MF y SS

+
Micosis fungoide y Síndrome de Sézary
R1H Karla Bermúdez Ferro

+ Introducción
Definición
La micosis fungoide ( y su
variante, el síndrome de
Sézary) son proliferaciones
cancerosas de las células T de
memoria maduras del
fenotipo CD4+CD45RO+ (LT
de memoria).
+ Epidemiología
Los linfomas cutáneos representan el 3.9% de todos los LNH/ MF/SC 70-75%.
Son el subtipo de LCCT más común en el mundo.
Constituyen el 54% de los LCCT y tienen una incidencia anual de

aproximadamente 4 casos por cada 1 000 000 de habitantes.
Linfoma primario más común que involucra la piel.
La incidencia aumenta con la edad, edad promedio al dx es de 50 años
Hombres, 2.2:1.
Más frecuente en negros.
Incidence of hematologic malignancies in Europe by morphologic subtype: results of the HAEMACARE project. Sant M, Allemani C, Tereanu C, De
Angelis R, Capocaccia R, Visser O, Marcos-Gragera R, MaynadiéM, Simonetti A, Lutz JM, Berrino F, HAEMACARE Working Group. Blood.
+
Historia.
 Jean Louis Alibert lo describió hace más de 200

años.
 Tumor parecido a un “hongo”.
 En 1938 Sezary describió por primera vez el

involucro de sangre periférica.
 Edelson y Lutzner acuñaron el término de Linfoma

cutáneo de células T.
Hwang S. et al “Mycosis fungoides and Sézary syndrome”. Lancet Vol 371 March 15, 2008
+
+ Fisiopatología
Capacidad de
las células Moléculas de
superficie en
malignas de LT - Ligandos
habitar la piel.
Activación de Factores de
transcripción/
LT Citocinas
Anormalidades
clonales
Fisiopatología.
+
+
+
Anormalidades Clonales.
 CD4+ CD45RO+ CLA+.
 CD45RO (antigeno nuclear de

proliferación celular.)
+
Fisiopatología.
 Análisis PCR
 STAT4.
 GATA-3.
 PLS3.
 CD1D.
 TRAIL.
+
+
+
Presentación clínica
Suelen presentarse con lesiones cutáneas no

específicas (dermatitis crónica), que ocurrieron
años antes del diagnóstico.
De manera temprana en la enfermedad a los

pacientes suele diagnosticárseles eccema,
dermatitis parecida a psoriasis u otras dermatitis
no especificadas relacionadas con prurito.
+
Puede dividirse en:
Etapa de parche (sólo
enfermedad de parche)
Etapa de placa ( ambos, parche

y placa)
Etapa tumoral (más de un tumor,

junto con parches y placas).
+Presentación clínica
+
+
+
 Parche: lesión plana con grados variables de eritema y
escamas finas; placa: lesión pardusca, eritematosa,
delimitada y con escamas variables de por lo menos 1 mm
de elevación de la superficie de la piel; un tumor se extiende
por lo menos 5mm sobre la superficie.
 Predisposición por pliegues cutáneos y por áreas no

expuestas al sol, en etapas avanzadas se generaliza y afecta
cara, palmas, plantas.
 Prurito leve o intenso.
 La presentación eritrodermica suele presentarse en el 5% de

los pacientes.
+
T4, afectación
de más del
80% de la
ASC.
+ Presentación clínica
Linfocitos
CD4+ con
núcleos Prurito
hiperplegados
en sangre.
Eritrodermia
Linfadenopatía exfoliativa
generalizada
Síndrome
de
Sézary
+MF Foliculotrópica
Histopatología
Clínica
Definición
• Localización
perianexal y
• Adultos, perivascular
• Infiltración genero del infiltrado en
foliculotrópica, masculino. la dermis por
usualmente • Pápulas células de
respetando la foliculares tamaño
epidermis agrupadas, pequeño a
afecta cara y lesiones mediano, o
cuello acneiformes, células grandes
hipercromaticas
placas con núcleo
induradas y a cerebriforme,
veces tumores. respetando
epidermis.
• CD3+, CD4+.
+
+
+Reticulosis pagetoide
 Parche y placas con proliferación
intraepidermica de células T
neoplásicas.
 CC: Los pacientes se presentan con una

