Biología

Grado de Medicina
Marcelo Andrade Silami
Jonathan Mañas Tomás
Francesc Quilis i Gómez
¿Qué es la epigenética?
 Etimología. Prefijo griego ἐπι-
 Definiciones:
 1942 – C.H. Paddington: “the causal mechanisms by
which the genes of the genotype bring about phenotypic
effects”.
 1996 – A.D.Riggs: “the study of mitotically and/or
meiotically heritable changes in gene function that
cannot be explained by changes in DNA sequence”.
Ahora, vamos a entenderlo

Hardware
Otra manera de verlo

Epigenética Genética
Antes de seguir, una
recomendación…
Epigenética en acción

Gemelos monocigóticos
(esquizofrenia)

Hambruna holandesa de 1944 Maltrato infantil

En definitiva…
 Siglo XIX
 Darwin: Evolución
 Mendel: Genética
 Siglo XX
 Watson y Crick: DNA
 Siglo XXI
 Epigenética
Vamos a ver tres mecanismos:

Metilación del DNA

Modificación de histonas
Silenciamiento génico
Metilación del DNA
Conceptos previos

 DNA: la información genética se codifica en una

cadena de nucleótidos.

 Nucleótido: Unión covalente de:

Desoxirribosa + Base nitrogenada + Grupo Fosfato
G, A, T, C p
Veámoslo gráficamente…

 Bases nitrogenadas:
 G: Guanina
 A: Adenina
 T: Timina
 C: Citosina
Más conceptos…
 Sitios CpG
 C: nucleótido de Citosina
 p: grupo fosfato
 G: nucleótido de Guanina

 Islas CpG: regiones del genoma con alta

concentración de sitios CpG
Tres conceptos más…

 Promotor: la región del ADN que inicia la

transcripción de un gen determinado.

 Islas CpG: se concentran especialmente en la región

promotora de los genes.

 Metilación: añadir un grupo metilo (-CH3) a una

molécula
Combinemos los conceptos:
 Metilación del DNA  ocurre en las islas CpG
 Citosina se convierte en 5-metilcitosina

 Islas CpG (región promotora)  la metilación del

DNA implica la pérdida de la expresión génica
¿Y para qué sirve saber esto?

 Antes de contestar… un concepto más:

 TSG: Tumor Suppressor Genes

 Si la metilación del DNA (en las islas CpG) afecta la

expresión génica…

 ¿Qué pasa si se dejan de expresar los TSGs?

Veámoslo gráficamente…
Pues sirve para dos cosas:

 1. Detección precoz. Ejemplos:

 TSGs metilados en el esputo: cáncer de pulmón
 TSGs metilados en la orina: cáncer de próstata

 2. Desarrollo de tratamientos basados en terapias

con agentes desmetiladores.
Modificación de histonas
 Conceptos previos

 Nucleosoma
 Cromatina
 Heterocromatina y eucromatina
 Tipos de modificaciones

• Acetilación
• Fosforilación
• Metilación
• Ubiquitinación
Histonas
Nucleosomas
¿Cómo ocurre la modificación?
Acetilación - Desacetilación
Cáncer y alcohol
Fosforilación
Metilación
Síndrome de Kabuki
a: rasgos faciales de un varón de 11
meses con síndrome de Kabuki.

b: persistencia del almohadillado fetal

en el pulpejo de dedos de un varón de
11 meses con síndrome de Kabuki.
RNA interferente

UNA REVOLUCIÓN
SILENCIOSA...
Dogma central de la Biología
Años 90: Grupos de investigadores buscan la ruta
de biosíntesis de pigmentos
Andrew Fire y Craig Mello
(Premio Nobel de 2006)

Estudios de la expresión génica en gusanos nematodos

¡¡¡SORPRESA!!!

¡¡¡La inyección de
RNA silenciaba un
gen específico!!!
 Floreció el campo de los siRNA
 Se describió con detalle
el mecanismo de acción
del siRNA
 Se descubrió que
participan en la defensa
contra infecciones virales
 Participan en procesos
biológicos a nivel celular
 Los siRNA estaban en
todos los organismos de
forma casi universal
Esto nos hace plantearnos un
nuevo dogma
¿De qué nos sirve silenciar un gen?

