Căi inhibitorii;

Opioizi endogeni
“Cutia” creierului!!
C

SC MO P MID DI F

SC Măduva spinării (Spinal cord)

MO Măduva (oblongata)
P Puntea
C Cerebel
MID Mezencefal (Midbrain)
DI Diencefal (Talamus + Hipotalamus)
F Cortexul cerebral + nucleii bazali, de ex. amigdala (Forebrain )
Substanţa gri periapeductală (PAG)

SC MO P MID
PAG DI F

•Mezencefal
•Stimularea duce la efecte specifice.
•Analgezie, NU anestezie.
•Nu există fibre directe către măduva spinării dar
stimularea conduce la inhibarea măduvii. Deci care este
traseul ?
Nucleul magnus al rafeului (NRM)
Măduva rostrală ventrală (RVM)

SC MO P MID
PAG DI F
RVM

•NRM descris iniţial ca legătură între PAG şi măduva spinării

•Trăsături distinctive – mulţi neuroni care conţin 5HT (serotonină)
•Acum se ştie că părţi adiacente ale formaţiunii reticulate
semnalizează de la PAG la măduva spinării
•Astfel, RVM este considerată ca o singură unitate funcţională
•Stimularea duce la analgezie şi inhibarea măduvii spinării
Alte detalii asupra căilor inhibitorii descendente

•Rol important pentru DLPT (tegmentum dorsolateral

ponto-mezencefalic!!)
•Adiacent PAG-ului caudal
•Conţin grupuri majore de neuroni cu noradrenalină
(inclusiv Locus Ceruleus)
•Au câteva conexiuni directe cu cornul dorsal
•Conexiuni extinse cu PAG şi RVM
Controlul fiziologic al inhibiţiei descendente

Feedback-ul negativ
•Nu este considerat important, în general, pentru căile
durerii – lipsit de utilitate în limitarea semnalelor
dureroase datorită importanţei în activarea
comportamentului protectiv.
•Dar stimularea noxică poate activa neuronii
descendenţi, probabil via formaţia reticulată medulară
(nucleus reticularis paragigantocellularis, NRPG) către
PAG şi RVM.
•Bază pentru o durere care distrage de la altă durere?
Controlul fiziologic al inhibiţiei descendente
(cont.)
Analgezia produsă de stress (SPA).
•Mulţi indivizi ignoră injuriile fizice când sunt stresaţi (de
ex. concursurile sportive, lupte.
•Studiile pe animale arată cel puţin parţial că aceasta se
întâmplă parţial prin activarea sistemului PAG/RVM.
•Posibil rol pentru amigdala, hipotalamus, unele regiuni
corticale (insula) care sunt de asemenea implicate în
alte aspecte ale răspunsului la stress (hormonal,
cardiovascular).
•De notat că sistemul PAG/RVM participă în controlul
răspunsurilor sistemului cardivascular la stress.

Analgezia indusă de exerciţiu.

Poate fi distinctă de SPA. Controversat.
Sumar al componentelor majore
ale sistemului descendent inhibitor

Hipotalamus Amigdala Cortex frontal

PAG

DLPT

NRPG RVM

Cornul dorsal

Input nociceptiv
Opioizi endogeni

Enkefaline
Endorfine
Dinorfine
Endomorfine

Plus Nociceptin – acţiuni mixte analgezice şi hiperalgezice …

Opioizi endogeni.

Enkefaline.
•Peptide mici, 5 aminoacizi
•2 versiuni, leucin-enkefalina, metionin-enkefalina, diferă
printr-un singur aminoacid.
•În paralel sintetizate, cu acţiuni similare.
•Neurotransmiţători inhibitori mai ale în interneuronii mici, în
PAG, RVM, cornul dorsal plus câteva alte locuri.
Opioizi endogeni

Endorfine.
•Mai ales beta-endorfine.
•peptid cu 31 aminoacizi, includ secvenţa met-enkefalinei,
dar sunt sintetizate separat
•Sintetizate din precursor din care este de asemenea creat
hormonul stimulator al melanocitelor şi corticotrofina
(hormonul stimulant al cortexului adrenal)
•Se găsesc în glanda pituitară şi hipotalamus.
•Fibrele nervoase ce conţin beta endorfină sunt larg
răspândite în neuronii din hipotalamus şi fac legături
inhibitorii cu neuronii ţintă din diverse regiuni inclusiv PAG,
dar nu semnificativ cu RVM
Opioizi endogeni.

Dinorfine.
•Câteva forme, 10-17 aminoacizi.
•Include în structură secvenţa Leu-enkefalinei dar sunt
sintetizate independent.

Endomorfine.
•2 forme, amândouă cu doar 4 aminoacizi.
•Nu au homologie cu alţi opioizi.
•Descoperite recent, importanţa lor nu a fost încă stabilită.
Receptorii opioizi

 Mu (MOR)
 Delta (DOR)
 Kappa (KOR)

Toţi sunt receptori legaţi de proteina G/cAMP

Pot fi cuplaţi de asemenea cu canale ionice
independent de proteinele G.
Mu - cel mai important pentru acţiunile analgezice.
Delta – predominant analgezie.
Kappa – mai complex, poate fi analgezic sau
hiperalgezic.
Opioizii endogeni pot determina
inhibiţie pre sau postsinaptică
Controlul endogen al acţiunii opioizilor

Anti-opiaţi endogeni – CCK8.

CCK8, o vesiune scurtă a colecistokininei, este
eliberat din neuroni în RVM şi PAG şi acţionează
ca antagonist funcţional al acţiunilor opioizilor.
Antagoniştii CCK8 pot accentua acţiunile opioizilor.

Nociceptin poate de asemenea acţiona ca şi

antagonist funcţional la nivelul creierului
Opiaţii exogeni
Example: morfina, codeina
•Acţionează mimând opiaţii endogeni şi activând sistemele inhibitorii
în special în căile descendente lungi.
•Analgezie spinală posibil de realizat minând enkefalinele spinale.
•Acţiunile majore ale opiaţilor exogeni (morfina de ex.), se realizează
via receptorii mu.
•Opiaţii sunt analgezici excelenţi pentru durerile acute şi pentru unele
dureri cronice (cancer, dar mai puţin pentru cele neuropate şi
inflamatorii).
•Probleme datorită efectelor secundare, toleranţa şi addicţia.
•Efecte secundare, euforie/disforie, constipaţie, depresie respiratorie,
greţuri/vărsături.
•Toleranţa şi addicţia pot să nu fie probleme foarte serioase în
controlul durerii.

Antagoniţti. Naloxon, naltrexon. Antagonişti selectivi excelenţi

pentru opioizii endogeni şi exogeni.
Opioizi endogeni.

Sumar
•4 familii de opioizi endogeni– enkefaline, endorfine,
dinorfine, endomorfine.
•3 receptori membranari – mu, delta şi kappa.
•Opioizii endogeni sunt implicaţi în căile inhibitorii
descendente.
•Opioizii exogeni, ca morfina, mimează aceste acţiuni
inhibitorii ale durerii.