Derivații izotioureici-

efectul analgezic și
antiinflamator
Au realizat Boiciuc Irina
Olaru Cătălina
Grupa M1310
Conducător Popovici Olesea
 Cuprins
I. Obiective
II. Descriere NOS: funcţie, efecte
III. Caracteristica inhibitorilor NOS
a) Derivaţii izotioureici
b) Inhibitorii ireversibili
IV. Concluzii
 Obiective
1. Elucidarea influenţei NOS în patogenia durerii
şi a procesului inflamator.

2. Reliefarea efectelor inhibitorilor NOS, pe post

de potenţiale remedii terapeutice în
inflamaţie (şocul septic).

3. Evidenţierea specificului derivaţilor

izotioureici în acest context.
• NO- sintetaza face parte din familia enzimelor
ce realizează sinteza oxidului nitric.
• În prezent este acceptat faptul că sinteza de NO
se realizează prin oxidarea grupării terminale
guanidil-nitrogen al L-argininei (L-ARG) pe calea
şuntată a ciclului ornitinic al L-citrulinei.
• Sistemul enzimatic, care duce la formarea
de NO din L-ARG, este nitric-oxid sintază
(NOS), cunoscută sub 3 forme:

• eNOS (endothelial NOS)

• nNOS (neuronal NOS)
• iNOS (inducible isoform)
 Structura
NOS

1. NOSn, NOSe: enzime Ca++/calmodulin

dependente
2. Izoforma inductibilă NOSi este Ca++/calmodulin
independentă.
3. FMN, FAD, BH4: cofactori ale celor 3 izoforme
Plasticitate sinaptică
Reglarea presiunii Transmitere sinaptică
arteriale atipică
Erecţia

Răspunsul imun Mediator al inflamaţiei

nespecific Şocul septic

Vasodilatare, depresor al tensiunii, prevenţie a

aterosclerozei
• NO sintetizat în celulele endoteliale, pătrunde în celulele
musculare netede unde acționează ca un hormon local cu
acţiune paracrină cu formarea a GMP-ului, care provoacă
relaxarea musculară.
Disfuncţiile sintezei NO endotelial

Hipertensiune
arterială

Hipecolesterolemie
• Activarea formei inductibile a NO-
sintetazei- proces fiziopatologic
important în inflamaţie (! Patogenia
şocului septic)

• Sinteza formei inductibile în macrofage

e provocată de:
1. endotoxine
2. citokine proinflamatorii INF-gama,
TNF, IL-1
3. lipopolizaharidele bacteriene.
 NOS în patogenia inflamaţiei
Toate 3 forme NOS participă în răspunsul
inflamator ! Se pare că influenţa iNOS este
dominantă.

Faza precoce a Faza tardivă a inflamaţiei:

inflamaţiei: nNOS, eNOS iNOS
 NO: pro/ anti- inflamator ?

Proinflamator Antiinflamator
! Ne referim anume la NOS controlează
NO sintetizat de iNOS sinteza IL4, IL11, IL13

“TRUE” reglator al inflamaţiei

Direcţionarea efectului pro/ anti
depinde de:

Sistemul Metabolismul Starea altor

antioxidant iNOS căi- activ. iNOS

Nitraţi, nitriţi, Starea redox

peroxinitriţi celulară
 iNOS în patogenia inflamaţiei

Efector (Formare ONOO- peroxinitrit)

Reglator al căilor efectoare

- modulare kinaze şi factori de transcripţie
- coordonează cu diferenţierea, creşterea şi funcţia:
macrofagi, LT, mastocite, neutrofile, CPA, NK
Şocul septic
- Hipotensiunea în şocul
septic este rezistentă la
tratamenul cu
vasoconstrictori- mediată
de NO.

! Experiment:
1. Hipotensiune indusă de endotoxină
2. Injectare 3, 30, 300 mg de L-NMMA

Rezultate: S-a demonstrat influenţa NOS în patogenia

şocului septic. NOS inhibitorii- o nouă alternativă
terapeutică în tratamentul şocului septic.
 Activare
macrofagi

Activare COX1 şi
COX2= calea NO Act. iNOS:
dependentă de sinteza
sinteză PG NO
 Acţiunea NOS în patogenia durerii
• iNOS- influenţă asupra nociceptorilor şi abilitatea
acestora de a transmite semnalul dureros.

