuie la exacerbarea AB
2. Contribuie la geneza inflamației
mucoasei, prin facilitarea captării și
prezentării antigenelor către CD
mucoase (care exprimă FcεRI) și către
lc B (care exprimă FcεRII = CD23)
• Mecanismele funcționează indiferent
dacă prezența IgE-alergen specifice este
detectabilă sau nu în periferie (prin
prick test sau teste in vitro din ser)

Holgate S.T. & Polosa R., Treatment strategies for allergy and asthma, Nature Reviews Immunology, 2008
4.2. Rolul alergenelor în dezvoltarea inflamației din astm

• Răspunsul IgE în astm nu este limitat la


pneumalergenele convenționale
• Persoanele care produc IgE în exces (de
orice specificitate) au risc mai crescut
de-a dezvolta astm, dar nu există
întotdeauna o legătură de tip cauză-efect
• Evidența clară a rolului IgE în patogeneza
astmului rezidă din succesul terapiei cu
anticorpi monoclonali anti-IgE în astm
 Omalizumab, care previne legarea IgE
de FceRI și FcεRII (CD23), reduce
exacerbările și inflamația din astm, cel
puțin la astmaticii atopici, în timp ce
efectele sale în astmul non-atopic
rămân de evaluat

Holgate S.T. & Polosa R., Treatment strategies for allergy and asthma, Nature Reviews Immunology, 2008
PillaiP, Airway Epithelium in Atopic and Nonatopic Asthma: Similarities and Diferences, ISRN Allergy, 2011
4.2. Rolul alergenelor în dezvoltarea inflamației din astm
Contactul alergen - APC de la nivel pulmonar

a) APC cheie de la nivel pulmonar sunt


celulele dendritice (CD)
• După contactul cu alergenul, CD
pulmonare îl procesează și induc
răspunsul de tip Th2 alergen-specific
b) Alte celule cu funcție de APC capabile să
inițieze răspunsuri de tip Th2 sunt celule
ale imunității înnăscute
• Bazofile, eozinofile, mastocite, celule
helper naturale - exprimă molecule HLA-
II și molecule costimulatorii  pot fi
sursele inițiale pentru citokine de tip
Th2, nu doar celulele dendritice

Kim HY, The many paths to asthma: phenotype shaped by innate and adaptive immunity, Nature Immunology, 2010
4.2. Rolul alergenelor în dezvoltarea inflamației din astm

Răspunsul alergic imediat


• În minute de la contactul cu alergenul, în
urma cross-link-ării alergenelor de IgE
alergen-specifice fixate pe suprafața
mastocitelor sensibilizate, are loc
degranularea mastocitară  eliberarea
de mediatori:
‒ histamină, LT și citokine care determină
  permeabilitatea vasculară,
  contracția fibrelor musculare
netede bronșice
  producerea de mucus
‒ chemokinele  orientează recrutarea de
celule inflamatorii

Holgate S.T. & Polosa R., Treatment strategies for allergy and asthma, Nature Reviews Immunology, 2008
4.2. Rolul alergenelor în dezvoltarea inflamației din astm

Răspunsul alergic tardiv

• Răspunsul alergic tardiv este caracterizat în


special de influx de eozinofile și lcTh2
• Eozinofilele eliberează un număr mare de
mediatori pro-inflamatori:
‒ cisteinil LT
‒ proteine bazice (ECP, peroxidaza
eozinofilică, proteina bazică majoră, și
neurotoxina derivată din eozinofile)
‒ citokine pro-inflamatorii (IL-4, IL-5, IL-13)

Holgate S.T. & Polosa R., Treatment strategies for allergy and asthma, Nature Reviews Immunology, 2008
4.2. Rolul alergenelor în dezvoltarea inflamației din astm

• Subseturile de lc T CD4+ reglatoare:


– Lc T Reg: produc IL-10 și TGF –
citokine inhibitorii  determină
supresia răspunsului de tip Th2
– Lc TH17: produc IL-17A și IL-17F 
citokine asociate specific cu
inflamația neutrofilică din timpul
exacerbărilor și cu remodelarea
tisulară

• Răspunsul de tip Th1 poate induce


unele modificări din formele cronice
de atopie, inclusiv inducerea
apoptozei celulelor epiteliale și
activarea fibrelor musculare netede

Holgate S.T. & Polosa R., Treatment strategies for allergy and asthma. Nature Reviews Immunology, 2008
4.2. Rolul alergenelor în dezvoltarea inflamației din astm
• Natura multifactorială a astmului implică interacțiuni între celulele inflamatorii (mc, Mf, Eo,
N, lc), mediatori (IL, LT, PG, PAF) și defecte intrinseci ale căii acidului arahidonic și ale
celulelor musculare netede, precum și mecanisme neurale complexe
• Inflamația accentuată duce la exacerbări ale astmului, caracterizate clinic prin dispnee,
wheezing, tuse, și senzație de constricție toracică

Spahn J, Asthma: Addressing consistency in results from basic science, clinical trials, and observational experience, J Allergy Clin Immunol, 2002
Holgate St, A look at the pathogenesis of asthma, Descovery Medicine, 2010
4.3. Remodelarea bronșică în astm
• Relația dintre faza imediată și cea tardivă a inflamației bronșice și remodelarea bronșică
(modificări cronice ireversibile ale căilor respiratorii)
‒ este incomplet elucidată: nu este clar dacă remodelarea se datorează progresiei inflamației
sau este un fenomen complet separat de inflamație
‒ remodelarea bronșică nu este evidentă la toți pacienții cu astm bronșic

Bousquet J, et al: Asthma: From bronchoconstriction to airways inflammation and remodeling. Am J Respir Crit Care Med, 2000
4.3. Remodelarea bronșică în astm
• Relația dintre epiteliul bronșic și mezenchimul subepitelial:
‒ Epiteliul bronșic funcționează într-un fenotip necorespunzător, de reparare  sinteză de
mediatori pro-inflamatori și TGF-β  perpetuarea remodelării

Bousquet J, et al: Asthma: From bronchoconstriction to airways inflammation and remodeling. Am J Respir Crit Care Med, 2000
4.3. Remodelarea bronșică în astm
• Consecințele clinice ale remodelării bronșice în astm
a) Patogenetic, remodelarea bronșică • Allergens
• Viruses
este caracterizată prin: • Pollutants

1. creșterea masei musculare netede


• Allergens
2. hiperplazia glandelor mucoase • Viruses
• Pollutants
3. persistența inflamației cronice
4. eliberarea de factori de creștere
fibrogenici
5. depozitelor de colagen și elastoliză
6. angiogeneză crescută la nivelul
peretelui bronșic
b) Clinic, remodelarea bronșică induce
obstrucție persistentă, în ciuda
terapiei antiinflamatorii agresive,
inclusiv corticosteroizi inhalatori și
sistemici

Holgate S.T. & Polosa R., Treatment strategies for allergy and asthma, Nature Reviews Immunology, 2008
IgE – “key player” în dezvoltarea inflamației alergice

• Sensibilizarea alergică inițială ⇒


producție de IgE alergen-specifice
• IgE specifice se pot lega de:
‒ Celulele sistemului imun:
 forma αβγγ a FcεRI pe Mc
 forma αγγ a FcεRI pe CD, Mf, Mo
‒ Celulele epiteliului respirator  pe
CD23 (FcεRII)
• Expunerea la un alergen nou (Ag) 
‒ Captarea Ag de către CD sau Mf din
lumenul sau peretele căilor
respiratorii
‒ Accesul Ag la CD este facilitat prin:
‒ alterarea barierei epiteliale
‒ alterarea joncțiunilor strânse
interepiteliale, în cazul Ag cu
activitate proteazică intrinsecă
(Acarieni, Ambrozia, Blatella)

Galli SJ, Nat Med, 18(5), 2013


IgE – “key player” în amplificarea inflamației alergice

• IgE și complexele antigen-IgE pot traversa epiteliul


respirator prin transcitoză mediată de CD23 (1)

