UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS

FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA

ESCUELA DE FORMACIÓN PROFESIONAL DE TOXICOLOGÍA

Enzimas y reacciones implicadas en la biotransformación

fase I. sistema citocromo P450

Dra. Yadira Fernández Jerí

28-08-2018
 contenido
• Características generales del CYP 450
• Estructura y función
• Clasificación
• Variaciones isoenzimática.
• Inhibidores e inductores.
 MECANISMOS DE BIOTRANSFORMACIÓN DE XENOBIÓTICOS

FASE I: Sistema de
FASE II : transferasas , conjugación de los
monooxigenasas dependiente
xenobióticos con diversas moléculas
del citocromo P450 . se produce
endógenas : glucorónico, sulfatos, acetato,
una modificación del
el tripéptido glutatión o algunos
xenobiótico por oxidación,
aminoácidos.
reducción o hidrólisis,

Aumentar la polaridad del Xenobiotico para

que pueda ser eliminado a través de la
orina o la bilis
 presentes en numerosas
Monooxigenasa
especies, desde bacterias a
mamíferos.

Súper
Familia Complejo
Hemoproteína
multienzimático
CYP 450

El CYP 450 unido al monóxido

de carbono presenta la máx Son
Metabolismo
absorbancia a 450nm inducibles e
exógeno y
endógeno inhibidas

Se encuentra presente en riñón, pulmón, piel, intestino, corteza adrenal, testículos,

placenta, etc pero principalmente en el hígado. A nivel de mitocondria y Retículo
endoplásmico
ESTRUCTURA CYP 450:
HEMOPROTEÍNA
• PM DE 50 a 60 Kd
• grupo hemo : el hierro se
encuentra unido a un grupo tiol (-
SH) de una cisteína y a una
molécula de agua.
• estructura secundaria del P450 :
12 alfa hélices, las hélices I y L,
altamente conservadas están en
contacto directo con el grupo
hemo.
• El centro catalitico : cuatro hélices
(aD, aE, aI y aL), hélices J y K, dos
láminas b, y una espiral
denominada meander loop
(serpentina) .
• seis regiones denominadas SRSs
(substrate recognition sites),
involucradas en el reconocimiento
y unión de sustratos

Fuente: Gallegos Fernández A

ESTRUCTURA CYP 450:
HEMOPROTEÍNA

la molécula del enzima está

constituida
por una combinación de
regiones a-hélice y de hojas
(laminas b), fundamentalmente
en la región de la proteína que
rodea al grupo hemo, mientras
que las regiones más variables
son las que constituyen los
lugares de anclaje a la
membrana o de unión y
reconocimiento de sustratos

Fuente: Gallegos Fernández A

 OXIGENASAS

Catalizan reacciones oxidativas, en las que el oxigeno es

directamente incorporado al sustrato.
Se pueden dividir en dioxigenasas o monooxigenasas.
1) Dioxigenasas: dos átomos del oxigeno molecular se
incorporan al sustrato.

X + O2→XO2
• Ej. triptofano2,3 dioxigenasa
 Oxigenasas

Monooxigenasas
Son las más abundantes y complejas.
Sólo un átomo del oxigeno molecular es incorporado al sustrato
y el otro es reducido.
También llamadas hidroxilasas, u oxigenasas de función mixta.

X + O2+ BH2→XO+ H2O + B.

 Complejo multienzimático del cyp 450

CYP 450 se encuentra unida a otras proteína de membrana:

NADPH-citocromo P450 reductasa en una relación aproximada de 10:1 . trasfiere los
electrones desde el FMN,
Citocromo b5, que facilita su trasferencia desde el NAD(P)H.
 CLASE I: Membrana CLASES II: Reticulo
mitocondrial, reeciben endoplasmático, Reciben
electrones de electrones del NADPH
Ferrodoxina, por acción Dependineten de CYP 450
de Ferrodoxina Reductasa Reductasa

CLASES III: No requiere

donador de electrones, Clases IV: : Reciben
catalizan reacciones de electrones directamente
deshidratación de alquil del NADPH
hidroperóxidos

CLASIFICACIÓN :
Dependiendo de la
captación de electrones
 CLASE II:

Las enzimas de clase I y II, de todos los organismos participan en la detoxificación, o

en algunos casos activación, de xenobióticos. Se ha demostrado que tienen
contribución en los procesos de carcinogénesis, y son determinantes en el
metabolismo, tolerancia, selectividad y compatibilidad, de drogas y pesticidas
 Actividad catalítica del CYP 450

epoxidaciones,
N-deaquilaciones,
O-deaquilaciones,
S-oxidaciones
Hidroxilaxiones

Sustratos exógenos Sustratos endógenos

Biotransformación de ´Metabolismo de compuestos

Xenobióticos: Inactivación o endógenos ( síntesis de hormonas
activación de metabólitos sexuales)
 Reacciones de Activación e inactivación mediadas por CYP 450

Fuente: Myriam Orellana B, Viviana Guajardo T

 Citocromos P 450

Intermediario
Hidroperoxo
Intermedio peroxo
Intermediario
oxiferroso
 Monooxigenasas:
CYT P450

• Familia de enzimas.(Hemoproteinas)
• se han identificado más de 2000, cada una con una
especificidad por su sustrato.
• Son importantes en reacciones de hidroxilación de varios
tipos de fármacos y xenobióticos, principalmente
hidrofóbicos.
• La Hidroxilación de los xenobióticos los hacen más solubles
en el agua y permite su excreción por la orina.
• Participa en el metabolismo de lípidos y síntesis de hormonas
esteroideas
 SUPERFAMILIA DE CYP 450

Presentan una amplia versatilidad funcional, siendo capaz de catalizar una gran cantidad
de procesos y unirse a un número elevado de sustratos
Fuente: Gallegos Fernández A.
 CYP2A6 o CYP3A4 exclusivos del hombre

Aproximadamente la mitad de las 53 enzimas CYP humanas actualmente

conocidas, pertenecen a las familias 1, 2 y 3 y son las responsables de la
biotransformación de la mayoría de los xenobióticos

las enzimas de la subfamilia 4A (CYP4A9 y 4A11 están presentes en gran

cantidad en el hígado humano y se caracterizan por participar en el
metabolismo de ácidos grasos como el araquidónico

CYP2E1, la más estudiada, metabolismo del etanol y activación

metabólica de procarci ógenos, como N-dimetil nitrosamina,solventes
orgánicos : tetracloruro de carbono y benceno

Los isoenzimas más abundantes en el hígado humano son el CYP3A4 y

los CYP2Cs ; CYP1A1, CYP2F1 se expresan en tejido extrahepático
 Familia CYP1
CYP1A, constituida por los isoenzimas CYP1A1 y el CYP1A2, y CYP1B, omparten una
serie de características. el control transcripcional de la expresión del enzima tiene
lugar a través de la vía del receptor nuclear Ah (Aryl hydrocarbon receptor) .
los tres participan de forma destacada en procesos de activación de
procarcinógenos

CYP1A1 activa el beno(a)pireno y otros

hidrocarburos aromáticos policíclicos CYP1A2 participa
es muy inducible por ligandos del fundamentalmente en la
receptor Ah (hidrocarburos aromáticos activación de nitrosaminas,
policíclicos, dioxinas, humo del tabaco) aflatoxina B1 y aminas aromáticas
 CYP 450 EN EL METABOLISMO ENDÓGENO

compuestos endógenos de naturaleza tan diversa como esteroides, ácidos biliares,

ácidos grasos, prostaglandinas, leucotrienos, etc
 INTERACCIIONES MEDICAMENTOSAS
La administración simultánea de dos o más fármacos metabolizados por el mismo
enzima, probablemente el CYP3A4

antifúngicos azólicos Cisaprida ( tratamiento de

Ketoconazol, fluconazol e dispepsia no ulcerosa)
itraconazol

Metabolizada
INHIBIDOR para eliminación
POTENTE
CYP3A4

Aumento de los niveles de Cisaprida, aumenta

el riesgo aparición de arritmias ventriculares
potencialmente fatales
 El aumento de la actividad CYP3A4 dará lugar a una rápida
metabolización del fármaco, por lo que sus niveles plasmáticos no
alcanzarán los niveles deseados y el fármaco se mostrará ineficaz.

Inmunosupresor,
Anticonvulcivangte
transplante de organos
Ciclosporina
fenitoina
plasmática
actividad
Antibiótico CYP3A4 Anticonceptivos
Rifampicina, Etinilestradiol
Amoxicilina plasmática