única lesión, placa o parche
psoriasiforme o hiperqueratocico,
localizado usualmente en las
extremidades.
 Histopatología: hiperplasia de la
epidermis con infiltración atípica de
células pagetoides. Las células atípicas
son de tamaño grande a mediano, en
ocasiones núcleo hipercromatico y
cerebriforme, citoplasma abundante y
vacuolado.
 Inmunofenotipo: CD3+, CD4+, CD8- ó

CD40, CD8+. En ocasiones CD30+.
+ Piel laxa granulomatosa
 Extremadamente raro.
 Secaracteriza por desarrollo lento de pliegues de piel

laxa, histológicamente con infiltrado granulomatoso con
células T clonales.
 Axila e ingles.
 Curso clínico indolente.
 Histopatológico: Infiltrados
densos granulomatosos en
la dermis que contienen LT atípicos con núcleo
cerebriforme y destrucción del tejido elástico. CD3+,
CD4+, CD8-.
+ Diagnóstico
ESENCIAL
 Examen físico:
% ASC afectada y tipo de lesión (parche/placa,

tumor, eritrodermia).
 Linfadenopatía (≥1.5)
 Organomegalia.
 Exámenes de laboratorio: BH, citometría de flujo

para Sx de Sézary (opcional para T1); rearreglos
en sangre periférica de TCR, DHL, QS.
+
Diagnóstico
+
BIOPSIA DE PIEL
Esencial
 Al menos 2.
 Dermatosis benignas al inicio de la enfermedad.
 Infiltrado linfocitico superficial: linfocitos medianos a

pequeños, presentan convolusiones nucleares
cerebriformes, afectan a la epidermis y dermis superior.
 Abscesos de Pautrier: epidermotropismo con agrupaciones

de linfocitos en la epidermis alrededor de células de
langerhans.
+
+
+
+ Diagnóstico
Útil en algunas circunstancias
PANEL DE IHQ EN LA BIOPSIA DE
PIEL: CD2+, CD3, CD4+, CD5+, CD7-,
CD8-, CD20, CD30, CD25, CD56, TIA1,
granzima B, BF1+, TCR-CyM1.
ANALISIS MOLECULAR DE LA
BIOPSIA DE PIEL: Rearreglos de TCR
(valorar clonalidad) por medio de
PCR.
+
+ Diagnóstico
Evaluación de sangre periférica

- Inmunofenotipo:
Citometría de flujo: CD3, CD4, CD7, CD8,
CD26 para evaluar expansión de células
CD4+ con incremento en la proporción
CD4/CD8 o inmunofenotipo anormal, que
incluye la pérdida de CD7 o CD26.
- Rearreglos de TCR por PCR.
+ Diagnóstico
GABINETE
 T1N0M0 No requieren estudio de
imagen.
 Enciertos pacientes con T2N0B0 con
afectación limitada de la piel (al menos
una placa de tórax).
 TACcuello, tórax, abdomen y pelvis o
PET SCAN.
+
Diagnóstico
Biopsia de ganglio linfático

sospechoso (en ausencia de biopsia
de piel definitiva)
HTLV-1 serológico en población de

riesgo.
+
Diagnóstico
UTIL EN ALGUNOS CASOS
BAMO: en pacientes con

anormalidades hematológicas
inexplicables.
+ Morfología
+
+
Algoritmo
Diagnóstico
+
Estadificación
+
+
+
+
+ Índice pronóstico (CLIPi)
EC Temprana EC Avanzada
(IA-IIA) (IIB-IVB)
Edad >60 Edad >60 0-1: Riesgo bajo