• Leagă și activează FcεRI pe Mc și CD

• Mc activate eliberează mediatori: HIS, TNF, PGD2

Întreținerea inflamației alergice

(2) (3)
Recrutarea și activarea lc Th2 Maturizarea,
⇓ activarea funcțională
“Class-switch recombination” și migrarea CD
⇓ ⇓
Lc B produc IgE specifice:
‒altor epitopi (B) situați pe (5)
antigenul original Favorizează
‒unor noi antigene capturate sensibilizarea față de
de CD ( ) Ag suplimentare

Galli SJ, Nat Med, 18(5), 2013


IgE – “key player “în amplificarea inflamației alergice

• Prezentarea facilitată a antigenului (FAP) amplifică


răspunsul IgE antigen-specific:
‒ IL-4 și IL-13 ⇒ Expresia CD23 pe lcB
‒ FAP a Ag legate de IgE va permite oricărui lc B –
activat și care exprimă CD23 - să prezinte lc Th
epitopi din structura alergenelor, similare sau nu
cu Ag original
‒ independent de cross-link-area de BCR
‒ la concentrații de Ag f mici ( de 103-10 4 ori)
• FAP = mecanism eficient pentru “epitope spreading”
⇒ răspunsul imun umoral față un epitop (A) poate
determina producerea de IgE specifice față de alți
epitopi (B), aparținând aceluiași Ag sau altor Ag ⇒
Exacerbarea bolilor alergice
• FAP este diferit de prezentarea epitopilor inițiată de
recunoașterea Ag prin BCR, care poate avea loc doar
prin interacțiunea lc B specifice cu lc Th

Galli SJ, Nat Med, 18(5), 2013


IgE – “key player” în marșul atopic de la rinita alergică la astm

Patrick G Holt, Peter D Sly, Nature Medicine 18, 726–735, 2012


4.4. Atopia și virozele - “key players” în exacerbarea astmului

INFLAMAȚIE
REMODELARE

31 Patrick G Holt, Peter D Sly, Nature Medicine 18, 726–735 , 2012


4.5. Fenotipuri astmatice
• Corelația între tipul de astm (TH2/non-TH2), momentul debutului (precoce/tardiv) și
severitate:
‒ astmul cu debut precoce (tip Th2)  forme ușoare
‒ astmul cu debut tardiv (tip non-Th2)  activarea mecanismelor imune complexe  forme
severe

Wenzel SE, Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches, 2012, Nature Medicine, 8:716–725
4.5. Fenotipuri astmatice. Diagrama Venn

• Cu debut în copilărie

• Cu debut la vârsta adultă

Wenzel S.E: Asthma: defining of the persistent adult phenotypes


The Lancet, L. C.
2006
4.5. Fenotipuri astmatice: Astmul bronșic extrinsec (alergic)
• Ce este astmul bronșic extrinsec (alergic)?
– Răspuns imun IgE mediat la alergene
– Terminologie introdusă de Rackeman în 1947, pentru
astmul în care trigger-ii sunt alergenele
– Teste prick la alergene: pozitive
• Care sunt cele mai frecvente alergene implicate?
– Alergene indoor
• Acarienii din praful de casă (cel mai frecvent)
• Scuame de animal, mucegaiuri, gândaci
– Alergene outdoor
• Polenuri, spori de mucegaiuri
– Alimente (ex. astm la lapte)
• Cine dezvoltă mai frecvent boala?
– Mai frecvent la copii decât la adulți
(>90% din copii astmatici sub 16 ani sunt
alergici și >70% din cei între 16-30 ani)
– În peste 50% din cazuri există istoric
personal sau familial de altă manifestare
alergică (rinită, dermatită)

34 Romanet-Manent S, Allergy, 57(7), 2002


4.5. Fenotipuri astmatice: Astmul bronșic intrinsec (non-
alergic)
• Ce este astmul bronșic intrinsec?
– Răspuns imun Non-IgE mediat, non-alergic
– Teste prick la alergene: negative
• Care sunt cele mai frecvenți factori precipitanți?
– Expunere la iritanți
• Poluanți atmosferici
• Fum, parfum, agenți de curățenie, insecticide
• Fumul de țigară
• Aer rece
– Ingestia de aspirină
– Efortul fizic
– Infecții: infecții CRS, sinuzita
– GERD
• Epidemiologie
– Debut tardiv (vârsta la debut peste 30 ani)  mai
frecvent la adulți decât la copii
– Predomină la sexul feminin
– Grad de severitate mai mare
– Frecvent asociat cu polipoza nazală

35 Romanet-Manent S, Allergy, 57(7), 2002


4.5. Fenotipuri astmatice: Astmul bronșic extrinsec vs intrinsec
• Humbert (1999, Immunology today): The
immunopathology of extrinsic (atopic) and
intrinsic (non-atopic) asthma: more
similarities than diferences
– În AB poate exista local o producție de IgE
față de antigene necunoscute (virusuri sau
chiar autoantigene)
• Ulrik (1995, Respir Med): Extrinsic and
intrinsic asthma from childhood to adult age:
a 10-yr follow-up
– Mecanismele patogenice în cele două
tipuri de AB sunt diferite
• PillaiP, (2011, ISRN Allergy): Airway
epithelium in atopic and non-atopic asthma:
similarities and diferences
– Există mai multe argumente pro- decât
contra- unor mecanisme imuno-patologice
similare în AB atopic și cel non-atopic

36
5. Tabloul clinic
• Principalele simptome din astmul bronșic:
– Tuse
– Wheezing
– Constricție toracică
– Dispnee expiratorie
– Alterarea capacității de efort +/- a somnului
• Simptomatologia sugestivă pentru astm are un caracter
recurent și reversibil
• Simptomele variază de la un pacient la altul şi în cazul
aceluiaşi pacient, de la o zi la alta sau de la un sezon la altul
• Simptomele sunt produse la contactul cu factori
declanșatori (triggeri)
• Apariția simptomelor poate fi sporadică și cel mai frecvent
noaptea sau dimineața devreme trezind pacientul din somn
• Agravarea simptomelor  Criza de astm  Starea de rău
astmatic

L. C.
5. Tablou clinic
1) Tusea
– cel mai caracteristic simptom al astmului
– neproductivă, iritativă
– apare mai ales după inspir
– nu se remite după un tratament antitusiv, antibiotic sau
expectorant

2) Wheezing-ul
– caracteristic astmului, deşi apare într-o serie de alte
afecţiuni
– cel mai frecvent întâlnit la copii → 50% dintre sugarii
şi copiii sub 3 ani au prezentat cel puţin un episod de
wheezing
– sunet de înaltă tonalitate ce apare datorită îngustării
lumenului căilor respiratorii, generând o vibraţie
asemenea unui instrument muzical
– în astm sunetul se dezvoltă simultan pentru mai
multe bronşii cu diametru diferit → sunet orchestral
– poate fi ascultat pe toate câmpurile pulmonare
(posterior, anterior şi lateral)
– apare cel mai frecvent în expir, dar şi în inspir
L. C.
5. Tablou clinic
3) Senzațiade constricție toracică
– se descrie în special în crizele de astm
4) Dispnea
– predominant expiratorie
– prezența sa de o perioadă mai lungă de timp →
acomodarea pacientului → nu mai este percepută ca
o stare patologică
– asociată cu tuse și wheezing → perioadă de
exacerbare
•Aceste simptome sunt relativ nespecifice
•Caracteristici care pot sugera astmul:
– variabilitatea - în cursul aceleiaşi zile sau de la o zi la
alta
– intermitenţa – status normal între manifestări
– agravare nocturnă sau dimineaţa devreme
– apariţia după factori declanşatori specifici/nespecifici
– ameliorare sau dispariţie după tratament antiastmatic
– istoric personal sau familial de astm sau alte boli
atopice

