INSUFICIENȚA HIPOTALAMO-

HIPOFIZARĂ A ADULTULUI

Aspecte clinice, diagnostice și terapeutice

INSUFICIENŢA HIPOFIZARĂ
Etiologie: 9 i

Invasive
Tumori
Isolated Chiști Infarction
Sindrom Sheehan

Idiopathic
Infiltrative
Infections 9I
Histiocitoza
Granulomatoza
Tuberculoză Tezaurismoze
Fungică
Sifilis

Iatrogenic Injury
Immune
INSUFICIENŢA HIPOFIZARĂ
Aspect clinic

Hipogonadism
Tegumente palide
Hipotensiune
Astenie fizică
INSUFICIENŢA HIPOFIZARĂ
Aspect clinic
INSUFICIENŢA HIPOFIZARĂ
Sindrom Sheehan-Simmonds
 MACROADENOAME HIPOFIZARE
Modificări clinice asociate – acromegalie cu insuficiență hipofizară
DEBUT ÎN COPILĂRIE
Facies de « copil bătrân »
INSUFICIENŢĂ HIPOFIZARĂ
Deficite izolate
Deficit de GnRH

Deficit de GH
 INSUFICIENŢĂ HIPOFIZARĂ
Diagnostic hormonal: axa gonadotropă şi tireotropă

LH
TSH FSH “anormal de normal”

- -
scăzut
fT4 Testo E2
INSUFICIENŢĂ HIPOFIZARĂ
Diagnostic hormonal: axa corticotropă şi somatotropă
Test la insulină

GH ACTH

cortisol
 INSUFICIENŢĂ HIPOFIZARĂ
Diagnostic hormonal: axa corticotropă şi somatotropă
Cortisol (mg/dL)
40
35
30
25
20
15
10
5
0
GH (ng/mL) 25

Insulină 0,1 – 0,15 IU / kg 20

Glicemie < 40 mg/ dL
normal 15

deficit parţial 10

deficit total 5

0
0 30 60 90 120
Timp (min)
 COMA HIPOFIZARĂ
Măsuri de urgenţă
Acces intravenos cu ac cu lambou gros
Recoltare sânge (Na+, K+, glicemie, cortisol, ACTH);
NU SE AȘTEAPTĂ
Infuzie rapidă 2-3 L soluţie salină 0,9% (154 mmol/L
NaCl) cu 5% dextroză (50 g/L)
Monitorizare presiune centrală şi periferică
(terapie intensivă)
Hidrocortizon hemisuccinat / fosfat 100 mg iv, apoi
50-75 mg iv la 4-6h
Diagnosticul şi tratamentul afecţiunii ce a declanşat
criza
 INSUFICIENŢA HIPOFIZARĂ
Tratament. Substituţia axei corticotrope
CH2OH

C O
O OH

5-7.5 mg/zi
O
prednison

CH2OH CH2 - COOCH3

C O C O
HO OH HO OH

15-25 mg/zi
O O
cortizol Hidrocortizon acetat

CH2 – O – C – CH2 – CH2 - COOH

C O
HO OH
100 mg/6h, apoi
50 mg/6h
O
Hidrocortizon hemisuccinat
INSUFICIENŢA HIPOFIZARĂ
Tratament. Substituţia axei tireotrope
 INSUFICIENŢA HIPOFIZARĂ
Tratament. Substituţia axei gonadotrope la femei

Oestrogeni equini

Oestrogeni naturali
unguent

Oestrogeni naturali
plasturi

Oestroprogestative
 INSUFICIENŢA HIPOFIZARĂ
Tratament. Substituţia axei gonadotrope la bărbaţi
OH- CO – (CH2)9 – CH3
O

Oral 40 mg x 3-6 / zi
O
Testosteron
undecanoat
1 g / 4 ml
Im la 45 z, apoi la 3 luni

Plasturi
4 mg/zi 6 mg/zi 5 mg/zi

Gel

Implant
CREŞTEREA NORMALĂ ŞI
PATOLOGICĂ

Auxologie
CREŞTEREA NORMALĂ
Două etape: intra- şi extrauterină

3 - 4x
postnatală GH

Axa
somatotropă

intrauterină
3850x
 CREŞTEREA POSTNATALĂ
La nivelul cartilagiilor de creştere ale oaselor lungi
Cartilagiu
articular
Os
spongios
condroblaste

Epifiză precondrocite

Platou condrocite
epifizar

condrocite
hipertrofice

Diafiză
Os
compact
metafiză
Cavitate invazie vasculară
medulară liză condrocitară
înlocuire cu osteocite
Os lung aflat în perioada de creştere
 CREŞTEREA NORMALĂ
De ce sunt băieţii mai înalţi decât fetele ?