Genero Genero
2: Riesgo
masculin masculin intermedio.
o o
3-5: Riesgo alto.
Placas B1/B2
Foliculotrópica N2/3
Involucro
N1/Nx
visceral
+
Benton E.C. et al., A cutaneous lymphoma international prognostic index (CLIPi)

for mycosis fungoides and Sezary syndrome, Eur J Cancer (2013).
+
TRATAMIENTO
+
Etapas Etapas
tempranas Avanzadas
IA-IIA IIB-IVB
Tratamiento
Whittaker S, Hoppe R, Prince M. How I treat Mycosis fungoides and Sézary Syndrome.
Blood 2016; 127, 25.
Tratamiento dirigido a la piel (Local)/IA
+ Corticoides tópicos: 1-2 veces al día en áreas afectadas, discontinuar cuando
desaparezcan las lesiones. Se alcanza respuesta hasta los 3 meses
aproximadamente.
IA, SIN B1.
Placas, parches o pápulas
QT tópica: Mostaza nitrogenada (mecloretamina), 10-20mg/100ml, 1 vez al día
hasta RC.
que involucran <10% de

toda la superficie
Radiación local (Haz de electrones): 15-26Gy, administrada en 1 a 3 sem.
corporal, sin afectación a

Retinoides tópicos (bexaroteno, tazaroteno): Beraxoteno ORRs 95-65%, RC
ganglios linfáticos ni a
25%/ RC a las 12 semanas. Aplicar en la zona afectada por la noche en la
primera semana, posteriormente 2 veces al día.
vísceras.
Fototerapia (UVB, PUVA): UVB en parches con RC del 83%; PUVA placas/parches T1:
RC del 90%. Se administran por lo menos 3 veces a la semana durante 4-8 semanas.
Blood 2016; 127, 25.
+
Tratamiento dirigido a la piel
(Afectación generalizado) IB/IIA
Corticoesteroides tópicos
QT tópica (mecloretamina)
Fototerapia (UVB, NB-UVB, PUVA)
TSEBT (12-36Gy), RC 80 -90%.
Blood 2016; 127, 25.
+
 Objetivo: Determinar la
eficacia de los
corticoesteroides tópicos en
el manejo de MF.
 Estudio prospectivo.
 79 pacientes con MF (parche

o placa); 51 con T1 y 28 T2.
 Mediana de seguimiento de
9 meses.
 El 32 (63%) en E T1
alcanzaron RC y 16 (31%) RP.
 Conclusión: Los
costicoesteroides tópicos
son efectivos en el
tratamientode MF en estadio
de parche.
+
Objetivo: Evaluar la respuesta y resultados de supervivencia y toxicidad

en pts tratados con MN como tx primario.
- Retrospectivo, un centro.
- 203 pts con MF (EC I-III), tratados con MN como terapia incial.
- Mediana de seguimiento 5.5 años.
- Resultados: ORRs fue de 83%, con CRR 50%.
- Mediana de seguimiento para alcanzar respuesta 12 meses y mediana
de recaída de 12 meses.
- Pts con T1, OR y CRR, del 93 y 25% respectivamente, y en T2 72 y 34%,
respectivamente.
- FPR en T1 a los 5 y 10 años fue del 92% y 85%, respectivamente, y en
T2 del 83% a los 5 y 10 años.
+
+
 Objetivo:
Evaluar la
eficacia y
seguridad de
mecloretamina
en MF.
 Estudio
controlado
aleatorizado.
 Se aplicó
mecloretamina
una vez al día
por 12 meses.
 Total de 260
pacientes
ECIA-ECIIA.
+
+
 Evaluar respuesta clínica en pts

tratados con radiación de una sola
fracción.
 Retrospectivo.
 58 pts con LCCT, evaluados entre

octubre de 1991 – enero2011.
 Se trato un total de 270 lesiones con

700cGy. Seguimiento promedio de
41 meses.
 CR en 255 (94.4%) y RP 10 (3.7%).
 Conclusión: una sola fracción de

700-800cGy es efectiva en pacientes
con LCCT.
+
 Objetivo: Evaluar los resultados a largo

plazo, el impacto en terapia de
mantenimiento y curación en pts con MF
tratados con PUVA.
 Restrospectivo.
 104 pacientes, entre 1979 y 1995.
 Mediana de seguimiento de 94 meses.
 33 pts mantuvieron RC por 84 meses, y 33

recaída con mediana de periodo libre de
enfermedad de 39 meses.
 DFS a 5 y 10 años en pts con EC IA de 56%

