PROFESSORA: Ana Paula Santos

Aula 5: Principais vias de metabolização de

compostos no fígado
 INTRODUÇÃO
- O fígado é a maior víscera do corpo humano;
-É responsável pela síntese e metabolismo de várias
substâncias;
-Síntese e secreção de sais biliares;
- Regulação do metabolismo dos carboidratos, proteínas e
lipídios;
- Armazenamento de substâncias e na degradação;
- Excreção de hormônios.
 Pesa cerca de 1,5 quilo
e se localiza no lado
direito, no quadrante
superior da cavidade
abdominal , protegido
pelas costelas.
O fígado se divide em
dois lobos (partes):

O lobo direito é seis vezes maior que o esquerdo. O órgão é

totalmente recoberto pelo peritônio e é irrigado pela artéria
hepática, recebendo sangue venoso do baço e intestinos pela veia
porta.
Abaixo do lobo direito situa-se a vesícula biliar, uma bolsa de 9
cm, aproximadamente, que tem a capacidade de coletar cerca de
50 ml de bile produzida pelo fígado.
-O fígado, junto com o baço e a medula óssea são os órgãos
responsáveis pela hematopoese, formação e desenvolvimento
das células sanguíneas;
-São também denominados órgãos hematopoiéticos;
-Ele executa mais de 500 funções no organismo humano –
mesmo quando é cortado pela metade;
-O fígado ainda representa um intrincado desafio para a
medicina. Tanto que ainda não existe remédio capaz de reavivar
as funções de um fígado que já entrou em falência;
PESQUISAR FARMÁCOS USADOS NO TRATAMENTOS DE DOENÇAS HEPATICAS (QUAL O
PRINCÍPIO ATIVO-QUAL A DOENÇAS?

FARMÁCOS QUE NÃO PODEM SER USADOS POR PESSOAS (HIPERSENSIILIDADE HEPÁTICA
DE QUALQUER NATUREZA) POR SEUS EFEITOS COLATERAIS HEPÁTICOS.

VALE 0,5 (PESQUISA + COMENTÁRIOS)

-Uma vez mortas, as células hepáticas (de hepar, palavra grega para fígado) não se
recuperam. Contudo, se é difícil curar um fígado doente, a incrível versatilidade de
um fígado saudável tem dado esperança de vida a milhares de pessoas em todo o
mundo;
-Ele é um dos órgãos mais propícios ao transplante, causando menos rejeição do que
outros já rotineiramente transplantados, como coração ou rins;
-Outra característica peculiar desse órgão é sua capacidade de continuar
funcionando mesmo quando é cortado ao meio: o fígado é capaz de se regenerar,
voltando ao tamanho normal.
-Assim, um mesmo órgão pode ser usado para salvar a vida de duas pessoas. Ou um
simples pedaço do fígado de uma pessoa saudável pode salvar a vida de outra. Por
isso, é na área dos transplantes que os hepatologistas têm obtido as maiores
conquistas.
-Em 1995, foi realizado o primeiro transplante intervivos do Brasil, técnica em que
uma pessoa saudável doa um pedaço de seu fígado para outra;
-O fígado funciona mesmo se lhe forem extirpados 80% de seu volume e volta ao
normal em dois ou três meses;

-Um rapaz doou um de seus rins e 70% de seu fígado ao pai doente. Após 15 dias de
internação, ambos já estavam em casa”;

-Contudo, nem todas essas técnicas estão sendo capazes de eliminar a angustiante
fila de espera dos transplantes, que chega a durar até dois anos, enquanto uma
hepatite fulminante pode matar no prazo de três a quatro semanas.
-A urgência é tanta que, cada vez mais, os médicos estão sendo
forçados a transplantar órgãos que, em condições normais, seriam
rejeitados: são fígados pertencentes a pacientes que sofreram parada
cardíaca, ou permaneceram por muito tempo na UTI, ou, ainda,
contaminados por vírus de hepatite. Eles estão sendo usados nos casos em
que o receptor não pode esperar mais, geralmente em pacientes de câncer,
cirrose avançada ou hepatite fulminante

-Por enquanto, substituir o mais rápido possível o órgão falido é o máximo

que a medicina pode fazer para salvar a vida desses pacientes. Mas,
segundo Paulo Chap Chap, já existem linhas de pesquisa que apontam para
a produção do chamado fígado bioartificial, um equipamento semelhante à
máquina de diálise, usada pelos pacientes de insuficiência renal.
-Dotada de membranas com células hepáticas, ela é capaz de exercer
temporariamente as funções do fígado, enquanto o paciente aguarda um
transplante.