Viteza de creştere 10
(cm / an)

8
5-7 cm/an
6

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
Vârsta cronologică (ani)
 CREŞTEREA NORMALĂ
Ce e normalul ? Distribuţie gaussiană a taliei
Foarte Talia Foarte
mici medie înalţi
 CREŞTEREA NORMALĂ
Ce e normalul ? Distribuţie gaussiană a taliei (percentile)

Patologic Medie Patologic

Frecvenţă

3 10 25 50 75 90 97 Înălţime
CREŞTEREA NORMALĂ
Ce e normalul ? Curbe de creştere
CREŞTEREA NORMALĂ
Rolul axei somatotrope: GH
CREŞTEREA NORMALĂ
Rolul axei somatotrope: GH

P JAK2 JAK2 P
P P

STAT
STAT
P STAT P
STAT

SIE / GAS / ISRE

CREŞTEREA NORMALĂ
Rolul axei somatotrope: IGF-I
 CREŞTEREA NORMALĂ
Rolul axei somatotrope

GH
Efecte indirecte
(mediate de IGF-I)
Efecte directe (secretat ubicvitar,
(mobilizarea ţesutului adipos) IGF-I mai ales în ficat)
(efect hiperglicemiant)
Creştere lineară osoasă
Creştere tisulară

aa
DEFICITUL AXEI SOMATOTROPE LA COPIL
(NANISMUL HIPOFIZAR)
CREŞTEREA NORMALĂ
Rolul axei somatotrope
GH Precondrocit Zona proximală
diferenţiere
IGF-I
Condrocit Zona intermediară
primar expansiune clonală

Condrocit
matur Zona distală
maturare
 RITMUL DE SECREŢIE AL GH
Pulsatilitate

20

15
hGH (ng/ml)

10

0
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Timp (ore)
mese efort somn
unde lente
 PULSATILITATEA GH
Dependentă hormonal

Somatostatină

GHRH

GH-relină
 DEFICIT DE GH
Teste de stimulare

GH (ng/mL) 25

Insulină 0,1 – 0,15 IU / kg 20

Glicemie < 40 mg/ dL
normal 15

Deficit parțial 10

Deficit sever 5

0
0 30 60 90 120
Timp (min)
 DEFICIT DE GH
Teste de stimulare

Hoffman et al. Lancet 1994;343:1064

DEFICIT DE GH
Dozare IGF1 - doar orientativă
NANISM HIPOFIZAR
Micropenis
NANISM HIPOFIZAR
Facies- acromicrie
NANISM HIPOFIZAR
Facies “infanto-senescent”
DEFICIT DE GH AL COPILULUI
Etiologie

Deficit de GH congenital
- defect de linie mediană
- izolat / asociat (Pit-1, Prop-1)
- familial - mutaţie genă GH – “inactiv”
- mutaţie receptor GHRH
- incapacitatea sintezei GH
- mutaţie R-GH (Laron)
- pigmei (IGF1, IGF2 scăzute)

Deficit de GH dobândit
- traumatism
- craniofaringiom
DEFICIT DE GH AL COPILULUI
Defect de linie mediană
DEFICIT DE GH AL COPILULUI
Defect de linie mediană
DEFICIT DE GH AL COPILULUI
Izolat , sporadic vs familial

16 ani

9 ani
 CRANIOFARINGIOM
Tumoră embrionară din punga lui Rathke
CRANIOFARINGIOM
Semne clinice

Întârziere în creştere & pubertate (> 40%)

Sindrom tumoral
Diabet insipid (15%)
NANISM HIPOFIZAR
Diagnostic diferenţial: nanism Laron
 NANISM HIPOFIZAR
Diagnostic diferenţial: nanism psihosocial (deprivare emoţională)
 NANISM HIPOFIZAR
Diagnostic diferenţial: retard constituţional de pubertate şi creştere
Înălțime (cm)
190

Talia și vârsta
185
180
175
16 ani
170
165 15 ani de declanșare
a pubertății
160
155

părinților
150
145
140
135
130
125
120
115
110
105
100

Semne discrete
95
90

de pubertate
85
80

Vârstă (ani)
2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
NANISM HIPOFIZAR
Diagnostic diferenţial: pigmei
 TULBURĂRI DE CREȘTERE
Când să începem? Importanța diagnosticului precoce
 NANISM HIPOFIZAR
Tratament: GH uman recombinant

Norditropin ®
Novo Nordisk Genotropin ®
Pfizer

Zomacton ®
Ferring

Nutropin ®
Omnitrope ®
Ipsen Sandoz
 NANISM HIPOFIZAR
Tratament: GH uman recombinant – catch-up growth

139 cm 142 cm
13 ani 13 ani
126 cm Percentil 3
12 ani Percentil 3
Percentil<1 110 cm
11 ani
Percentil<1
 ÎNTÂRZIEREA CREȘTERII...
Vârful icebergului !!!!
Statură
mică
Afecțiune
cronică
Hormoni
Fond
genetic
Mediu

Dezvoltare intrauterină
 NOUL NĂSCUT...
...Trebuie măsurat și cântărit !!!