y 30% respectivamente, y para EC IB/IIA 74
y 50%. SR a 5, 10 y 15 años fueron del 94, 82
y 82% respectivamente en pts IA, y 80%,
69%, y 58% en pts IB/IIA.
+
+
+
METAS DE TRATAMIENTO ETAPAS
+
AVANZADAS IIB-IVB
Generalmente enfermedad crónica con un curso
persistente o reincidente
Control a largo plazo de la

enfermedad.
Rápido alivio de los síntomas.
Enfrentar la enfermedad que pone en

riesgo la vida (enfermedad agresiva).
Whittaker S, Hoppe R, Prince M. How I treat Mycosis fungoides and Sézary Syndrome. Blood 2016; 127, 25.
+ Radiación local + tx
tópico dirigido a la
piel.
Extensión limitada
(<10% ASC)
Tratamiento sistémico.
Tumores TSEBT
cutáneos
RC 44-74%
30-36Gy en un periodo
de 9 a 10 sem.
Extensión generalizada Tratamientos

(>10%) sistémicos.
Tratamientos
combinados.
+ Elección de la terapia sistémica
Eritrodermia generalizada
Retinoides sistémicos 50% de respuesta, 20% RC. Solo o en
(Bexaroteno) combinación con esteroides tópicos, PUVA o
interferón.
Interferón ORRs 50-70%, RC 21-35%. En combinación con
otros agentes sistémicos o tratamiento dirigido a
la piel.
Inhibidores de la Respuestas del 30-35%.
histona deacetilasa Solo o en combinación con otros agentes
(HDAC). sistémicos o tratamientos dirigidos a la piel.
-Vorinostat/
Romidepsin
Alentuzumab Respuestas globales del 55%.
Sólo en pacientes con eritrodermia.
No en pacientes con tumor voluminoso.
PUVA Respuestas del 30-70% en pacientes con
eritrodermia generalizada.
+
BEXAROTENO
 Aprobado por la FDA para pacientes con
enfermedad avanzada (IIB-IVB) que son
refractarios a, al menos un tratamiento sistémico.
 Dosisinicial recomendada es de 200-300 mg/m2

VO al día.
 Monitorizar con PFH, PFT, PL y BH.

+
 Objetivo: Evaluar la eficacia del bexaroteno en pacientes con enfermedad

avanzada refractaria.
 94 paciente con EC IIB-IVB; 56 recibieron una dosis inicial de 300mg/m2/d

VO y 38 > 300mg/m2/d.
 ORRs fueron de 45%(25) y 55%(21) con dosis de 300mg/m2/d y >

300mg/m2/d, respectivamente, 13% (5) RC.
 El grupo de 300mg/m2/d la tasa de recaída posterior a la respuesta fue del

36% y la duración promedio de la respuesta fue de 299 días.
 EA: Hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipotiroidismo y cefalea.
 Conclusión: Seguro en su administración, bien tolerado y con EA

reversibles y es efectivo en el tx de LCCT en estadios avanzados y enf
refractaria.
+
INTERFERON ALFA
 Como tratamiento paliativo en enfermedad
avanzada en recaída o refractaria.
 ORRs de 53-74% (RC 21-35%).
 Solo o en combinación con tratamiento tópico o

sistémico.
 IFN alfa + PUVA: RC 75-80% y RP 6-20% (IB-IA).
 Dosis inicial de 3 a 5 millones de unidades SC, 3

veces a la semana.
Phase II trial of interferon-alpha-2a plus psolaren with ultraviolet light A in patients with cutaneous T-cell
lymphoma. Chiarion-Sileni V, Bononi A, Fornasa CV, Soraru M, Alaibac M, Ferrazzi E, Redelotti R, Peserico A,
Monfardini S, Salvagno L. Cancer 2002;95(3):569.
+
Romidepsin
 ORRs de 35% en dos estudios separados.
 Aprobado por la FDA para el tratamiento de

pacientes con enfermedad persistente, progresiva
o recurrente, posterior a por lo menos un
tratamiento sistémico.
 Dosis de 14mg/m2 IV en IFC >4hrs en los días 1, 8,

y 15, ciclos de 28días.
Phase II multi-institutional trial of the histone deacetylase inhibitor romidepsin as monotherapy for patients
with cutaneous T-cell lymphoma. Piekarz RL, Frye R, Turner M, Wright JJ, Allen SL, Kirschbaum MH, Zain J,
Prince HM, Leonard JP, Geskin LJ, Reeder C, Joske D, Figg WD, Gardner ER, Steinberg SM, Jaffe ES, Stetler-
Stevenson M, Lade S, Fojo AT, Bates SE. J Clin Oncol. 2009;27(32):5410.
+
 Objetivo: Confirmar la eficacia de Romidepsin en pts con

