Prof.

Ileana Constantinescu
Istoric
 Primul transplant realizat cu succes—
1960
 30,000-40,000 transplane realizate
anual la nivel mondial
 supravietuirea>5 years, >20,000
pacienti
Sursa grefei
 Allogenic: de la alta persoana
 Singenic: de la un gemen identic
 Autolog: de la pacient

 Alegerea grefei se bazează pe tipul bolii, starea

pacientului, sănătatea si compatibilitatea donatorului
Sursa grefei
 Transplantul autolog
 Nu există dovezi ale bolii în testele de sânge sau maduva
osoasa
 Mortalitatea legata de transplant (TRM) mai mica in
transplantul autolog (<5%)
 Ratele de recidivă sunt mai mari în funcție de boală
 Absența grefei versus efectele tumorale
Sursa grefei
 Transplantul allogen
 TRM mare (30-50%)
 Rate mai mici de recidivă din cauza grefei versus efectele
tumorale
 Efecte grefa versus gazda
 Donatori inruditi (frați)
 25% șanse ca un frate sa fie potrivit
 Cu cat un pacient are mai multi frati are mai multe șanse
pentru potrivire
Boala grefei contra gazda
 Aceasta boala apare atunci cand o grefă străină imunologic competenta care
conține celulele T reacționează împotriva antigenelor MHC ale unei gazde
imunologic compromisa.

 În general, preocupările cu privire la rezultatul transplantului sunt

directionate intr-un sens unic, și anume potențialul sistemului imunitar al
primitorului transplant de a respinge un transplant. O inversare interesant
in direcția răspunsului imun se produce atunci când celulele
imunocompetente (celule splenice) sunt transplantate într-o gazdă al cărui
sistem imunitar nu funcționează in mod adecvat (iradiate) și este, prin
urmare, imunosupresat.
 În acest caz, rezulta un fenomen cunoscut sub numele de boala grefei
contra gazdă, în cazul în care grefa imunocompetenta conduce un atac
imunologic împotriva gazdei, uneori cu consecințe fatale.
 Boala grefei contra gazdei este, prin urmare, de interes special în cazurile
de transplant de măduvă osoasă, în cazul în care celulele imunocompetente
T pot direcționa un răspuns de rejet al grefei impotriva antigenelor MHC
ale gazdei.
Tipizarea HLA
 Tipizarea HLA a devenit fezabila din 1960
 Lecalizat pe cromozomul 6
 Moștenit ca haplotipuri
 1 din 4 sanse ca un frate sa fie identic
 Alelele HLA
 Polimorfismul HLA-ului este bine cunoscut.

 Polimorfismul HLA se reflecta prin substituirea alelică a

resturilor de aminoacizi în lanțurile polipeptidice, în
special la nivelul domeniilor externe care conțin situsul
de legare peptidic.

 Aceasta afectează spectrul de peptide antigenice

prezentate de diferitele tipuri alelice ale moleculelor HLA
și răspunsul celulelor T.
Genetica HLA este complexa
 Polimorfism HLA

 Exprimarea polimorfismului HLA -Tipizare

 Grefa transplantata reprezintă o sursă continuă de alele HLA,

care pot determina un răspuns de respingere, în orice moment
post-transplant.

 Potrivirea HLA poate avea un efect dualist asupra rezultatului

transplantului: reduce rejetul dar poate promova alte
mecanisme HLA restricționate de injuria alogrefei.
Potrivirea HLA
 6/6, 8/8 sau 10/10
 Locusul HLA este localizat pe cromozomul 6
 HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP
 Incompatibilitatea ABO nu este cauza de excludere
Interpretarea rezultatelor
Primitorul D.F. Donatorul D.C.
HLA HLA
A 02-24 A 02-24

B 18-18 B 18-18

C 07-07 C 07-07

DRB1 11-13 DRB1 11-13

DQB1 03-05 DQB1 03-05

KIR – B4 genotype KIR – B4 genotype

KIR –2DL1, 2DL2, 2DL4, 2DL5B, 2DS2, KIR –2DL1, 2DL2, 2DL4, 2DL5B, 2DS2,
2DS3, 2DS4004, 3DL2, 3DL3, 3DS1, 2DS3, 2DS4004, 3DL2, 3DL3, 3DS1,
2DP1, 3DP1 2DP1, 3DP1
Interpretarea rezultatelor
Primitorul A.C. Donatorul C.R.
HLA HLA
A 03-24 A 03-24
B 18-44 B 18-44
C 05-12 C 05-12
DRB1 16-16 DRB1 16-16
DQB1 05-05 DQB1 05-05
DPB1 02-05 DPB1 02-05
KIR – B4 genotype KIR – B4 genotype