L. C.
5. Tablou clinic – Criza de astm

1. Criza simplă de astm


– dispnee paroxistică de tip expirator, tuse, wheezing
– senzație de constricție toracică
– remisiune completă cu tratament adecvat
2. Atacul acut de astm
– crize de astm succesive la intervale mici de timp
– fără remisiune completă între episoadele de criză, în ciuda
unui tratament specific
– netratat sau tratat incorect → starea de rău astmatic
3. Starea de rău astmatic
– situație dramatică cu potențial letal imediat (minute, ore)
– criză prelungită mai mult de 24 ore
– uneori se poate instala extrem de rapid cu aspect de
detresă respiratorie acută
– rezistentă la tratamentul uzual

L. C.
5. Tablou clinic – Semne de gravitate

a. Clinice:
– dispnee cu ortopnee
– tahipnee >30 respirații /min sau bradipnee <8 respirații/min
– dificultatea de a vorbi și a tuși
– tahicardie >120bpm
– mobilizarea musculaturii respiratorii accesorii
– puls paradoxal – datorită scăderii TA în inspir cu >20mmHg
– alterarea stării de conștiență
– cianoză intensă
– silențium respirator - diminuarea sau dispariția wheezing-ului și a ralulilor sibilante
– torace blocat în inspir
b. Paraclinice
– hipoxemie paO2 < 60 mmHg cu hipercapnie paCO2 > 45 mmHg
– acidoză metabolică
– EKG - semne de cord pulmonar acut

L. C.
6. Clasificarea severității astmul

Simptome PEF sau VEMS


Simptome diurne
nocturne Variația PEF

Intermitent < 1 dată/săptămână ≥ 80%


≤ 2 ori/lună
ușor PEF normal asimptomatic între crize <20%

Persistent > 1 dată/săptămână, dar <1 dată/zi ≥ 80%


> 2 ori/lună
ușor Crizele pot afecta activitatea și somnul 20-30%

Persistent Zilnic >1 60-80%


moderat Crizele afectează activitatea dată/săptămână >30%

Persistent Permanent ≤60%


Frecvente
sever Activitate fizică limitată >30%
Global Strategy for Asthma Management and Prevention (GINA) 2009 update http://www.ginasthma.org

• prezența unuia dintre criteriile de severitate este suficient pentru a include pacientul în
categoria respectivă.
• pacienţii clasificaţi cu astm sever includ şi pacienţii cu crize grave intermitente

L. C.
7. Diagnostic pozitiv
Diagnosticul pozitiv al astmului bronşic - diagnostic clinic + demonstrarea
caracterului reversibil al obstrucţiei bronşice.

1) Anamneza
• sugerează, de obicei, legatura temporală sau spațiala dintre simptome și expunerea
la alergene sau alți factori de mediu
– Alergie la acarieni sau fungi → simptomele apar, de obicei, noaptea și se
asociază frecvent cu rinită persistentă
– Alergie la polen → simptomele apar sezonier și se asociază cu rinoconjunctivită
– Astmul profesional → simptomele apar la locul de muncă accentuându-se
progresiv în cursul săptămânii
– Astmul indus de efort → wheezing la 10-15 min. după încetarea efortului
• debutul - în perioada copilărie → astm alergic
- la vârsta adultă → astm non-alergic

L. C.
7. Diagnostic pozitiv

2) Examenul obiectiv
•Examenul clinic poate releva:
‒diminuarea murmurului vezicular
‒expir prelungit și șuierător cu raportul inspir/expir inversat
‒apariţia tusei în timpul inspirului forţat
‒raluri sibilante difuze bilateral (creșterea tonalității se corelează cu severitatea crizei de astm)
‒raluri ronflante sau subcrepitante
‒hipersonoritate la percuție - fenomen de "air trapping“
‒tiraj suprasternal, supraclavicular și intercostal
•OBS1: poate să nu evidențieze nimic patologic, nici măcar tuse sau wheezing
•OBS2: se face în contextul simptomelor clinice și al investigațiilor paraclinice → pot exista
discrepanţe între simptomatologie şi examinarea fizică şi investigaţiile paraclinice

L. C.
7. Diagnostic pozitiv
3) Examenul radiologic toracic
• se solicită la prima vizită în vederea stabilirii
unui diagnostic corect
• de aspect normal, în general
• nu există semne specifice pentru astm,
investigația având o valoare mai mare în
diagnosticul diferențial
• obligatoriu în criza de astm bronșic, unde se
evidențiază modificări de hiperinflație
pulmonară:
‒ torace blocat în inspir profund
‒ coaste orizontalizate cu spații
intercostale mărite
‒ hipertransparență pulmonară
‒ hiluri etalate
‒ diafragm aplatizat cu mișcări reduse
•Util pt depistarea complicațiilor (pneu-motorax,
pneumomediastin, atelectazii prin dopuri de
mucus) și a afecțiunilor asociate (pneumonii,
bronșite)

L. C.
7. Diagnostic pozitiv
4) Testele funcționale respiratorii
4.1. Spirometria
•permite evaluarea parametrilor ventilometrici fiind un examen paraclinic obligatoriu în
obiectivarea disfuncțiilor pulmonar
4.2. Testele de bronhomotricitate
•evaluează debitul ventilometric înainte și după administrarea de agenți farmacodinamici sub
formă de aerosoli
•parametrii urmăriți sunt VEMS, IPB și rezistența la flux (Raw)
4.2.1. Testul de bronhodilatație
•permite evaluarea caracterul reversibil/ireversibil al obstrucției bronșice, în cazul unei
obstrucții bronșice cu VEMS<80%
•după efectuarea spirometriei inițiale se administrează pacientului un β2-agonist inhalator cu
acțiune rapidă
•se repetă spirometria la 15 min.
•test pozitiv: - creștere VEMS12% și  200ml față de val. bazală
- scădere a Raw40%

L. C.
7. Diagnostic pozitiv
Testul de bronhodilatație – Ventolin (Salbutamol) 4x100 µg

L. C.
7. Diagnostic pozitiv
4.2.2. Testul de bronhoprovocare
•permite evidențierea hiperreactivității bronșice
(HRB)
•indicat în scop diagnostic la pacienți cu valori
normale ale parametrilor ventilometrici și
simptomatologie sugestivă pentru astm
•în funcție de agentul bronhoconstrictor utilizat:
a) Teste de provocare nespecifică: cu
metacolină, acetilcolină, carbacol,
administrate inhalator, în doze progresiv
crescătoare
b) Teste specifice: cu alergenul suspicionat
(risc de inducere a reacției alergice severe)

Testul la metacolină
•după efectuarea spirometriei inițiale se administrează pacientului doze progresiv crescătoare
de clorură de metacolină cu repetarea evaluării parametrilor respiratori după fiecare doză
•o scădere a VEMS cu 20% este considerată pozitivă pentru hiperreactivitatea bronșică
•PC20 = cantitatea de metacolină care determină o scădere a VEMS de 20%
‒ Cu cât valoarea PC20 este mai mică, cu atât HRB este mai severă

L. C.
7. Diagnostic pozitiv
Testul de bronhoconstricție la metacolină

L. C.
7. Diagnostic pozitiv
5. Testul la efort
•indicat pacienților cu istoric de dispnee în
timpul și după efort fizic în scopul
diagnosticării bronhoconstricției induse de
efort
•pacientului i se face o spirometrie inițială de
repaus, după care el va depune un efort fizic
nestandardizat (alergare sau exerciții fizice)
timp de 6-8 min.
•efortul fizic trebuie să fie suficient de intens
pentru a produce o creștere a frecvenței
pulsului la 140-150 bpm
•după incheierea exercițiilor fizice se fac mai
multe spirometrii la 5, 10, 15, 20 și 30 de
minute
•la subiecții normali efortul ar trebui să inducă
o creștere a VEMS
•testul este considerat pozitiv la o scădere a
VEMS ≥10% la 5 minute → sugestivă pentru
astm indus de efort
L. C.
7. Diagnostic pozitiv