-Também tenta-se construir células do fígado em laboratório e estuda-se até

o uso do órgão de animais, especialmente porcos. É claro que nada disso
ocorrerá a curto prazo, devido à própria complexidade do órgão.
 FISIOLOGIA/METABOLISMO HEPÁTICO
Estocagem da energia
O fígado ajuda a regular as taxas de glicose (açúcar) no sangue, estocando-a na forma de
glicogênio. Quando o nível de glicose no sangue está baixo – horas após uma refeição, por
exemplo -, ele converte o glicogênio em glicose e devolve-o ao sangue para que atinja partes
do corpo que dele necessitem. O cérebro é um desses órgãos que requer um abastecimento
regular de glicose.
Armazenagem de vitaminas e sais minerais
Ele estoca vitaminas lipossolúveis, como A, D, E e K, a hidrossolúvel B12 (fator
antianêmico) e minerais como ferro e cobre, que são adquiridos pela alimentação.

Limpeza do sangue
Tem ação reguladora da composição do sangue. Juntamente com o baço, elimina os glóbulos
vermelhos envelhecidos, sendo capaz de filtrar cerca de 1,2 litros de sangue por minuto.
Quando o organismo precisa de sangue, recorre às reservas do fígado, pois a quantidade de
sangue que aflui a este órgão é um quarto do total que circula no corpo.
Síntese de gorduras
O fígado sintetiza lipoproteínas, colesterol e fosfolipídios, que são os
componentes essenciais das membranas plasmáticas. As células do fígado
também usam colesterol para a produção da bile, substância química com
capacidades digestivas.

Síntese da bile
Uma das principais funções do fígado é a secreção da bile, um líquido alcalino
e amargo contendo água, bicarbonato de sódio, sais biliares, pigmentos,
colesterol e bilirrubina, entre outros elementos. Cerca de um litro de bile é
secretado pelo fígado todos os dias.
Ela é estocada na vesícula biliar, em uma forma altamente concentrada até que
seja exigido para quebrar gorduras. Os sais biliares atuam como detergentes,
emulsionando as gorduras e fragmentando as suas gotículas, para aumentar
sua superfície de exposição às enzimas e, assim, facilitar a transformação
química necessária à perfeita absorção pelo organismo.
Regulação do Metabolismo dos
Carboidratos, Lipídios e
Proteínas
O fígado e o músculo
esquelético constituem os
principais locais de estoque de
glicogênio. Quando a glicemia
está elevada, o fígado sintetiza
glicogênio. Quando a glicemia
cai, o fígado utiliza o glicogênio
armazenado para sintetizar
glicose (glicogenólise), atuando
para manter os níveis glicêmicos
relativamente constante
O fígado providencia energia aos outros tecidos fundamentalmente pela
exportação de 2 substratos, a glicose e os corpos cetônicos. Estes
últimos são uma importante fonte de energia providenciada pelo fígado,
principalmente em situações em que a utilização de glicose está
comprometida como no jejum, ou em situações patológicas como a
diabetes.
O fígado tem um papel essencial em manter o nível plasmático de
glicose mais ao menos constante e dentro da normalidade. Quando os
níveis de glicose estão altos, o fígado capta a glicose através de um
processo de difusão facilitada, um mecanismo independente da
regulação pela insulina e que ocorre através do transportador GLUT-2
existente na membrana do hepatócito.
Muita da glicose captada é convertida
em glicogénio que funciona como
reserva de glicose. Se os níveis estão
baixos o glicogénio armazenado é
convertido em glicose – glicogenólise -
que por sua vez é libertada para o
plasma através do mesmo GLUT-2.
É também o sítio principal onde se
procede à gliconeogênese, isto é, a
conversão de aminoácidos, lipídios ou
mesmo carboidratos simples (lactato)
em glicose.
 METABOLISMO DE LIPÍDIOS
Os lípidios absorvidos deixam o intestino através do sistema
linfático sob a forma de quilomicrons. Estes quando entram na
corrente sanguínea sofrem a ação da lipoproteína lípase na
superfície da células endoteliais libertando glicerol e ácidos
gordos que são captados pelos adipócitos.
Via exógena da metabolização
dos lipídios no fígado: A parte
da molécula que resulta deste
processo são os
remanescentes dos
quilomicrons que são
captados e metabolizados a
nível hepático. O receptor
hepático responsável pela
captação é o LRP (low-density
lipoprotein (LDL)-receptor–
related protein).
Via endógena na
metabolização dos lipídios: O
fígado também sintetiza e
secreta VLDLs (very-low-density
lipoproteins) a partir de lípidos
e colesterol absorvidos ou
sintetizados de novo. Estas
sofrem novamente a ação da
lipoproteína lípase, que
remove triglicerídeos da
molécula, formando IDL
(intermediate-density
lipoprotein) e posteriormente
LDL. Ambas podem ser
removidas pelo fígado através
dos LDL-R (LDL receptor).
O colesterol é
transportado dos tecidos
para o fígado pelas HDL
(high-density lipoprotein)
onde é absorvido pela
lípase hepática. No
entanto, esse colesterol
pode também ser
reciclado a LDL ou VLDL
pela CETP (Proteína de
transferência de ésteres de
colesterol).
Em resumo...
LCAT Lecitina colesterol-acil-tranferase
O fígado é assim o principal órgão
responsável pela homeostasia do colesterol
não só pela sua capacidade de sintetizar
colesterol, através da enzima HMG-CoA
redutase
O colesterol é produzido endogenamente nos animais em todos os tecidos,
principalmente no fígado, intestino, córtex adrenal e gônodas.
Apesar dos animais terem a capacidade de produzir o colesterol endógeno, cerca de 25%
do total é consumido na dieta.
O colesterol obtido da dieta é transportado pelos quilomícrons. Juntamente com o
colesterol extra –hepático é transportado pelo HDL são enviados para o fígado
(colesterol hepático).
O colesterol hepático é eliminado através da bile, sob forma de sais e ácidos biliares ou
excretados para os tecidos extra-hepático através das lipoproteínas VLDL e LDL.
PROXIMA AULA...
Conversão hepática de colesterol
em ácidos biliares através da 7a-
hidroxílase é a via mais importante
de eliminação de colesterol.
 PROFESSORA: Ana Paula Santos

