Sunteți pe pagina 1din 20

• NO- sintetaza face parte din familia enzimelor ce

realizează sinteza oxidului nitric.


• În prezent este acceptat faptul că sinteza de NO
se realizează prin oxidarea grupării terminale
guanidil-nitrogen al L-argininei (L-ARG) pe calea
şuntată a ciclului ornitinic al L-citrulinei.
• Sistemul enzimatic, care duce la formarea
de NO din L-ARG, este nitric-oxid sintază
(NOS), cunoscută sub 3 forme: endotelială
(constituitivă), neuronală şi macrofagală
(inductibilă) .
• eNOS (endothelial NOS)
• nNOS (neuronal NOS)
• iNOS (inducible isoform)
• NO sintetizat în celulele endoteliale, pătrunde în fibrele
musculare netede unde acționează ca un hormon local cu
acţiune paracrină cu formarea a GMP-ului, care
provoacă relaxarea musculară.
• NO-sintetaza endotelială și neuronală sunt enzime
Ca++/calmodulin dependente, în timp ce izoforma
inductibilă este Ca++/calmodulin independentă.
• Activarea formei inductibile a NO-sintetazei este un
element fiziopatologic extrem de important, chiar și în
șocul circulator. Activarea iNO se realizează de către
macrofage care întîlnesc endotoxine, IL1, TNF sau IFN-
gama.
• Odată activată, forma inductibilă duce la formarea NO
continuă și îndelungată.
• Disfuncțiile formării NO de către endoteliu sunt un
mecanism patogenetic al hipertensiunii,
hipercolesterolemiei, diabetului, hemoragiilor
subarahnoidiene.
Acţiunea NOS în patogenia durerii
Studiile acţiunii NO în generarea durerii inflamatorii au
arătat:
• iNOS afectează profund proprietăţile nociceptorilor şi
abilitatea acestora de a transmite semnalul dureros.
• NO contribuie la generarea şi menţinerea hiperalgeziei
indusă de PGE2 (mediator al inflamatiei). PGE2 la
rîndul ei acţionează direct asupra nociceptorilor,
sensibilizîndu-i.
• Un şir de observaţii demonstrează că însuşi NO
acţionează ca un mediator pronociceptiv.
- nNOS este expresată în neuronii ramului posterior ai
ganglionilor senzitivi. (maimuţe şi şoareci)
Derivaţii izotioureici
- Remedii antihipotensive, cu acţiune sistemică,
ce determină creşterea tonusului vascular.
- Reprezentanţii acestei clase de compuşi:
1. Metiferon (S-metilizotiuroniu)
2. Izoturon (S-etilizotiuroniu)
3. Difetur (Raviten, dietilfosfat-S-etilizotiuroniu)
4. Profetur (izopropilfosfit-S-
izopropilizotiuroniu)
- Posedă proprietăţi antihipotensive, cu durată
lungă de acţiune (la adm. i/v > 60 min
i/m şi s/c: 2-4 h)