5. Monitorizarea PEF-ului (PEF-metria)


•permite determinarea variabilităţii fluxului de aer cu evaluarea severității și a reversibilității
obstrucției bronșice
•recomandată doar în absența spirometriei sau la copiii de vârstă mică, datorită
imposibilității obținerii unui expir prelungit necesar înregistrării unei spirometrii
•variabilitatea funcției pulmonare (ΔPEF) - măsurători repetate ale PEF de două ori pe zi,
dimineața la trezire și seara înainte de culcare, reținându-se cea mai mare valoare din trei
determinări succesive
ΔPEF=(PEFMax – PEFmin) / PEFMax x 100%
• ΔPEF>20% în cel puțin 3 zile pe săptămână pentru cel puțin 2 săptămâni - sugestiv pentru
prezența unei obstrucții intermitente a fluxului de aer (caracteristică de bază a astmului
bronșic)

L. C.
7. Diagnostic pozitiv
Peak flow-metrie

L. C.
7. Diagnostic pozitiv
6. Testarea cutanată alergologică
•utilă pentru evidențierea componentei alergice
7. Evaluarea concentraţiei de oxid nitric în aerul exhalat (FENO)
•oxidul nitric (NO) - mediator final al inflamației bronșice
•dozarea NO constă în măsurarea fracțiunii expirate a NO (FENO) din aerul exhalat în scopul
evaluării prezenței și a severității inflamației bronșice
•Utilitatea dozării FENO: atât ca test diagnostic, cât și ca parametru de evaluare a evoluției
bolii și a răspunsului terapeutic
•OBS1: la pacienții alergici, valoarea FENO crește semnificativ la activarea inflamației alergice
 FENO se corelează mai mult cu nivelul inflamației alergice
•OBS2: la pacienții fumători își pierde valoarea diagnostică deoarece fumatul activ sau pasiv
scade nivelul de NO în aerul expirat
•Valori:
‒ valori normale la indivizii sănătoși - 5-25 ppb
‒ la pacienții astmatici acest nivel crește de 2-4 ori mai mult

L. C.
7. Diagnostic pozitiv

Concentrația de NO în aerul exhalat

L. C.
7. Diagnostic pozitiv

8. Măsurarea gazelor sangvine


•necesară la pacienții în criză prelungită cu semne de insuficiență respiratorie și SaO2<90%
•în timpul crizelor ușoare și medii poate apărea o scădere a PaCo2 < 35 mm Hg datorită
hiperventilației
•normalizarea sau creșterea PaCO2 > 40 mm Hg este sugestivă pentru accentuarea obstrucției
bronșice
•PaO2 este constant scăzută datorită hipoventilației prin obstrucție

9. Examenul de spută
•prezența de eozinofile - 10-90% din cazuri
•cristale Charcot- Layden = produși de degradare ai eozinofilelor
•spirale Curschmann = aglomerări de mucus ce iau forma bronhiilor mici
•corpi Creola = aglomerări de celule epiteliale descuamate rezultate în urma acțiunii proteinei
bazice majore și proteinei cationice eozinofilice

L. C.
7. Diagnostic pozitiv

spirale Curschmann corpi Creola

cristale Charcot- Layden L. C.


8. Evoluție și complicații

• Evoluția este îndelungată și variabilă


• Forma cu debut în copilărie → tendință spre ameliorare la pubertate
• Uneori crizele pot deveni frecvente → stare de rău astmatic
• Complicațiile apar în timp
• Cele mai frecvente complicații:
1. infecții bronhopulmonare (bronșite cronice, dilatații bronșice, pneumopatii)
2. pneumotorax
3. pneumomediastin
4. atelectazii prin dopuri de mucus
5. emfizem pulmonar
6. insuficiență respiratorie
7. cord pulmonar cronic

L. C.
9. Diagnostic diferențial
Adulți
•Bronhopneumopatie obstructivă cronică (BPOC) – cel mai frecvent
• Astmul cardiac - insuficiență cardiacă stângă
•Sindromul de hiperventilaţie şi atacul de panică
•Obstrucţia de căi respiratorii superioare şi inhalarea de corpi străini
•Boli pulmonare non-obstructive (pneumopatie interstiţială difuză)
•Trombembolismul pulmonar

Copii
•Fibroza chistică
•Infecții virale de tract respirator

L. C.
10. Tratamentul AB

Programul GINA “în cinci pași” de management și prevenție a AB

1. Dezvoltarea relației medic-pacient


2. Identificarea și reducerea expunerii la
factorii de risc
3. Evaluarea, tratamentul și monitorizarea
astmului
4. Managementul exacerbărilor
5. Cazuri speciale
Scopul managementului astmului

• Scop: controlul bolii


• Controlul complet al astmului se definește prin:
1. Lipsa simpromelor diurne
2. Lipsa trezirilor nocturne datorate astmului
3. Lipsa necesarului de medicașie reliever
4. Fără exacerbări astmatice
5. Fără limitarea activiății fizice/la servici/școală
6. Parametrii ventilometrici in limite normale (FEV1>80%)
7. Efecte adverse minime induse de medicație
Pasul 1: Dezvoltarea parteneriatului cu medicul - educația
pacientului
• Orientări generale privind managementul astmului trebuie să
fie adaptate și adoptate pentru uzul local de către personalul
medical
• Comunicare clară între personalul medical și pacienții cu astm
bronșic este cheia pentru creșterea complianței la tratament
• Cauzele non-complianței = multiple

Cauze de non-complianță legate de Cauze de non-complianță nelegate de


utilizarea medicației utilizarea medicației
• Dificultăți asociate cu tipul de inhalere • Neînțelegerea / lipsa de informații
• Scemele de tratament complicate • Temeri cu privire la efectele secundare
• Teama de efecte secundare • Așteptări inadecvate
• Costurile • Subestimarea de severității
• Distanța mare de farmacie • Atitudinea față de sănătate
• Factorii culturali
• Slaba comunicare

61
Pasul 2: Identificarea și reducerea expunerii la factori de risc
• Exacerbările AB pot fi cauzate de variați factori de risc -
alergene, infecții virale, poluanți, medicamente
• Măsurile de prevenire a AB și a exacerbărilor prin
evitarea/reducerea expunerii la factorii de risc trebuie
implementate ori de câte ori este posibil
• Reducerea expunerii la anumite categorii de factori de risc
îmbunătățește controlul astmului și reduce necesarul de
medicamente
• Eficienţa evitării expunerii la alergene:
– Redusă la cei alergici la acarienii din praf de casă,
scuame de animal
– Crescută la cei alergici la Alternaria şi alergene din
gândaci de casă
• Prevenirea expunerii la poluanți – în special:
fumul de țigară – inclusiv fumatul pasiv
oxidul nitric, CO, CO2, SO2, formaldehida
• Prevenirea expunerii ocupaționale:
 Detectarea substanțelor sensibilizante și scoaterea
pacientului din mediu

62
Pasul 3: Evaluarea, tratamentul și monitorizarea astmului
• Alegerea schemei de tratament se ghidează după:
1. Nivelul de control al astmului bronșic
2. Tratamentul curent
3. Proprietățile farmacologice și disponibilitatea diferitelor forme de tratament
4. Considerentele economice
• Tratamentul trebuie ajustat continuu, urmărindu-se:
1. obținerea și menținerea controlului simptomelor
2. menținerea activității normale, inclusiv a efortului fizic
3. menținerea funcției pulmonare cât mai aproape de normal
4. prevenirea exacerbărilor
5. evitarea efectelor adverse ale medicației pentru astm
6. prevenirea mortalității datorate astmului
• Evaluarea corectă a fiecărui pacient este necesara pentru:
1. cuantificarea severității astmului
2. încadrarea într-o clasă de severitate pentru inițierea sau continuarea terapiei farmacologice
Pasul 3: Evaluarea, tratamentul și monitorizarea astmului

