Tema: ONTOGENIA DE LOS LINFOCITOS

Docente: Bladimiro Choque Calderón - Médico Patólogo Clínico

2018
 ORIENTACIÓN AL ESTUDIANTE
Para el desarrollo óptimo de la asignatura:
• Lectura anticipada:
– Capítulo 8 - Inmunología Celular y Molecular ABBAS 8a Edición.
• Tomar notas de las explicaciones mas relevantes e importantes de
la teoría a tratar.
• Participación activa en clase.
• Las interrupciones son permitidas en cualquier momento para
realizar consultas o preguntas pertinentes de esta manera resolver
sus dudas.
• El estudiante debe perder la timidez o el miedo a equivocarse, debe
recordar que es parte del aprendizaje, necesario para el desarrollo
profesional.
• Evite las distracciones en clase (Facebook, Whatsapp, etc), respete a
sus compañeros y al docente.
• Se recomienda consolidar su conocimiento, repasando el mismo día
la clase dictada.
 CONTENIDO TEMÁTICO
• LINAJE DE LOS LINFOCITOS T:
– Desarrollo de linfocitos T ab.
– Desarrollo de linfocitos T gd.
– Linfocitos T CD4+.
– Linfocitos T CD8+.
– Linfocitos TNK.
• LINAJE DE LOS LINFOCITOS B:
• DIVERSIDAD GENÉTICA DE RECEPTORES ANTIGÉNICOS E
INMUNOGLOBULINAS.
– Propiedades de los receptores para los antígenos del linfocito.
• Exclusión alélica.
– Reordenamiento del ADN.
• Diversidad de la unión.
– Receptor TCR y su codificación.
– Receptor BCR y su codificación.
• Cambio de isotipo.
• Hipermutación somática.
• CONCLUSIONES
• AUTOEVALUACIÓN
• BIBLIOGRAFIA
 LINAJE DE LOS LINFOCITOS T
• Los precursores de linfocitos T o
PROTIMOCITOS, migran de la médula
ósea al timo.
• En la corteza del timo, los linfocitos T
empiezan a generar y expresar los
receptores de linfocitos T (TCR), las
moléculas CD3 y los grupos de
receptores y moléculas accesorias.
• En este estadio, las células empiezan a
expresar simultáneamente ambas
moléculas, CD4 y CD8, y se conocen
como “doblemente positivas” DP.
• Menos del 5% de los timocitos
sobreviven a los dos procesos de
selección, y abandonan el timo para
entrar en el resto del cuerpo, donde
pueden activarse y participar en una
variedad de respuestas inmunitarias.
DESARROLLO DE LOS LINFOCITOS T
αβ
 DESARROLLO
LINFOCITOS T
gd
• No expresan CD4 ni CD8, por
tanto no entran en los mismos
procesos de selección positiva y
negativa que los timocitos que
expresan TCR β.
• Abandonan el timo poco
después de desarrollar sus
complejos TCR.
• Se consideran un tipo celular
transicional que puede
representar un puente entre el
sistema innato y adaptativo.
 LINFOCITOS T
CD4+
• Representan
aproximadamente 2/3
de los linfocitos T
CD3+ maduros.
• Las moléculas CD4
expuestas en la
superficie de estos
linfocitos T reconocen
a una región en la
molécula MHCII que
no se une al péptido.
• Según su función Th.
 LINFOCITOS T
CD8+
• Las moléculas CD8 expuestas
en la superficie de estos
linfocitos T reconocen una
región en la molécula del
MHC I que no se une al
péptido.
• Según su función se conocen
como Tc (eliminan células
infectadas por virus y
bacterias) o Ts (regulan
negativamente, controlando
respuestas inmunitarias
adaptativas).
 LINFOCITOS
TNK
• Comparten algunas
características con los NK, como
marcadores de superficie y
receptores.
• Expresan TCR con un repertorio
limitado, predominantemente
específicos para lípidos,
glucolípidos y algunos tipos
especializados de péptidos.
• Pueden ser CD4+ o CD4+ CD8+,
reconocen específicamente los
epítopos presentados por CD1d
(MHC I).
• Parecen presentar epítopos a
linfocitos T no β.
LINAJE DE LOS LINFOCITOS B
 LINFOCITOS B-1 Y
B-2