- Izoturonul se administrează i/v şi i/m în formă


diluată:
a. 1 ml sol. 10 % în 10- 15 ml sol. izotonă, care
poate fi repetată la 3-5 h (de 2-3 h/zi)
b. Perfuzie i/v 1-3 ml în 400 ml sol. Izotonă sau
sol. glucoză cu viteza de 30-40 pic/min
- Doza maximă nictemerală- 3 ml (izoturon)
Mecanismul de acţiune
• S-Ethylisothiouronium diethylphosphate
(Difetur) , la fel ca și Izoturonul, sunt inhibitori
foarte puternici ai NO-sintetazei.
• Diminuarea concentraţiei NO contribuie la
influxul ionilor de Ca2+ în musculatura netedă,
cu producerea unei vasoconstricţii
pronunţate.
• Substanţele sunt înrudite după gruparea
amidinică sau guanidinică cu L-Arginina
• Efectele derivaților izotioureici pot fi anihilate
prin concurență de către excesul de L-arginină.
• Prin urmare, s-a observat că în absenţa
izoturonului sinteza NO din L-arginina se
restabileşte.
• Derivaţii izotiureici pot acţiona ca antagonişti
ai ɑ2-adrenergici, blocînd canalele de K+ ATP
dependente.
!!! Derivaţii izotiureici- cei mai potenţi inhibitori
ai NOSi descoperiţi la moment.
Efectele derivaţilor izotiureici
• Izoturonul potenţează semnificativ efectele
vasoconstrictoare ale adrenomimeticului,
posibil, prin sensibilizare sau modularea
adrenoreceptorilor.
• Izoturonul antagonizează efectele
vasodilatatoare ale carbocolului la nivelul
endoteliului vascular.
• Derivaţii izotiureici inhibă efectele relaxante ale
L-argininei prin intermediul blocării nitric-oxid-
sintetazei, element indispensabil în sinteza
NO.
• Posedă selectivitate înaltă şi diapazon
terapeutic mare
• Nu provoacă tahifilaxie
• Derivaţii izotiureici cresc rezisistenţa vasculară
periferică, volumul sîngelui circulant şi debitul
cardiac.
• Intensifică peristaltismul, tonusul intestinal şi
capacitatea contractilă a uterului
• Scad consumul O2 de către ţesuturi
• Deprimă activitatea sistemului hipotalamo-
suprarenal, inhibă funcţiile glandei tiroide
• Scad temperatura corpului
• Posedă acţiune sedativă, anticonvulsivantă,
potenţează acţiunea deprimantă asupra SNC a
barbituricelor şi acţiunea analgezică a
morfinei.
• Posedă acţiune radio- şi
oxigenobaroprotectoare în boala actinică şi
intoxicaţiile cu O2 la oxigenobarie.
Indicaţiile
1. Hipotensiune acută de diferită geneză:
posttraumatică, postoperatorie,
posthemotagică, din intoxicaţii acute
2. Hipotensiune ortostatică provocată de
ganglioblocante, neuroplegice, anestezice
generale, adreno- şi simpatolitice
3. Pentru stabilizarea TA în anestezie peridurală,
rahianestezie, în condiţii de circulaţie
extracorporală
4. Stări hipotensive, cînd adrenomimeticele sunt
contraindicate sau ineficiente.
Contraindicaţii
1. Hipertensiune arterială
2. Feocromocitom
3. Precauţie la vîrstnici
4. Tireotoxicoză
5. Hipersensibilitate la preparat
Efecte adverse
1. Bradicardie
2. Dureri în locul administrării
3. Somnolenţă (difetur)
Difetur- Indicații
• Este folosit pentru creșterea presiunii arteriale
în hipotensiune acută datorită intervențiilor
chirurgicale, traume, intoxicații, hemoragii,
anestezie epidurală, supradozare cu
ganglioblocante, neuroleptice, anestezice. S-
au demonstrat proprietățile proctective față
de oxigen, ceea ce poate fi util în stări de
hiperoxie.
• La fel are efect pozitiv în tratamentul migrenei
și prevenirea emezei asociate acesteia.
• Difeturul modifică indicii hemodinamici-
crește rezistența vasculară periferică și
volumul sistolic. Alte efecte sunt analgezic,
uterotonic, decongestiv și antiinflamator.
• Efectul antihipotensiv nu este
simpatomimetic, de aceea, prin evitarea
stimulării simpatice, nu se produce tahicardie,
nu se dereglează echilibrul acido-bazic și nu
apare hipotensiunea secundară.
• În plus, posedă acțiune sedativă, scade
consumul de oxigen și temperatura corporală.
Interacţiuni cu alte medicamente
Soluţia de raviten este incompatibilă cu
substanţele medicamentoase, ce au reacţie
alcalină (tiopental sodic, hidrocarbonat de
sodiu)
• Un studiu recent a fost efectuat cu scopul
demonstrării efectului analgezic la șobolani pe
modelul osteoartritei. Acesta a fost produs prin
transecționarea ligamentului cruciform anterior și
meniscectomia medială. Timp de 42 de zile se
administrează S-Ethylisothiouree, s-a provocat
hiperalgezie mecanică, termică, hiperflexie a
membrului. S-au evaluat nivelurile plasmatice IL-
1β, TNF-α la șobolanul martor și caz-control, la
fel și conținutul tisular de glucozaminoglicani și
colagen la nivel histologic. Testele au demonstrat
o diferență considerabilă între cele două modele,
ceea ce denotă că prepartul dat posedă un efect
regenerativ și analgezic marcat.