• Inflamația în astm este prezentă chiar și


în perioadele fără simptome
Bronhospasm ‒ Simptomele se pot remite rapid, dar
inflamația și HRB persistă lung timp

Astm • Inflamația cronică din căile respiratorii


determină și întreține HRB
‒ Dacă inflamația nu este controlată,
simptomele reapar

Inflamație
64
Pasul 3: Evaluarea, tratamentul și monitorizarea astmului

Astmul este o boală cu două mari componente

Alterarea Inflamația
funcției bronșică/
mușchiului Remodelarea
bronșic bronșică

• Bronhoconstricție • Infiltrat cu celule inflamatorii activate


• HRB • Proliferare celulară
• Hiperplazie • Edemul mucoasei
• Eliberare de mediatori • Distrugere epitelială
inflamatori • Îngroșarea MB

Simptome/Exacerbări
65
Pasul 3: Evaluarea, tratamentul și monitorizarea astmului
Puncte potențiale de intervenție pe calea alergică

Block initiation of
immune response Block Th2
activation

Block
effector
molecules

Hawrylowicz, Nat Rev Immun, 2005


Pasul 3: Evaluarea, tratamentul și monitorizarea astmului
Tratamentul astmului: clasele de medicamente
Ac
monoclonali

67
Pasul 3: Evaluarea, tratamentul și monitorizarea astmului
1. Terapie reliever
• Efect: reduc rapid bronhospasmul, dar nu au
efect asupra inflamației
• Utilizare: în exacerbări, pe scurtă durată
• Medicație:
‒ -agoniști inhalatori cu acțiune rapidă (SABA)
‒ Anticolinergice/Teofiline

2. Terapie de control
• Efect: controlul inflamației bronșice și a
mecanismelor patogenice din astm
• Utilizare: zilnic și pe termen lung
• Medicație:
‒ Corticosteroizi inhalatori (CSI)/sistemici
‒ -agoniști inhalatori cu durată lungă de acțiune
(LABA) în combinație cu CSI
‒ Inhibitori de leucotriene
‒ Anticolinergice (LAMA)
‒ Metilxantine – Teofiline
‒ Cromone
‒ Agenți anti-IgE/anti-citokine/anti-receptori
Pasul 3: Evaluarea, tratamentul și monitorizarea astmului
Terapia inhalatorie reliver este terapie de
ameliorare a exacerbărilor din astm

Triggerii irită Utilizare inhalator Relaxare bronșică &


bronșiile Respirație ușoară
reliever
Dacă terapia reliever este necesară mai mult de 3x pe
săptamână  Reevaluarea schemei terapeutice
Terapia inhalatorie de control asigură în timp
protecției față de simptomele astmatice
Controlul astmului

Utilizarea
terapiei
inhalatorii de
 Simptome
control
Protecția de
triggeri
 Inflamația
Timp
Terapia de control se recomandă zilnic, pentru a
asigura statusul fără simptome în astmului
Pasul 3: Evaluarea, tratamentul și monitorizarea astmului
Terapia inhalatorie reliver este terapie de
ameliorare a exacerbărilor din astm

Triggerii irită Utilizare inhalator Relaxare bronșică &


bronșiile Respirație ușoară
reliever
Dacă terapia reliever este necesară mai mult de 3x pe
săptamână  Reevaluarea schemei terapeutice
1. Terapia reliever
• Efect: reduc rapid bronhospasmul, dar nu au efect asupra inflamației
• Utilizare: în exacerbări, pe scurtă durată
• Medicație:
‒ -agoniști inhalatori cu acțiune rapidă (SABA)
‒ Salbutamol - cel mai folosit ca MDI pe spacer/nebulizare
‒ Se acumulează predominent în căile respiratorii
‒ Au efectul cel mai rapid – intră în acțiune în minute și mențin bronhodilatația 4-6h
‒ Au cele mai puține efecte adverse
‒ OBS: Necesarului de SABA = escaladarea astmului  Reevaluarea schemei terapeutice
‒ -agoniști orali (sirop)
‒ Anticolinergice inhalatorii/Teofiline
Pasul 3: Evaluarea, tratamentul și monitorizarea astmului
Terapia inhalatorie de control asigură în timp
protecției față de simptomele astmatice

Controlul astmului
Utilizarea
terapiei
inhalatorii  Simptome
de control
Protecția de
triggeri
 Inflamația
Timp
Terapia de control se recomandă zilnic, pentru a
asigura statusul fără simptome în astmului
2. Terapie de control
• Efect: controlul inflamației bronșice și a mecanismelor patogenice din astm
• Utilizare: zilnic și pe termen lung
• Medicație:
‒ Corticosteroizi inhalatori (CSI)/sistemici
‒ -agoniști inhalatori cu durată lungă de acțiune (LABA) în combinație cu CSI
‒ Inhibitori de leucotriene
‒ Anticolinergice (LAMA)/Metilxantine – Teofiline/Cromone
‒ Agenți anti-IgE/anti-citokine/anti-receptori
a) Corticoizii în tratamentul de fond al astmului

• Corticoizii au cel mai puternic efect


antiinflamator, acționând atât pe
celulele proinflamatorii, cât și asupra
celulelor structurale  edemul,
secreția de mucus + potențează
efectul 2-agoniștilor
• Avantaje:
1. Control de durată al inflamației
2.  Remodelarea bronșică
3. Întârzie progersia bolii
4. Îmbunătățirea fluxului de aer
• Clasificare
1. CSI – eliberare țintită + efecte adverse
reduse
2. CSO – indicat în forme severe de boală,
pe scurtă durată, are efecte adverse
mai puternice

72 Barnes PJ, Pharmaceuticals, 2010


a) Corticoizii în tratamentul de fond al astmului
1. Corticosteroizi inhalatori (CSI)
• Cea mai eficientă terapie antiinflamatoare pentru
tratamentul pe termen lung al AB la adulți și la copii
• Realizează controlul inflamației căilor aeriene
‒  Severitatea simptomelor, HRB
‒ Ameliorează funcția pulmonară
‒ Reduc frecvența și severitatea exacerbărilor

Se administrează de 2x/zi, prin diferite dispozitive

Pt MDI, administrarea pe Spacer asigură:
–  doza administrată
–  efectele secundare

Doze indicate: până la 1000 μg/zi Beclometazonă (800 μg
Budesonide)

Se urmărește stabilirea dozei celei mai mici care asigură
controlul bolii
2. Corticosteroizii sistemici (CSO)

Se recomandă în cazurile severe de astm necontrolat

Efectele adverse sunt mai importante decat la CSI

De preferat calea de administrare orală celei parenterale

În general se recomandă doze de 1mg/kg corp/zi
Prednison/Prednisolon pentru perioade scurte de timp
L. C.
a) Corticoizii în tratamentul de fond al astmului

Doze zilnice de CSI funcție de vârstă – comparație între diverși agenți terapeutici
Agent Doză mică (g) Doză medie (g) Doză mare (g)
Vârsta Vârsta Vârsta
> 12 ani 6-11 ani > 12 ani 6-11 ani >12 ani 6-11 ani
Beclometazona HFA 100-200 50-100 >200-400 >100-200 >400 >200
Budesonid DPI 200-400 100-200 >400-800 >200-400 >800 >400
Budesonid neb 250-500 >500-1000 >1000