KIR –2DL1, 2DL2, 2DL4, 2DL5B003-006, KIR –2DL1, 2DL2, 2DL4, 2DL5B003-006,
2DS3, 2DS4, 2DL1, 3DL2, 3DL3, 2DP1, 2DS3, 2DS4, 2DL1, 3DL2, 3DL3, 2DP1,
3DP1003 3DP1003
Interpretarea rezultatelor
Primitorul F.C. Donatorul F.E.
HLA HLA
A 02-03 A 02-03

B 07-40 B 07-40

C 01-03 C 01-03

DRB1 04-10 DRB1 04-10

DQB1 03-07 DQB1 03-07

KIR – A genotype KIR – A genotype

KIR – 2DL1, 2DL3, 2DL4, 2DS1, 3DL1, KIR – 2DL1, 2DL3, 2DL4, 2DS4, 3DL1,
3DL2, 3D33, 2DP1, 3DP1003 3DL2, 3DL3, 2DP1, 3DP1003
Eligibilitate
 Varsta< 65
 Autolog, mini-allo
 Varsta < 55
 Allogenic mieloablative
 Excluderi:
- CHF, diabet zaharat necontrolat, infecții active, insuficiență
renală
Indicatii ale transplantului autolog
 Mielom multiplu  Boli autoimune
 NHL  Amiloidoza
 Boala Hodgkin
 AML
 neuroblastom
 Cancer ovarian
 Tumorile cu celule-
Germ
Indicatii ale transplantului allogenic
 AML  anemie aplastică
 ALL  PNH
 CML  Anemie Fanconi
 MDS  Blackfan-Diamond
 MPD  Talesemie majora
 NHL  Anemia celulelor in secera
 Boala Hodgkin  SCID
 CLL  Wiskott-Aldrich
 Mielomul multiplu  Erori înnăscute de
 CML juvenil metabolism
Tratament
 Mieloablativ
 Doze mari de chimioterapie +/- radiatii
 3 tinte
 Eliminarea malignitatii
 Imunosupresie pentru a permite acceptarea grefei
 Scăderea efectelor grefei contra gazdă
Tratament
 Cele mai frecvente regimuri in anemia mieloablativa
 Ciclofosfamida / TBI
 Busulfan / Ciclofosfamida

 Celulele stem sunt esențiale pentru a restabili functia

măduvei
Tratament
 Terapia se bazează pe tipul de boala
 Alte medicamente:
Etoposid, BCNU, citarabina, melfalan
 Grefă contra efectele leucemiei la donatorii alogeni
Sange din cordonul ombilical
 Primul transplant UCB (Umbilical Cord Blood) in
urma cu 16 ani
 Copil cu anemie Fanconi
 Doza de celule este data in functie de greutatea
primitorului
 Greutatea mai mica a pacientului creste doza de celule
 2 x 107 celule nucleate / kg
 1.7 x 107 CD 34+ celule / kg
 Potrivirea 4/6 in cazul UCB cu celule suficiente are un
rezultat similar cu un match sau un singur mishmatch
MUD
Sange din cordonul ombilical
 Sub forma de crioprezervate
 Numar mic de celule stem
 Incidenta crescuta a esecului grefei
 Utilizarea mai mult de o unitate la adulți
 Risc mai mic de GVHD
 Gradul de potrivire nu este la fel de strict
Sange din cordonul ombilical
 GVHD cu risc mai mic
 TRM nu este diferit de MUD
 Poate fi folosit in condiții mieloablative sau
nonmieloablative (pe un studiu clinic)
Complicatii
Precoce
 Mucozită
 Sindromul obstructiv sinusoidal (VOD)
 Retenție de lichide, icter, hepatomegalie
 Infectii legate de transplant
 Leziuni la nivelul gurii, intestinului și pielii
 Neutropenie prelungită
Complicatii
Precoce
 Pancitopenie
PRBC și transfuzii de trombocite
Antimicrobiene cu spectru larg
Antifungice dacă febra este prelungită 3-5 zile
Complicatii
Precoce
 Prevenirea respingerii grefei
 GVHD acută la zi 100
 Piele, tractul gastro-intestinal, ficat
 GVHD
 In bolile GVHD limfocitele imuno competente donator-derivate
reacționează cu celulele HLA primitoare incompatibile și induce
răspunsuri inflamatorii în țesuturile gazdei, cum ar fi pielea și tractul
gastrointestinal.

 Allorecunoașterea HLA directa și indirecta medieza reacțiile GVHD

dacă celulele donatorului imunocompetent recunosc incompatibilitatea
primitorului.