• Los linfocitos B
tradicionales (B-2)
están ampliamente
distribuidos por todo el
cuerpo.
• Los linfocitos B B-1
representan un tipo de
linfocitos transicional
que conecta los
sistemas inmunitarios
innato y adaptativo.
SISTEMA INMUNE: RESPUESTA HUMORAL Y
CELULAR
• El sistema inmunitario
genera un conjunto
muy diverso de
moléculas especificas
de antígeno, a partir
de una determina
fracción del genoma
humano.
• La especificidad por el
epítopo de las
moléculas de
Inmunoglobulinas,
producidas por los
linfocitos B y la de los
receptores del linfocito
T, ya esta determinada
antes del contacto con
el antígeno.
 PROPIEDADES DE LOS RECEPTORES
PARA LOS ANTIGENOS DEL
LINFOCITO
EXCLUSION ALELICA
 En que los individuos heredan de
forma codominante los conjuntos de
alelos materno y paterno para los
locus de la cadena ligera y pesada
desarrollada en los receptores.
 Tanto el linfocito B, cel. plasmática, y
además los receptores de los
linfocitos T alfa beta y gamma delta,
presentan el mismo principio.
 Propiedad definida como: Un mismo
linfocito solamente puede expresar
un alelo materno o paterno, pero no
ambos, esta restricción de expresión
de VL- CL y VH – CH, aun único
miembro de cada par de ASEGURA QUE CADA CLONA DE CELULAS B
EXPRESE UNA SOLA ESPECIE DE MOLECULA
cromosomas.
DE IG
 Los grupos de genes de las cadenas ligeras y pesadas de las IG están
localizadas en diferentes pares de cromosomas.
 Cada par contiene un cromosoma de origen materno y paterno.
 Cada linfocito B y su progenie, utiliza solo UNO de los cromosomas de
cada par para codificar sus cadenas ligeras (Cromo 2 o 22) y pesadas
(Cromo 14).
 Un linfocito B utiliza los mismos genes para codificar su región variable
en IG, que produce toda su vida.
 REORDENAMIENTO DEL ADN
• Se estima que una persona puede producir una
variedad de receptores individuales específicos de
antígeno capaces de unirse a 10 a la 15 epítopos
diferentes.
• El reordenamiento del DNA, participa de la diversidad
de la especificidad de los receptores de linf. T y B por el
epítopo.
– Los segmentos del DNA que codifican una serie de genes,
se reordena por delección del ADN intermedio.
– La unión de los segmentos restantes (Hibridación) pone
juntos los segmentos génicos, que se encontraban
separados inicialmente en el cromosoma.
– También se lleva acabo mediante la inversión de los
segmentos del ADN.
DIVERSIDAD DE LA UNIÓN
RECEPTOR DEL LINFOCITO T (TCR)
GRUPOS DE GENES QUE CODIFICAN LAS
CADENAS DE TCR
FORMACIÓN DE LAS
REGIONES DE UNIÓN
DEL TCR AL PÉPTIDO-
MHC
 RECEPTOR DEL
LINFOCITO B (BCR)

Los BCR están compuestos por

2 cadenas ligeras de las
inmunoglobulinas idénticas
(kappa y lamda) y 2 cadenas
pesadas idénticas.

Las cadenas IG alfa e IG beta

asociadas en la superficie
celular transmiten señales
hacia el interior de la células
cuando los ligandos se unen al
BCR.
GRUPOS DE GENES QUE CODIFICAN LAS CADENAS DE BCR
 COMBINACIONES DE LA CADENAS
PESADAS Y LIGERAS DEL LINFOCITO
B
• La VARIABILIDAD DEL SITIO DE UNIÓN AL PÉPTIDO de las
inmunoglobulinas esta determinada por la combinación de las regiones
variables de las cadenas L y H (VL y VH).
• Esta propiedad y la exclusión alélica, hacen que un linfocito B sintetice IG de
una única especificidad.
– Los linfocitos B no estimulados sintetizan y exponen en su superficie formas monoméricas
de IgM (e IgD).
– Posterior a la estimulación, puede cambiar el isotipo de las Ig que producen, pero no en
su especificidad por el epítopo.
• Este proceso es CAMBIO DE ISOTIPO, influyen la naturaleza de la respuesta
inmunitaria humoral.
– Permite que el sistema inmunitario adaptativo pueda producir anticuerpos de
especificidad idéntica. Capaces de iniciar respuestas inmunitarias diferentes.
– Linf. T normalmente es necesario para activar y estimular la proliferación del Linf. B,
asimismo el cambio de isotipo y la diferenciación de los mismos hacia células plasmáticas
productoras de Ig.
 FORMACION DE LAS REGIONES
DE UNION DEL BCR AL
PEPTIDO-MHC