• NO: generarea şi menţinerea hiperalgeziei indusă

de PGE2.

• Însuşi NO acţionează ca un mediator pronociceptiv.

- nNOS este expresată în neuronii ramului posterior ai
ganglionilor senzitivi (maimuţe şi şoareci)
 Derivaţii izotioureici
Reprezentanţii acestei clase de compuşi:
1. Metiferon (S-metilizotiuroniu)
2. Izoturon (S-etilizotiuroniu)
3. Difetur (Raviten, dietilfosfat-S-etilizotiuroniu)
4. Profetur (izopropilfosfit-S-
izopropilizotiuroniu)
- Proprietăţi antihipotensive, cu durată lungă de
acţiune (la adm. i/v > 60 min
i/m şi s/c: 2-4 h)
- Mod de administrare Izoturon (i/v şi i/m).
Doza nictemerală 3 ml
 Mecanismul de acţiune
Difeturul, la fel ca și Izoturonul: inhibitori NO-sintetazei
(înrudit după s. guanidinică sau amidinică cu L-Arginina)
Blocarea canale de K

Deschiderea canale Ca2+

 Avantajele derivaţilor izotioureici
1. Cei mai potenţi inhibitori ai iNOS descoperiţi la
momentul actual.

2. Efectele lor ar putea fi benefice în tratamentul:

şoc septic, endotoxemie, arsuri grave, migrenă,
artrită reumatoidă, osteoartrită, enterocolita
nespecifică.

3. Blochează NOS reversibil,

competitiv cu L-Arginina
 Efect Efectiv în hipotonia
vasoconstrictor rezistentă la
îndelungat adrenomimetice

Nu se stimulează adrenoreceptorii

Nu apare
Nu apare
hipotensiune
tahicardie
secundară
 Efectele
Sensibilizare
adrenomimetic
Ant.
Cresc: tonus
efectele
uter, TGI
carbacolului

Derivaţii
izotiureici

Inhib. efecte
L-Arg
Cresc: RVP,
DC, VSC

fără
Tahifilaxie
 Efectele

Scade
cons. O2
Inhibă f. g.
tiroide
Scade T
corp.
Derivaţii
izotiureici

Intox. Cu O2 Sedativ,
la anticonvulsiva
oxigenoterap nt
ie
 Indicaţii
1. Hipotensiune de diferită geneză:

hTA post traumatică hTA posthemoragică

hTA postoperatorie hTA post intoxicaţie acută

2.Hipotensiune ortostatică provocată de
ganglioblocante, neuroplegice, anestezice
generale, adreno- şi simpatolitice.

3. Pentru stabilizarea TA în anestezie peridurală,

rahianestezie, în condiţii de circulaţie
extracorporală

4. Stări hipotensive, cînd adrenomimeticele sunt

contraindicate sau ineficiente.
 Contraindicaţii
1. Hipertensiune arterială
2. Feocromocitom
3. Precauţie la vîrstnici
4. Tireotoxicoză
5. Hipersensibilitate la preparat
Efecte adverse
1. Bradicardie
2. Dureri în locul administrării
3. Somnolenţă (difetur)
Experiment:
Scop: Demonstrarea efectului analgezic al S-
Ethylisothiouree pe modelul osteoartritei.
- hiperalgezie mecanică, termică, hipereflexie
- S-au evaluat: IL-1β, TNF-α, conținutul tisular de
glucozaminoglicani și colagen.
Rezultat: Efect analgezic şi regenerativ al preparatului
 Concluzii
• Este incontestabil rolul NO în generarea
durerii și a inflamației.
• În acest context, inhibitorii NOS prezintă un
mare interes științific și practic în vederea
tratamentului unui șir de patologii ca sepsisul,
endotoxemia, arsuri, migrenă, artrită, etc.
• Efectul selectiv și reversibilitatea inhibării NOS
scade la minim riscul reacțiilor adverse.

• Efectul antiinflamator și analgezic este evident

prin inactivarea căii NO-dependente de
sinteză a PG, scăderea nocicepției induse de
iNO, inactivarea celulelor implicate în
inflamație.