Aula 6: Metabolismo do Fígado + Papel do

complexo enzimático citocromo P450 +
Glutationa Transferase
O fígado é a maior víscera do corpo humano, desempenhando
grande número de funções vitais à saúde do organismo. A
compreensão da fisiologia hepática é fundamental para a análise
dos processos patológicos que acometem o órgão.

A secreção de bile é a principal função digestiva do fígado,

além disso, o fígado é essencial na regulação do metabolismo
dos carboidratos, proteínas e lipídios, no
armazenamento de substâncias e na degradação e
excreção de hormônios. Outras funções incluem a
transformação e excreção de drogas, a hemostasia e o
auxílio à resposta imune.
 PRODUÇÃO DE BILIRRUBINA
A bilirrubina é o principal
produto resultante
do metabolismo da fração
heme da hemoglobina.
Aproximadamente 70% da
bilirrubina existente no
organismo provém da
destruição dos eritrócitos e
hemácias velhas, cerca de
15% de fontes hepáticas, e o
restante é proveniente da
destruição de hemácias com
defeitos.
PROCESSO...

A metabolização da hemoglobina ocorre:

BAÇO  Heme e globina
Metabolismo protéico  aa (Aproveitados)

Heme perde o Fe2+ (transferido para a corrente sanguínea por uma

proteína plasmática denominada transferina)

Medula óssea

Nova moléc. de Hemoglobina Fígado (ferretina ou hemossiderina.)

 Com a liberação do Fe2+, a porção restante do heme passa a se
chamar Biliverdina Produzida pelo
catabolismo do heme da
Biliverdina redutase
hemoglobina e de outras
Bilirrubina Bilirrubina não conjugada (BNC) hemoproteínas, como o
citocromo P-450.

Corrente sanguínea Bilirrubina = Bilirrubina indireta (BNC)

ou hemobilirrubina (lipossolúvel) + Albumina

No Fígado  Albumina se dissocia da Bilirrubina

Obs: monoglucuronídeos
Corrente sanguínea Hepatócito e
diglucuronídeos
de bilirrubina

Bilirrubina + Ác. glucurônico  Bilirrubina direta

ou colibilirrubina (hidrossolúvel)
 A bilirrubina, agora já conjugada,  Membrana celular das células hepáticas
(próxima aos canalículos biliares)  Trato intestinal

Obs: Uma pequena quantidade é

excretada pelos rins, sendo UrobilinogênioMetabolizada pelas bactérias da
designado urobilinogênio. flora intestinal, formando o stercobilinogênio 
Fezes ou Reabsorvida (re-excretada na bile)

OBS: Portanto, para que haja uma excreção da bilirrubina pela bile é
indispensável a sua biotransformação em conjugadas.
Metabolismo da bilirrubina pode ser subdividido em captação, armazenamento,
conjugação e secreção hepática, nas quais se encontram envolvidos carries
específicos ou enzimas cujas atividades podem ser alteradas causando processos
patológicos.
Fonte?
Citocromo P- 450
Citocromo
P450 (abreviado CYP, P450 ou CYP450) é
uma superfamília ampla e diversificada
de proteínas responsáveis por oxidar um grande
número de substâncias para torná-las
mais polares e hidrossolúveis.