Plan Frankfurt
 NOUL NĂSCUT...
...Trebuie măsurat și cântărit !!!

Intrauterine growth
restriction (IUGR)-

Întârzierea creșterii
intrauterine, ducând la

copii “Small for

Gestational Age
(SGA)” 2500 g
NOUL NĂSCUT...
Sindrom Silver-Russell
 TULBURĂRI DE CREŞTERE
Investigații de rutină
VSH, PRC

Greutate
Hlg
Înălțime la naștere V osoasă
Rude gr 1 feritina
Anamneză Investigații
Măsurători
Examen clinic De rutină creatinina

Viteza creștere Enz

Cariotip fete hepatice
Aspect, dizmorfisme
Ca, P, Na, K

TSH, fT4

Maladie celiacă
 EXAMEN CLINIC
Diagnostic ”de la naștere”: sindrom Turner
 EXAMEN CLINIC
Diagnostic ”de la naștere”: mixedem congenital
 EXAMEN CLINIC
Diagnostic ”de la ușă”

Turner Noonan Deficit GH Achondroplazie Cushing

EXAMEN CLINIC
Diagnostic: proporțiile corpului
TULBURĂRI DE CREŞTERE
Investigare: vârsta osoasă !!!
10 ys 18 ys
 DIABETUL INSIPID
Aspecte clinice, diagnostic, tratament
 ECHILIBRU HIDRIC
Dinamică permanentă

10 % 100 ml 4%
250 ml
200 ml 8%

30 % 750 ml 700 ml 28 %

60 % 1500 ml 1500 ml 60 %
ECHILIBRU HIDRIC
Rinichiul e o maşină de filtrare
 ADH
Sinteză: neuroni magnocelulari

ADH
Paraventricular Neuroni magnocelulari

ADH
Supraoptic

ADH
AVP
 ADH
Structură: NONAPEPTID
 ADH
Receptori: AVP-R

V2 V1a V1b
PERMEABILITATEA APEI
Aquaporine (AQP)

http://www.ks.uiuc.edu/Research/aquaporins/
 ADH
Stimuli secretori
50

45

40

35
Plasma ADH (ng/L)

30
30
25
sete 25
20
20
15
15
10
10
5
5
0
0
270 280 290 300 310 0 5 10 15 20

Osmolaritate (mOsm/kg) Depleție volum (%)

2-3 % modificări = 3x stimulare 10-20 % modificări = 10x stimulare

Williams Textbook of Endocrinology, 12th Edition, 2011

 ADH
Reglarea echilibrului hidric

↑ osmolalite 2% ↓ volum 10 %

osmoreceptori baroreceptori

ADH A II
Reflex
Orofaringean

Antidiureză Sete
Conservare hidrică Ingestie hidrică

volum circulant
ANP ANP
osmolalitate plasmatică
DIABETUL INSIPID
Etiologie
Central (neurogen)
“idiopatic”
autoimun
tumori, traumatisme, iatrogenic
Histiocitoza X
DIDMOAD
genetic
autozomal dominant (neurofizina II)
autozomal recesiv (ADH)
de sarcină

Periferic (nefrogen)
Insuficiență renală cronică
hypokaliemie, hypercalcemie (deficit AQP2 )
iatrogen (litiu, fluor, colchicină,
metoxifluran, demeclociclină)
genetic
recesiv X-linked(V2 receptor V2)
autozomal recesiv (AQP2, 12q12-13)
 DIABETUL INSIPID
Semne clinice

sdr poliuro-polidipsic
diureză extremă (peste 10 L/zi)
inclusiv în timpul nopţii
compensare prin ingestie hidrică
setea – calmată de băuturi reci
hipernatremie, deshidratare în caz de lezare a centrului setei !
DIABET INSIPID NEUROGEN
Evoluţii particulare

• ireversibil
• reversibil
Diureză (l/24h)
• trifazic
14

12

10

0
 DIABET INSIPID
Diagnostic - algoritm
Sindrom poliuro-polidipsic
Posm ↑
Uosm ↓↓
+/- context clinic

Suspect
Restricţie hidrică

Debit ↑↑ Debit scade

Uosm ↓↓ Uosm creşte

Diabet insipid Potomanie

Test ADH
pozitiv negativ

neurogen nefrogen

CT renal
RMN htal-hpf Funcţie renală
Ca, K
 DIABET INSIPID
Tratament

Neurogen
desmopressin acetate - i-nazal 10 mg/administrare
- sc 1-2 mg/administrare
Minirin - 3-6 tablete/zi
Nefrogen
Diuretice (ex. - amilorid) + restricţie sodică
clorpropamidă
Inhibitori ai sintezei prostaglandinice (ex. – indometacin)
fibraţi
Doze mari de ADH

Terapie etiologică (ex. - tumori, afectări renale)