- Se da mediante la
combinación de regiones
variables de cadena ligera y
pesada.
- Cada linfocito B produce una
única región variable de la
cadena Ligera (VL) y una única
región variable de la cadena
pesada (VH).
- Varias combinaciones posibles
de cadenas ligeras y pesadas
dan lugar a un gran numero
de sitios de unión al epítopo
distintos.
 CONSECUENCIAS DEL CAMBIO DE
ISOTIPO
• La respuesta primaria o inicial del anticuerpo frente al
epítopo esta dominada por la producción del isotipo IgM.
• R. primario ( linf. B estimulado) no induce que todo linf. B
se convierta en células plasmáticas que sintetizan y
producen Ig. Algunos se diferencian en linfocitos B de
memoria.
• Ante una reestimulación por los epítopos apropiados,
induce a las citocinas producidas por Linf. T y otras señales
hacen que Linf. B experimente una reordenación del ADN
para el cambio de isotipo de las Ig.
– El Linf. B de memoria experimenta la reordenacion,
yuxtaponiendo sus regiones génicas ( VDJ), previamente
reordenadas, con diferentes segmentos génicos
correspondientes a regiones C de cadena pesada.
– De esta manera alteran el trascrito de ARNm y en
consecuencia del isotipo ( IgG, IgA o IgE).
– Las reordenaciones a diversos isotipos, se dan por escisión
de segmentos grandes de ADN o eliminación de segmentos
pequeños.
• Los cambios de isotipo están limitados a Linf. B, no para
Linf. T.
CONSECUENCIAS DEL
CAMBIO DEL ISOTIPO

La estimulación
repetida o constante
por el mismo epítopo
conduce a linfocitos B
a cambiar del isotipo
IgM a otros isotipos.

La especificidad de
dichos linfocitos por
el epítopo no se ve
alterado por el
cambio de isotipo.
 HIPERMUTACIÓN
SOMÁTICA
- Tras la exposición sucesiva a un
epítopo, el Linf. B de memoria puede
cambiar de isotopo, además puede
acumular mutaciones puntuales en el
ADN.
- Que codifican sus regiones VL y VH
durante la rápida proliferación que
sigue a la reestimulación.
- Proporciona una variación adicional
que ajusta las respuestas de los
anticuerpos a los antígenos
frecuentes o crónicamente
presentes.
- En consecuencia, aumenta la fuerza y
eficacia a lo largo del tiempo,
proceso llamado MADURACION DE
LA AFINIDAD.
- Solo tiene lugar en los linfocitos B, no
en los T.
 CONCLUSIONES
• Los linfocitos B y T surgen de un precursor común de la médula ósea que se
compromete en la línea del linfocito. La maduración del linfocito B tiene lugar en la
médula ósea, mientras que los progenitores tempranos del linfocito T migran al timo
y allí completan su maduración.
• El desarrollo del linfocito B y T implica el reordenamiento somático de los
segmentos génicos del receptor para el antígeno y la expresión inicial de la cadena
pesada u de Ig en los precursores del linfocito B y de las moléculas b del TCR en los
precursores del linfocito T.
• Los primeros inmigrantes de la línea T que llegan al timo no expresan TCR, CD4 ni
CD8. Los timocitos, pueblan inicialmente la corteza externa, donde proliferan,
reordenan los genes del TCR e inducen la expresión en la superficie CD3, TCR, CD4 y
CD8 . A medida que las células maduran, migran desde la corteza a la médula.
• La selección positiva de timocitos TCR ab CD4+CD8+ se convierten en CD4+CD8- o
CD8+CD4-, la expresión de CD8 con silenciamiento del CD4; los TCR que reconocen
moléculas de la clase II del MHC expresan el CD4 y pierden el CD8.
• La selección negativa de los timocitos con doble positividad se produce cuando
estas células reconocen, con elevada avidez, antígenos presentes en el timo. Este
proceso es responsable de la tolerancia frente a muchos antígenos propios.
AUTOEVALUACIÓN
 BIBLIOGRAFÍA
• Libros:
– Inmunología Celular y Molecular - 8ª Edición -
Abul K. Abbas MBBS y Andrew H. H. Lichtman MD
PhD.
– Immunobiologia de Janeway - 9ª Edición -
Kenneth Murphy, Casey Weaver.
– LIR. Inmunología (Lippincott's Illustrated Reviews)
2ª Edición – Doan.
¡GRACIAS!