Ciclesonida 80-160 80 >160-320 >80-160 >320 >160


Fluticazona 100-250 100-200 >250-500 >200-500 >500 >500
Mometazona furoat 110-220 110 >220-440 ≥220-<440 >440 ≥440
Triamcinolon 400-1000 400-800 >1000-2000 >800-1200 >2000 >1200
acetonid
• Dozele moderate se pot dubla în astmul sever
• Curba doză/răspuns pentru eficiență: platou  Dozele mari nu cresc eficiența, dar cresc
efectele adverse (Ghid NHLBI 2007)
74
a) Corticoizii în tratamentul de fond al astmului
Tip corticoid Corticoid singur Corticoid + LABA
Fluticazona Flixotide (fluticazona propionat) Seretide (xinafoat de salmeterol/
propionat •Inhaler CFC-Free (50, 125, 250 µg) fluticazona propionat)
•Diskus (50, 100, 250, 500 µg) •Inhaler CFC-Free (25/50 µg, 25/125
•Nebule µg, 25/250 µg)
•(2mg/2ml) >12 ani 2x500-2000 µg •Diskus (50/250 µg, 50/500 µg)
•(0,5mg/2ml) > 4 ani2x500-2000 µg Seroflo (Salmeterol/Fluticasone
propionat) Inhaler
(25/125 µg, 25/250 µg)

Budesonid Pulmicort Turbuhaler (Budesonid) Symbicort Turbuhaler


(100, 200, 400 µg) (Budesonid/fumarat de formoterol)
(80/4,5 µg, 160/4,5 µg, 320/9 mcg)

Beclometazon Clenil (Beclometazona 50 µg) Foster Inhaler (Beclometazon dipropi-


dipropionat onat/ Fumarat de formoterol dihidrat)
(100/6 µg) 100 µg extrafin = 250 µg

Mometazona Asmanex Twisthaler (Mometazona


furoat furoat, 200 µg)
Ciclesonida Alvesco (Ciclesonida, 80 µg)
L. C.
a) Corticoizii în tratamentul de fond al astmului

Efecte Efect terapeutic


secundare
locale

Efecte
secundare
sistemice

76 Derendorf H, et al. Eur Respir J 2006; 28: 1042–1450.


a) Corticoizii în tratamentul de fond al astmului

77
a) Corticoizii în tratamentul de fond al astmului

Efectele adverse ale corticoterapiei


•Corticoterapia inhalatorie este bine tolerată, în general,
și sigură la dozele recomandate
•Efecte locale EFICACITATE + SIGURANȚĂ/
–Se datorează depunerii de corticosteroid în orofaringe TOLERABILITATE
–Candidoză orală, disfonie și ocazional tuse
–Măsuri de reducere a efectelor locale: administrarea
corticoterapiei pe spacer și clătirea gurii după fiecare Acțiune Expunere
inhalație, recomandarea utilizării dozei celei mai mici anti- locală și
care controlează boala inflamatorie sistemică
•Efecte sistemice
–Depind de doză, biodisponibilitatea sistemică și timpul
de înjumătățire
–Reducerea ratei de creștere la copii
–Supresia axului hipotalamo-hipofizo-suprarenalian
–Cataractă, glaucom și afectarea metabolismului
glucozei

L. C.
b) CSI+LABA în tratamentul de fond al astmului
LABA și CSI au acțiune complementară + potențare reciprocă  asigură controlul AB
•LABA induc relaxarea musculaturii netede bronșice, inhibarea eliberării mediatorilor din
mastocite, prevenirea extravazării plasmei și inhibarea activării nervilor senzoriali
‒ Preparate: salmeterol, formoterol
•CS au efecte inhibitoare asupra celulelor inflamației cronice, inclusiv lcT, eozinofile, macrofage
și celule dendritice
•LABA se administrează întotdeauna împreună cu CSI în astm

79 P.J. Barnes, Eur Resp J, 2002


b) CSI+LABA în tratamentul de fond al astmului
Interacțiuni sinergice între corticosteroizi și 2-agoniști

Barnes PJ, Pharmaceuticals, 3, 2010


80
c) Antileucotrienele (Anti-LT) în tratamentul de fond al astmului

• Anti-LT au efect antiinflamator +


bronhodilatator, inhibă eliberarea
mediatorilor din mastocite, previn
extravazarea plasmei → ↓ inflamația
bronșică și frecvența exacerbărilor
• Indicații:
1. Astm bronșic ușor/moderat
2. Eficiente în astmul de efort și cel indus
de aspirină
3. Sunt o alternativă la CSI
4. Acceptabile la copii
• Clasificare:
1. Inhibitori ai leucotrienelor = Zileuton
2. Antagoniști ai receptorilor de leucotriene
= LTRA – Montelukast
• Administrare: 1 dată/zi, seara

81 P.J. Barnes, Eur Resp J, 2002


d) Anticolinergicele (LAMA) în tratamentul de fond al astmului
Tiotropium (LAMA): mecanismul de acțiune în astmul bronșic
• Blochează - receptorii M1 (ganglioni SNVP peribronșici)
- receptorii M2 (postganglionari, celule musculare netede)
- receptorii M3 (mușchi neted, glande mucoase, endoteliu vascular)
• Indicații: terapie suplimentară la adulți (≥18 ani) cu istoric de exacerbări

82
e) Teofilinele în tratamentul de fond al astmului

Teofiline cu eliberare lentă


sunt inhibitori de fosfodiesterază → efect bronhodilatator moderat

efect antiinflamator limitat în cazul administrării în doze mici


alternativă, dar nu de elecție, în astmul ușor persistent


terapie adjuvantă corticoterapiei


preparate : Teofilină

la doze > 10 mg/kgc/zi – efectele secundare semnificative


–tulburări gastrointestinale (greața, vărsături, scaune moi)


–tulburări de ritm
–cefalee, insomnie
–tulburări de comportament la copii, crize epileptice
–supradozele de teofilina pot fi letale

L. C.
f) Abordări terapeutice noi în astm
Imunomodularea în bolile alergice

84 Nguyen, Immunological Reviews 2011


f) Abordări terapeutice noi în astm
Strategii pentru inhibarea efectelor induse de citokine
Inhibarea transcripției Blocarea interacțiunilor
și translației citokinelor citokine-receptor

Blocarea/inhibarea
citokinelor în ser

85 Casale, JACI 2008


f) Abordări terapeutice noi în astm

2005
Anti-IgE
Omalizumab

2015
Anti-IL5

IL-4
IL- Anti-IL4
13 Anti-
IL4R
CCR IL-9
Anti-IL13
Anti-IL9

1. Milgrom B, et al. N Eng J Med 1999;1341(26), 1966–73


2. Abraham J, et al. Allergy 2015
Casale, JACI 2008
f) Abordări terapeutice noi în astm: anticorpii monoclonali
IgE
Anticorpii monoclonali Anti-IgE Fab

Anticorpi monoclonali recombinați umanizați 95% - FcεRI locus
Omalizumab (Xolair) a 75 mg și 150 mg atasare
Fc

Mecanism de acţiune: Omalizumab se leagă selectiv de IgE
FcεRII locus
circulante, în porțiunea lor Fc, chiar în zona locusurilor de atasare
atașare de FcRI și FcRII
Blochează legarea IgE de receptorii de înaltă și mică afinitate IgE
de pe mc, Ba, Eo Fab
Porțiunea Fab a IgE nu este blocată  poate lega alergenele

Efecte:
1.  Expresia receptorilor FcRI și FcRII ai mo, Ba, Eo  
Fc
efectele induse de contactul cu alergenul
2.  Eliberarea de mediatori inflamatori
Anti-IgE Anti-IgE
3.  Inflamația alergică
4.  Simptomele + previne exacerbările Blocarea locusurilor de
5.  }nlăturarea alergenului prin formarea complexelor IgE- atașare a FcRI și FcRII
omalizumab (IgE poate lega alergenele deoarece zona
Fab nu este blocată)
Blocarea legării IgE de
FcRI și FcRII
f) Abordări terapeutice noi în astm: anticorpii monoclonali
Ac anti-IgE (Omalizumab – Xolair): mecanismul de acțiune în astmul bronșic IgE-mediat