LCCT refractario a tx.
 Estudio fase II.
 Los pts recibieron 14m/m2 en el día 1, 8, y 15 cada 28 días.
 96 pacientes que habían recibido al menos 2 terapias

anteriormente, 71% con enfermedad avanzada. Tasas de
respuesta fue 34%, 6 pacientes RC. La mediana de respuesta
fue de 2 meses. Mediana de duración de respuesta fue de 15
meses.
EA: ftiga, astenia, trombocitopenia.

J Clin Oncol 28:4485-4491. 2010 by American Society of Clinical
Oncology
+
Vorinostat
 HDAC VO.
 Tasas de RP de 30%.
 Aprobado por la FDA para el tratamiento de LCCT en pts con

enfermedad progresiva, persistente o recurrente después de dos
tratamientos sistémicos.
 Fue evaluado en 74 pts con EC IB o > quienes fallaron con tres terapias
anteriores, una de ellas bexaroteno.
 30% RP; 32% alivio del prurito.
 400mg/d.
 EA: diarrea, fatiga, nausea, anorexia. Anemia, trombocitopenia y

neutropenia.
Phase IIb multicenter trial of vorinostat in patients with persistent, progressive, or treatment refractory
cutaneous T-cell lymphoma. Olsen EA, Kim YH, Kuzel TM, Pacheco TR, Foss FM, Parker S, Frankel SR, Chen C,
Ricker JL, Arduino JM, Duvic M. J Clin Oncol. 2007;25(21):3109
+
Alentuzumab
 Anti-CD52.
 ORRs > 55%.
 Sólo en pts con MF-E con o sin afectación a sangre.

(EIII y IVA)
 EA: infecciones con CMV, herpes diseminado,

aspergilosis y neumonia por micobacterias).
 10mg SC 3 veces a la semana.
Phase 2 study of alemtuzumab (anti-CD52 monoclonal antibody) in patients with advanced mycosis
fungoides/Sezary syndrome. Lundin J, Hagberg H, Repp R, Cavallin-Ståhl E, Fredén S, Juliusson G, Rosenblad E,
Tjønnfjord G, Wiklund T, Osterborg A. Blood. 2003;101(11):4267.
+
Afectación a sangre periférica
 Fotoforésis extracorpórea.
 Tasas
globales de respuesta del 41%,
RC en el 21% de los casos.
Extracorporeal photopheresis for the treatment of Sézary syndrome using a novel treatment protocol.
Arulogun S, Prince HM, Gambell P, Lade S, Ryan G, Eaton E, McCormack C. J Am Acad Dermatol.
2008;59(4):589.
+ Enfermedad agresiva
Monoterapia
 Metotrexate oral (5-10mg a la semana), IV (25-50mg/m2 1
vez a la semana): ORRs 30-50%.
 Doxorrubicina liposomal pegilada: ORRs del 40-80% en

pacientes con recaída o enfermedad refractaria, 20-
30mg/m2 cada 4 semanas.
 Gemcitabina: 1200mg/m2 IV en los días 1, 8, y 15 cada 28

días. ORRs de 47-70% en pts con enfermedad refractaria o
en recaída.
 Pralatrexate: Antifolato, 15mg/m2 a la semana c/4 semanas.
 Análogos de purinas: Fludarabina o pentostatina con tasas de

respuesta del 50-70%.
Blood 2016; 127, 25.
+
Quimioterapia
 CHOP.
 CVP.
 CAVEL.
 CVP + MTX.
Lack of durable disease control with chemotherapy for mycosis fungoides and Sézary syndrome: a
comparative study of systemic therapy. Hughes CF, Khot A, McCormack C, Lade S, Westerman DA, Twigger R,
Buelens O, Newland K, Tam C, Dickinson M, Ryan G, Ritchie D, Wood C, Prince HM Blood. 2015 Jan;125(1):71-
81. Epub 2014 Oct 21.
+
TACPH
 Experiencia limitada en MF, reportes de casos y