É importante para facilitar a excreção de substâncias indesejáveis, mas também

são responsáveis pela ativação ou desativação de
muitos fármacos, toxinas e pela síntese de hormônios esteroides e ácidos
graxos. Podem ser encontrados em todos os seres vivos. Nos animais
vertebrados se encontra principalmente nas células do fígado e do intestino
delgado.
Citocromos P450 usam uma grande variedade de
compostos endógenos e exógenos como substratos nas reações
enzimáticas. Geralmente elas fazem parte de multicomponentes das
cadeias de transferência de elétron, chamados de sistemas contendo
P450.
 Síntese de hormônios esteróides e da oxigenação de compostos
endógenos
Citocromos P450 são necessários para
converter colesterol em aldosterona e cortisol no córtex adrenal,
testosterona nos testículos e estradiol nos ovários

 Oxidação de substratos lipofílicos exógenos

Substratos exógenos ou xenobióticos (estranhos à vida) incluem drogas
terapêuticas, agentes químicos e subprodutos industriais que se transformam em
contaminantes ambientais e aditivos alimentares
Nossos tecidos são diariamente expostos a xenobióticos substâncias
estranhas que não são encontradas naturalmente no corpo. Os
fármacos são, em sua maioria, xenobióticos que são utilizados para
modular funções corporais com fins terapêuticos.

Os fármacos e outras substâncias químicas ambientais que penetram

no organismo são modificados por uma enorme variedade de enzimas.
As transformações biológicas efetuadas por essas enzimas
podem alterar o composto, tornando-o benéfico, prejudicial ou
simplesmente ineficiente. Os processos pelos quais os fármacos são
alterados por reações bioquímicas no corpo são designados, em seu
conjunto, como metabolismo ou biotransformação dos fármacos.
 Embora as reações bioquímicas que modificam as drogas, convertendo-as
em formas passíveis de excreção renal, constituam uma parte essencial do
metabolismo dos fármacos, esse metabolismo abrange mais do que essa
simples função.

A biotransformação dos fármacos pode alterá-los de quatro maneiras

importantes:
•- Um fármaco ativo pode ser convertido em fármaco inativo.
•- Um fármaco ativo pode ser convertido em um metabólito ativo ou tóxico.
•- Um pró-fármaco inativo pode ser convertido em fármaco ativo.
•- Um fármaco não-excretável pode ser convertido em metabólito
passível de excreção (por exemplo, aumentando a
depuração renal ou biliar).
 Imunossupressor

Anti-hipertensivo

Transformação e Excreção de Drogas

Medicamentos e toxinas são frequentemente convertidos a formas

inativas por reações que ocorrem nos hepatócitos. Enquanto alguns
medicamentos são inativados pela ação hepática, outros são ativados ou
convertidos a produtos tóxicos pela transformação hepática. Drogas são
geralmente metabolizadas no fígado, especificamente nos retículos
endoplasmáticos lisos dos hepatócitos, em duas fases: I e II.
Para a maioria das drogas, a reação da fase I é uma oxidação
catalizada por citocromo P-450, citocromo b5 e
NADPH citocromo c redutase. As reações importantes
da fase II são a conjugação com glutation e glucuronidação.
Através dessas transformações, as drogas tornam-se mais
solúveis e são excretadas pelos rins ou são eliminadas
diretamente pela bile.
 GLUTATIONA TRANSFERASE

Trata-se de um tripéptido linear, constituído por três aminoácidos: ácido

glutâmico, cisteína e glicina, MUITOS ENCONTRADA NAS CÉLULAS
HEPATICAS

Funções:

A glutationa está presente na célula, onde tem um papel crucial:

-Na metabolização da Água oxigenada (H2O2), e de outros peróxidos de
hidrogénio, como cofactor da glutationa-peroxidase;
-Na metabolização de xenobióticos como cofactor da glutationa-S-transferase;
-Na desativação de radicais (antioxidante).

OBS: A glutationa ajuda na desintoxicação de antidepressivos e

benzodiazepinas.