Anti-IgE Ab


Indicațiila Omalizumab = terapie adjuvantă la pacienții cu forme de AB sever necontrolat cu
doze mari de CSI si LABA, alergici, cu nivel crescut de IgE, cu sensibilitate dovedită la un
alergen indoor, la adulți și copii > 6 ani
88 Holgate S.T. & Polosa R., Treatment strategies for allergy and asthma. Nature Reviews Immunology, 2008
g) Imunoterapia specifică (SIT). Indicații în astmul bronșic
1. Conform NHLBI 2008 (National Heart, Lung 2. Conform GINA 2014:
and Blood Institute):
• SIT se recomandă la pacienţii cu AB •SIT are rol limitat la pacienții cu AB
persistent la care s-a demonstrat o •SIT eficientă implică determinarea
asociere între expunerea la un anumit alergenului cu relevanţă clinică în
alergen şi simptome patogeneza AB  Imunoterapie alergen-
• La pacienții cu AB controlat specifică
• Reduce simptomele la pacienţii cu astm •Balanţa risc/beneficii: se recomandă numai
cu componentă alergică importantă la cazuri selecţionate, după eşecul CSI şi al
• Poate modifica istoria naturală a bolii controlului factorilor de mediu
a) În funcţie de tipul de alegen: •Are efect clinic de durată şi potenţial
– alergia la acarienii din praful de previne dezvoltarea astmului bronşic la copii
casă, polenuri, scuame de animal cu rinoconjunctivită alergică – până la 7 ani
(Evidenţă B) după terminarea tratamentului
– alergia la fungi şi gândaci de •Eficienţă mai mare la monosensibilizaţi
bucătărie (Evidenţă slabă) •Eficienţa imunoterapiei cu mai multe
b) În funcţie de statusul pacientului: alergene – nu s-a dovedit
eficienţă mai mare la
monosensibilizaţi

89
g) Imunoterapia specifică (SIT). Indicații în astmul bronșic
• SIT = Singura terapie care modifică răspunsul imun la alergene și, prin aceasta,
influențează cursul bolii
• Recomandată la copii după vârsta de 5 ani
Celulele pro-inflamatorii
 Numărul lor
 Eliberarea de mediatori
LcT Parametrii clinici
Proliferarea LcT specifice Calitatea vieții
Numarul LcT din faza tardivă Simptomele alergice
 Citokinele plasmatice LcTh1 și  Utilizarea medicației
Th2 Toleranţa la provocarea cu
 Citokinele tisulare LcTh1 Imunoterapia alergene
Citokinele tisulare LcTh2 alergen-specifică Inflamaţia alergică imediată şi
 IL10 și TGF- produse de Treg tardivă
Răspunsul la prick test
LcB  Progresia RA spre AB
IgE alergen-specifice Previne dezvoltarea de noi
IgE sezonală sensibilizări
 Prezentarea antigenică IgE-
facilitată IL10
Ac blocanți: IgG4, IgG1, IgA
 IL10 Larche, Nature
90 Immunology Reviews 2006
Tratamentul în trepte al AB (GINA 2015)

Simptome Diagnostic
Exacerbări Control al simptomelor & factorilor de risc
Efecte adverse (inclusiv funcția pulmonară)
Satisfacția pacientului Tehnică inhalatorie și aderență
Funcția pulmonară Preferințele pacientului

Terapia farmacologică
Strategii non-farmacologice
Rezolvarea factorilor de risc &
comorbidități

Controller
Preferat

Alte opțiuni
* # tiotropium # tiotropium

Reliever **

*Pentru copii de 6-11 ani nu se recomanda teofilina, se prefera inlocuirea in Step 3 cu CSI doza medie
**Terapie BDP/formoterol sau BUD/ formoterol de control și la nevoie
# Tiotropium este indicat ca terapie suplimentară la adulți (≥18 ani) cu istoric de exacerbări
91
Trepte terapeutice în AB
Treapta 1 – SABA la nevoie, inhalator
•SABA au eficiență recunoscută pentru controlul simptomelor (Nivel A)
•Există dovezi insuficiente referitor la siguranța utilizării exclusive a SABA în
tratamentul AB
•Se contraindică utilizarea LABA ca terapie de control (frecvent), fără CSI, deoarece
crește riscul exacerbărilor (Nivel A)
•De luat în calcul la pacienții cu simptome rare (<2/lună), de scurtă durată (ore),
fără factori de risc pentru exacerbări
Opțiuni suplimentare:
•CSI doză mică pentru pacienți cu risc de exacerbări (Nivel B)

Omalizumab,
Mebolizumab

Controller
de elecție

Alte opțiuni
controller * # tiotropium # tiotropium

Reliever **
Trepte terapeutice în AB
Treapta 2 – CSI doză mică + SABA la nevoie, inhalator
•CSI în doză mică pot controla simptomele, cresc parametrii ventilometrici și
calitatea vieții, reduc riscul exacerbărilor (Nivel A)
Opțiuni suplimentare:
•ALTR sunt mai puțin eficienți decât CSI (Nivel A), dar pot fi recomandați ca terapie
de control la pacienți care nu tolerează CSI sau cu rinită alergică (Nivel B)
•La pacienții cu astm alergic pur (sezonier) fără simptome în intervalul liber se
recomandă CSI continuat până la 4 săptămâni după sezonul polinic (Nivel D)
•Teofilina SR are eficiență redusă în AB (Nivel B)

Omalizumab,
Mebolizumab

Controller
de elecție

Alte opțiuni
controller * # tiotropium # tiotropium

Reliever **
Trepte terapeutice în AB
Treapta 3 – medicație reliever plus unui/doi controlleri
•CSI doză mică + formoterol (controller și reliever) (nivel A)
•CSI doză mică + LABA pentru control, SABA ca reliever (nivel B)
•La copii: CSI doză medie pentru control, SABA ca reliever
Opțiuni suplimentare:
•CSI doză mică + ALTR (nivel A)
•CSI doză mică + doză mică de teofilină (nivel B)
•La adulți creșterea dozei CSI este mai puțin eficientă decât utilizarea
LABA în combinație (nivel A)

Omalizumab,
Mebolizumab
Controller
de elecție

Alte opțiuni
controller * # tiotropium # tiotropium

Reliever **
Trepte terapeutice în AB sever

Treapta 4 – medicație reliever plus doi/mai mulți controlleri


•CSI doză mică + formoterol (controller și reliever) (nivel A)
•CSI doză medie + LABA (nivel B)
Opțiuni suplimentare:
•CSI doză mare + LABA nu aduce beneficii suplimentare (nivel A)
•CSI doză medie/mare + LTRA (nivel A)
•CSI doză medie/mare + doză mică de teofilină (nivel B)
•Tiotropium este indicat ca terapie suplimentară la adulți (≥18ani) cu istoric
de exacerbări

Omalizumab,
Mebolizumab

Controller
de elecție

Alte opțiuni
controller
# tiotropium # tiotropium

Reliever
Trepte terapeutice în AB sever
Treapta 5 – medicație reliever plus controlleri suplimentari:
•Asocierea CSO la alte terapii controller ar putea fi eficace (nivel D), DAR este asociată
cu efecte adverse severe (nivel A)
•Adăugarea agenților anti-IgE (Omalizumab) la alte medicamente controller
îmbunătățește controlul bolii atunci când acesta nu a fost optimizat cu alte combinații
terapeutice (nivel A)
•Tiotropium este indicat ca terapie suplimentară la adulți (≥18ani) cu istoric de
exacerbări

Omalizumab,
Mebolizumab

Controller
de elecție

Alte opțiuni
controller
# Tiotropium # Tiotropium

Reliever
Monitorizarea eficienței terapiei de fond în AB
Timpul între apariția simptomelor precoce de avertizare și
înrăutățirea simptomelor oferă o fereastră de oportunitate de 5 zile

Exacerbare

Date de la toți pacienții


care s-a observat o
înrăutățire (n=2.332)
Simptomele încep să fie
supărătoare

Semnale de Recuperare
alarmă
Timp mediu de debut: Timpul mediu de recuperare:
5,1 zile 6,2 zile

Partridge MR et al, BMC Pulmonary Medicine 2006, 6:13


L. C.
Monitorizarea eficienței terapiei de fond în AB

Strategii terapeutice
Terapia SMART versus terapia fixă

Control Constant
În studiul Seretide GOAL, Tratamentul cu doze fixe cu Seretide
utilizând un tratament cu doze fixe, tratează inflamaţia căilor aeriene,
pacienţii au folosit în medie cauza principală a simptomelor
1 puf pentru fiecare criză şi astmului bronşic.
nu au prezentat simptome 5 zile pe săptămână.