series de casos.
 Como consolidación en pacientes con estadios

avanzados de MF/SS posterior a alcanzar remisión
parcial o completa.
Whittaker S, Hoppe R, Prince M. How I treat Mycosis fungoides and Sézary Syndrome. Blood 2016; 127, 25.
+
+
+
+
Tratamiento sistémico
+
+
Pronóstico
+
+
Conclusiones
- Linfoma cutáneo primario más común.
- Generalmente curso indolente.
- El diagnóstico es clínico e histopatológico.
- No existen estudios prospectivos que comparen las

principales terapia utilizadas.
- La elección del tratamiento depende mucho del curso de la

enfermedad y de la experiencia del médico con las
diferentes terapias.

MF y SS

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Micosis fungoide y Síndrome de Sézary

R1H Karla Bermúdez Ferro

Constituyen el 54% de los LCCT y tienen una incidencia anual de

Linfoma primario más común que involucra la piel.

La incidencia aumenta con la edad, edad promedio al dx es de 50 años

Más frecuente en negros.

 Jean Louis Alibert lo describió hace más de 200

 En 1938 Sezary describió por primera vez el

 Edelson y Lutzner acuñaron el término de Linfoma

 CD4+ CD45RO+ CLA+.

 CD45RO (antigeno nuclear de

Suelen presentarse con lesiones cutáneas no

De manera temprana en la enfermedad a los

Etapa de placa ( ambos, parche

Etapa tumoral (más de un tumor,

 Predisposición por pliegues cutáneos y por áreas no

 Prurito leve o intenso.

 La presentación eritrodermica suele presentarse en el 5% de

 CC: Los pacientes se presentan con una

 Inmunofenotipo: CD3+, CD4+, CD8- ó

 Secaracteriza por desarrollo lento de pliegues de piel

 Curso clínico indolente.

% ASC afectada y tipo de lesión (parche/placa,

 Exámenes de laboratorio: BH, citometría de flujo

 Dermatosis benignas al inicio de la enfermedad.

 Infiltrado linfocitico superficial: linfocitos medianos a

 Abscesos de Pautrier: epidermotropismo con agrupaciones

Evaluación de sangre periférica

Biopsia de ganglio linfático

HTLV-1 serológico en población de

UTIL EN ALGUNOS CASOS

BAMO: en pacientes con

Edad >60 Edad >60 0-1: Riesgo bajo

Benton E.C. et al., A cutaneous lymphoma international prognostic index (CLIPi)

que involucran <10% de

corporal, sin afectación a

Fototerapia (UVB, NB-UVB, PUVA)

TSEBT (12-36Gy), RC 80 -90%.

 79 pacientes con MF (parche

Objetivo: Evaluar la respuesta y resultados de supervivencia y toxicidad

 Evaluar respuesta clínica en pts

 58 pts con LCCT, evaluados entre

 Se trato un total de 270 lesiones con

 CR en 255 (94.4%) y RP 10 (3.7%).

 Conclusión: una sola fracción de

 Objetivo: Evaluar los resultados a largo

 104 pacientes, entre 1979 y 1995.

 Mediana de seguimiento de 94 meses.

 33 pts mantuvieron RC por 84 meses, y 33

 DFS a 5 y 10 años en pts con EC IA de 56%

Control a largo plazo de la

Rápido alivio de los síntomas.

Enfrentar la enfermedad que pone en

Extensión generalizada Tratamientos

 Dosisinicial recomendada es de 200-300 mg/m2

 Monitorizar con PFH, PFT, PL y BH.

 Objetivo: Evaluar la eficacia del bexaroteno en pacientes con enfermedad

 94 paciente con EC IIB-IVB; 56 recibieron una dosis inicial de 300mg/m2/d

 ORRs fueron de 45%(25) y 55%(21) con dosis de 300mg/m2/d y >

 El grupo de 300mg/m2/d la tasa de recaída posterior a la respuesta fue del

 EA: Hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipotiroidismo y cefalea.