 In timpul infectiei, antigenele microbiene sunt procesate de către APC

și prezentate prin intermediul moleculelor HLA celulelor T citotoxice
care activeaza și reacțiile inflamatorii LTH-like în alogrefa.
Complicatii
Rejetul grefei
 Boala Gazdă versus grefă
 Afectarea poate fi indusa de catre medicamente
 Infecții virale: CMV, HHV-6 si 8
Pneumonia interstițială
 hemoragie alveolara difuza
 Prea puțini donatori de celule stem
 ARDS adesea cauzate de CMV
Complicatii
Tardive
 GVHD cronica
 sclerodermia sau sindromul Sjogren
 bronsiolita
 keratoconjunctivita
 sindrom de malabsorbție
 colestaza
 strictură esofagiană
Complicatii tardive
Tumorile secundare
 Leucemii acute, tumori solide
 Apar la luni sau ani dupa transplant

Infecții care apar cu întârziere

 Bacteriene, fungice, virale
 Apar la luni după transplant
 Asociate cu GVHD
 Nevoia repetarii vaccinării
- Pneumovax, Hepatita B, gripa Hemophilus b, poliovirus,
difterie / tetanos, gripa
 Infectia HHV6 la pacientii cu transplant de
celule hematopoietice
 Herpesvirus uman 6 (HHV-6) este un membru al genului Roseolovirus al subfamiliei beta-
herpesvirus de virusuri herpetice umane. Există două specii distincte HHV-6: HHV-6A și HHV-
6B clasificate pe baza proprietăților biologice și secvențelor genomice.
 Marea majoritate a infectiilor primare documentate și evenimentelor de reactivare sunt datorate
HHV-6B. HHV-6B infecteaza majoritatea copiilor în primii trei ani de viață și, la fel ca alte
virusuri herpetice, după latență se stabilește infectia primara. HHV-6B se poate reactiva la
gazdele imunocompromise, în special după transplant allogen de celule hematopoietice (HCT).
Encefalita este manifestarea clinică ce apare ca urmare a reactivarii HHV-6 la primitorii de
HCT alogen,și poate duce la cresterea morbiditatii . Se cunoaste foarte putin despre
epidemiologia sau implicațiile clinice ale HHV-6A.

EPIDEMIOLOGIE
 Reactivarea HHV-6 apare la 30 pana la 70 la suta din pacientii care au suferit un transplant
allogen de celule hematopoietice (HCT), iar encefalita apare doar la o mică parte a acestor
pacienti. Reactivarea HHV-6 se manifesta adesea prin cersterea viremiei HHV-6 și apare, de
obicei. la 2-4 săptămâni post-transplant.
 Factori de risc - factorii demografici si clinici pot influența riscul reactivarii HHV-6 De exemplu,
primitorii unui transplant allogen au un risc mai mare de reactivare a HHV-6 decât primitorii
de HSCT autolog; in randul primitorilor de HSCT allogen, cei care primesc transplanturi de la
donatori neinruditi sau cu un HLA nepotrivit au un risc deosebit de crescut.
Registrul Roman de CSHP
 Primele probe în anul 2003 in cadrul LAM II, I.C.Fundeni
 EFI acreditat în 2006
 Contine detaliile donatorilor de celule stem din cordonul
ombilical și donatorilor din Moldova, Transilvania, Banat,
Litoral, Muntenia.
 Trebuie să contiue să recruteze mai mulți donatori, în special
din comunitățile etnice
 ADN-ul HLA este tipizat la 2 digiti pentru HLA A, B, C,
DRB1 și DQB1
 Registrul National de CSHP si-a inceput activitatea in anul
2011.
 Bibliografia


1.
Rodey Glenn E : HLA beyond tears. Introduction to human histocompatibility, second
edition, De Novo,Inc.Durango,CO, 2000.

2. Tsongalis Gregory J, Coleman William B :Molecular Diagnostics a training and study
guide, AACC Press,2002.

3. Battler Alexander, Leor Jonathan, Eds, Stem Cell and Gene-Based Therapy, Frontiers in
Regenerative Medicine,Springer - Verlag London Limited.

4. Wood Peter : Understanding Immunology, second edition, 2006.

5. Cant Andrew J, Galloway Angela, Jackson Graham :Practical Hematopoietic Stem Cell
Transplantation, Blackwell Publishing Ltd. 2007.

6. Forsythe John L.R :Transplantation, Fourth Edition, Saunders Elsevier, 2009.

7. Ileana Constantinescu : Imunologia transplantului, Editura Universitara "Carol
Davila", Bucuresti, 2009.

8.Jorde Lynn B,Carey John C, Bamshad Michael J : Medical Genetics, Mosby Elsevier,2010