L. C.
Monitorizarea eficienței terapiei de fond în AB
Terapia SMART (controller + la nevoie) se aplică la
asocierile Budesonid + Formoterol
•La apariţia simptomelor, se recomandă:
- O inhalaţie din Symbicort Turbuhaler și se
aşteapta câteva minute
- În lipsa obținerii unei ameliorări, se repetă până
la maxim 6 inhalaţii pentru o criză
•În general, doza totală zilnică nu trebuie să
depașească 8 inhalaţii
- În anumite situații, se poate recomanda
creșterea la 12 inhalaţii pe zi, pentru o
perioadă limitată de timp
- Nu se recomandă mai mult de 12 inhalaţii în 24 BUD

de ore Receptor
glucocorticoid
•Dacă sunt necesare 8 sau mai multe inhalaţii pe zi,
receptorNucleu
este recomandabil reevaluarea pacientului BUD
Lipoliză

•Se recomandă pacientului să poarte întotdeauna Esteri BUD


(inactivi)
inhalatorul, pentru a-l putea utiliza la nevoie
Monitorizarea eficienței terapiei de fond în AB
• Terapia MART (controller + la nevoie) se aplică la asocierea Beclometazona/formoterol
• BDP extrafină de 100 µg = 250 µg BDP convențională

FOSTER la pacienții astmatici adulți (>18 ani)

Terapia de întreținere și
Terapia de întreținere de ameliorare a
simptomelor

MART
2x Maximum 8
2 pufuri/zi pufuri/zi

pufuri
6 suplimentare
, la nevoie
2x 2x
1 puf/zi 1 puf/zi
Monitorizarea eficienței terapiei de fond în AB

Obținerea controlului
‒ Îmbunătățirea stării clinice → la câteva
zile după inițierea terapiei
‒ Beneficiul complet → după 3 - 4 luni de Diagnostic
Simptome
tratament la pacienții cu boală cronică Exacerbări
Control simptome &
factori de risc
severă netratată Efecte adverse Tehnică inhalatorie și
Satisfacția pacientului aderență
• După obținerea controlului astmului, Funcția pulmonară Preferințele pacientului
monitorizarea este esențială pentru:
– Menținerea controlului
– Stabilirea dozei minime de medicație
necesară
– Ajustarea periodică a dozei în funcție de
evoluția astmului
• Controalele medicale periodice se fac la Terapia farmacologică
intervale regulate: Strategii non-farmacologice
Rezolvarea factorilor de risc &
– Pacienţii trebuie evaluaţi la o lună după comorbidități
prima vizită la medic, apoi odată la 3 luni
– După o exacerbare, este necesară o
reevaluare la 2-4 săptămâni

L. C.
Monitorizarea nivelului de control al astmului

Nivelul de control al AB
Caracteristica Evaluarea gradului de afectare a pacientului

Simptome diurne
>2/săpt
Total controlat Parțial controlat Necontrolat
Limitarea activităților (lipsesc toate (prezente (prezente
simptomele 1-2 simptome) 3-4 simptome)
Simptome nocturne menționate)

Tratament în criză
Funcția pulmonară
(PEF/FEV1) Normal <80% normal
Factori de risc
Exacerbări Fără ≥1/an 1/săpt
Monitorizarea nivelului de control al astmului

Ajustarea terapiei de fond în AB

1. Astmul nu este controlat  intensificare cu o treaptă (step up):


• Ameliorarea trebuie să fie evidentă în cel mult 1 lună
• Este necesară evaluarea prealabilă a aderenței la tratament, a tehnicii de
administrare și evitarea factorilor de risc

2. Astm parțial controlat  posibilă intensificare cu o treaptă (step up), în funcție de:
• Existența unor alternative terapeutice mai eficiente
• Siguranța și costul opțiunilor terapeutice
• Gradul de satisfacție a pacientului față de nivelul de control realizat

3. Astm controlat cel puțin 3 luni  reducere cu o treaptă (step down):


• Ţinta: medicația minimă care menține controlul

L. C.
Monitorizarea nivelului de control al astmului
Abordarea în trepte a terapiei în astm

http://www.nps.org.au
Managementul exacerbărilor

Tratamentul exacerbărilor

exacerbări – episoade de apariție cu creștere progresivă în severitate a senzației de
dificultate în respirație cu tuse, wheezing și constricție toracică

caracterizate de scăderea fluxului de aer expirat

se cunatifică prin măsurarea parametrilor ventilometrici

severitatea exacerbării determină alegerea tratamentului

pe durata tratamentului trebuie monitorizați indicii de severitate: PEF, pulsul, rata
respirațiilor, pulsoximetrie
Scop:
reducerea cât mai rapidă a obstrucției căilor respiratorii și a hipoxemiei


prevenirea recăderilor ulterioare

L. C.
Managementul exacerbărilor

Este necesar tratamentul în spital dacă:


1. Exacerbarea este severă:
 Pacient cu dispnee în repaus, se exprimă prin cuvinte disparate (nu propoziții),
este agitat, amețit, confuz,
 Tahipnee (> 30/minut), wheezing evident
 Puls > 110/minut la copiii între 2 și 8 ani
 PEF < 60% din cel ideal sau cel mai bun personal
 Copilul este obosit, epuizat
2. Răspunsul la terapia bronhodilatatoare inițială nu este prompt și nici susținut
pentru cel puțin 3 ore
3. Nu apare ameliorare la 2-6 ore după administrarea corticoterapiei sistemice
4. Starea continuă să se deterioreze

L. C.
Managementul exacerbărilor
• Oxigen:
‒ Dacă pacientul prezintă hipoxemie (obiectiv: SaO2 <95%)
• Beta2-agoniști inhalatori cu acțiune rapidă (SABA):
‒ Preparate: Salbutamol, Fenoterol, Terbutalina, Albuterol
‒ În prima oră: 2-4 puff-uri la fiecare 20 minute
‒ După prima oră:
‒ Exacerbări ușoare: 2-4 puff-uri o dată la 3-4 ore
‒ Exacerbări moderate: 6-10 puff-uri o dată la 1-2 ore
• Corticoterapie sistemică - indicată NUMAI ÎN EXACERBĂRI:
‒ CS orali – 0,5-1 mg Prednisolon/kgc/24 ore, efectul se instalează după 4-6 ore de la prima
doză
‒ CS pe cale injectabila este la fel de eficientă ca și administrarea orală
• Metilxantine: nu se recomandă decât în lipsa beta2-agoniștilor
‒ Preparate: Aminofilina
‒ Dacă pacientului i se administrează deja teofilină, este necesară monitorizarea
concentrației serice

L. C.
Managementul exacerbărilor

• Anticolinergice
• preparate: Bromura de ipratropium, Bromura de oxitropium
• efect bronhodilatator prin inhibarea competitivă a receptorilor colinergici muscarinici și
reducerea tonului vagal
• tratament bronhodilatator alternativ la pacienții care nu tolerează SABA
• tratament de elecție pentru bronhospasmul indus de beta-blocante
• asociere bromurii de ipratropium cu SABA → bronhodilatație mult mai intensă
• efecte adverse:
–uscăciunea gurii, gust neplăcut
–wheezig
–constipație
–retenție de urină

L. C.