 Para conocer la función de un gen en

concreto
 Para limitar la invasión de genes extraños
 Para impedir la expresión de genes propios,
como por ejemplo los oncogenes
Aplicaciones terapéuticas del siRNA
 Enfermedades metabólicas
 Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH)
y Hepatitis C
 Cáncer
 Desórdenes genéticos
 Huntington y otras enfermedades
neurodegenerativas
 Potencialidades y retos futuros del siRNA

 Lograr una mejor estabilidad de los siRNA

 Mejorar la eficiencia de los métodos de
liberación en el organismo
 Disminuir los efectos off-target para poder
comercializarlos como fármacos
terapéuticos
Para terminar, un vídeo…
Bibliografía
Penner, M.R., T.L. Roth, M.K. Chawla, L.T. Hoang, E.D. Roth,
F.D. Lubin J.D. Sweatt, P.F. Worley, and C.A. Barnes. 2011.
Age-related changes in Arc transcription and DNA
methylation within the hippocampus. Neurobiology of Aging.
32:2198-2210
Morishita, M.; di Luccio, E. Cancers and the NSD family of
histone lysine methyltransferases. BBA - Reviews on Cancer
vol. 1816 issue 2 December, 2011. p. 158-163
Meng, H.T.; Shields, P.G.; Jing, N., Marian, C.; McCann, S.E.;
Millen, A.; Ambrosone, C.; Hutson, A.; Edge, S.B.; Krishnan,
S.S.; Bin, X.; Winston, J.; Vito, D.; Russell, M.; Nochajski,
T.H.; Trevisan, M.; and Freudenheim, J.L. "Alcohol
consumption in relation to DNA aberrant methylation in
breast tumors," Alcohol. 2011 Nov;45(7):689-99. doi:
10.1016/j.alcohol.2010.11.006. Epub 2010 Dec 18..
Fathi A.T., Abdel-Wahab O. “Mutations in epigenetic
modifiers in myeloid malignancies and the prospect of novel
epigenetic-targeted therapy”. Adv Hematol. 2012;
2012:469592. Epub 2011 Jun 26.
Serra Camó, Lluís. “Mecanismos epigenéticos de regulación
de la expresión génica”. Presentación del Departament de
Genètica, Facultat de Biologia, Universitat de Barcelona.
Lim D.H.K., Maher E.R. “DNA methylation: a form of
epigenetic control of gene expression”. The Obstetrician &
Gynaecologist 2010;12:37–42
¿Epigenética? Folleto 2006. Red de excelencia para la
investigación del epigenoma. www.epigenome.eu.
Feinberg AP, Tycko B. The history of cancer epigenetics. Nat Rev Cancer
2004;4:143-153
Mochizuki K, Tachibana M, Saitou M, Tokitake Y, Matsui Y. “Implication of
DNA demethylation and bivalent histone modification for selective gene
regulation in mouse primordial germ cells”. PLoS One. 2012;7(9):e46036. doi:
10.1371/journal.pone.0046036. Epub 2012 Sep 28.
Kaminker, P. 2007. Epigenetics: the science of heritable biological adaptation
Arch Argent Pediatr. 105(6): 529-531.
Jaenisch R, Bird A. 2003. Epigenetic regulation of gene expression: how
the genome integrates intrinsic and environmental signals. 33:245-54.
Jirtle R. & Skinner,M. 2007, Environmental epigenomics and disease
susceptibility. Nat Rev Genet 2007; 8(4):253-62.
Godfrey, K., Lillycrop, K., Burdge, G., Gluckman, P. & Hanson M. 2007.
Epigenetic mechanisms and the mismatch concept of the developmental
origins of health and disease. Pediatr Res. 61:5R-10R.
Ting, A., McGarvey, K. & Baylin, S. 2006. The cancer epigenome components
and functional correlates. Genes Dev. 20(23):3215-31.
O’Driscoll, L. 2006. The emerging world of microRNAs. Anticancer Res.
26(6):4271-8.
De Baun, M., Niemitz, E. & Feinberg, A. P. 2003. Association of in vitro
fertilization with Beckwith–Wiedemann syndrome and epigenetic
alterations of LIT1 and H19. Am. J. Hum. Genet. 72: 156-160.
Rivenbark, A. G. & Coleman, W. B. 2007. The Use of Epigenetic Biomarkers
for Preclinical Detection of Hepatocellular Carcinoma: Potential for
Noninvasive Screening of High-Risk Populations. Clinical Cancer Research.
13: 2309-2312.
Grabher, C., Von Boehmer, H. & Look, A. 2006. Notch 1 activation in
the molecular pathogenesis of T-cell acute lymphoblastic leukaemia. Nat Rev
Cancer. 6:347–59.
Goldberg AD, Allis D, Bernstein E. Epigenetics: A landscape takes shape.
Cell 2007;128:635-638