CONCEPEREA MEDICAMENTULUI ÎN

VEDEREA REALIZĂRII UNEI

BIODISPONIBILITĂŢI OPTIME

Orice produs medicamentos este susţinut în existenţa lui de

două etape :
 realizarea medicamentului pornind de la substanţa
medicamentoasă caracterizată fizico-chimic, farmacologic,
cunoscută ca preformulare, urmată de formulare şi preparare
într-o formă farmaceutică sau sistem terapeutic printr-o
tehnologie adecvată, ambalare şi păstrare corespunzătoare;
 obţinerea acţiunii terapeutice după administrarea
medicamentului printr-o absorbţie şi biodisponibilitate
conformă cu obiectivele stabilite în faza de formulare şi
preparare;
Preformularea
 Stabileşte proprietăţile SM prin analize:
- fizico-chimice (spectroscopie, microscopie, cromatografie, etc.)
- biologice.
 Studiile de preformulare au rol în anticiparea problemelor şi
asigurarea căilor logice de rezolvare ale formulării diverselor
produse medicamentoase lichide, semisolide şi solide cu acţiune
sistemică sau locală.
 Caracteristicile de bază urmărite în faza de preformulare:
- solubilitate în apă sau alţi solvenţi
- influenţa pH-ului
- formarea de săruri
- coeficientul de partiţie lipide/apă
- relaţia structură chimică-activitate farmacologică
- stabilitatea SM în soluţie şi în stare solidă
 În funcţie de modul de formulare a substanţei medicamentoase se
stabilesc caracteristici privind:
 solubilitatea şi stabilitatea
 forma şi mărimea particulelor
 polimorfism
 hidratare, solvatare
 comportarea la curgere a pulberii (densitate, unghi de repaus)
 compresibilitate şi compactibilitate
 compatibilitate excipienţi – substanţa medicamentoasă
 cinetica de eliberare şi dizolvare a substanţei medicamentoase
dintr-o formă farmaceutică sau sistem terapeutic

 Solubilitatea, pH-ul, coeficientul de repartitie – caracteristici

importante ptr formularea de preparate medicamentoase, tinand
seama ca in mediul apos al organismului viu au loc procesele de
dizolvare si absorbtie ale SM.
 Solubilitatea redusa in apa a unor SM, instabilitatea in apa,
determina utilizarea de solventi miscibili cu apa (alcool etilic,
glicerol, propilenglicol) sau nemiscibili cu apa (uleiuri vegetale)
 emulsii, preparate semisolide, capsule gelatinoase moi.

 Viteza de dizolvare – devine importanta pentru SM la care acest

parametru reprezinta o etapa limitanta a procesului de absorbtie.

 Viteza de dizolvare a sărurilor este mult mai mare faţă de

substanţa cu caracter acid sau bazic:
 acetilsalicilat de sodiu/acid acetilsalicilic
 luminal sodic/luminal acid
 penicilina V sare de potasiu/ fenoximetilpenicilina
 benzoat de sodiu/ acid benzoic
 Sarurile schimba proprietatile fizico-chimice ale SM  viteza
de dizolvare si solubilitatea imbunatatesc BD.
 In faza de preformulare se va indica sarea care va influenta
absorbtia si nu va avea consecinte negative in formularea si
prepararea medicamentului.
 Sarurile acceptate farmaceutic: cloruri, sulfati, maleat, acetat,
benzoat, tartrat.
 Coeficientul de repartiţie lipide/apă - element al preformulării
necesar cunoaşterii polarităţii sau lipofiliei substanţei care este în
relaţie liniară cu solubilitatea într-un solvent; procesul de absorbţie
în organism a SM depinde de acest coeficient intervenind în viteza
şi cantitatea de SM realizată în sânge, ţesuturi.
 Relaţia structură – activitate farmacologică a unei SM asigură
dezvoltarea clasei de compuşi biologic activi.
 Comparând proprietăţile fizico-chimice ale speciei moleculare se
poate identifica structura moleculară optimă şi asocierile cu alte
substanţe (auxiliare) pentru realizarea răspunsului farmacologic
dorit.
 Studiile farmacologice oferă date asupra acţiunii terapeutice
urmărite şi cunoaşterea locului şi mecanismului de acţiune.
 Se stabileşte limita terapeutică: distanţa între doza terapeutică şi
doza la care apar efecte secundare sau toxice.
 Stabilitatea SM în soluţie sau în stare solidă este pusa in evidenta
în faza de preformulare: realizarea unor determinări care privesc
solubilitatea, identificare, gradul de puritate, interacţiuni cu alte
substanţe, conţinut în SM.
 Metodele pentru identificarea şi determinarea cantitativă a SM se
bazează pe structura chimică şi proprietăţile fizico-chimice ale
acesteia în condiţiile formulării unui produs medicamentos.
 Determinarea cantitativa a SM se realizeaza folosind metode
adecvate de dozare: spectroscopice, HPLC, microscopie, analiza
termica diferentiala, punct de topire.
 Identificarea, puritatea şi determinarea cantitativă a unei SM
utilizează spectrofotometria de absorbţie ca proprietate a
substanţelor de a absorbi selectiv radiaţiile electromagnetice.
 Spectrele de absorbţie se obţin la trecerea unui fascicul de radiaţii
continue prin substanţa de analizat care poate absorbi o parte din
energia acestuia; cantitatea de energie absorbită este în funcţie de
structura şi de numărul moleculelor şi al atomilor substanţei cu care
interacţionează fasciculul de radiaţii.
 Natura medicamentului poate afecta forma spectrului UV prin
cresterea extinctiei sau schimbarea lungimii de unda, modificand
evaluarea corecta a cantitatii de SM.
 Posibilele reacţii de degradare (hidroliza, oxidarea, fotoliza, influenţa
urmelor de metal) sunt urmărite pentru substanţa solidă în condiţii
de temperatură variată, umiditate, lumină, stres fizic şi pentru soluţia
medicamentoasă, temperatură, lumină, pH.
 Studiul influenţei factorilor externi asupra stabilităţii substanţei în
stare solidă şi în soluţie permite aproximarea timpului de valabilitate
a viitorului medicament.
 Temperatura - factor important care declanşează reacţii de
degradare, lumina favorizează reacţii prin radiaţiile UV în special;
umiditatea din substanţa solidă poate favoriza reacţiile de
descompunere dar şi reacţii chimice cu alte substanţe din formulă.
 Umiditatea relativă din mediu, care depinde de anotimp,
temperatură, poate influenţa calitatea unor medicamente
higroscopice pentru care valoarea umidităţii trebuie să fie sub 40%.
 Punctul de topire al unei substanţe - obiectiv al preformulării pentru
a stabili numărul formelor polimorfe cu solubilitate caracteristică,
stabilitatea formelor metastabile, depistarea pseudopolimorfilor.
 Polimorfismul unei substanţe solide se evidenţiază prin specii
cristaline cu aranjamente moleculare diferite care prezintă diferenţe
de solubilitate şi stabilitate.
 Problema polimorfilor se rezolvă prin măsurarea p.t. folosind tehnici
moderne: analiza termică diferenţială (DTA) şi calorimetria cu
scanare diferenţială (DSC)  selectarea polimorfului potrivit unei
formulări cu stabilitate şi solubilitate în concordanţă cu forma
farmaceutică (soluţie, suspensie, comprimat).
 Analiza termică efectuată în stadiul de preformulare relevă gradul de
puritate şi eventualele intervenţii în sinteza substanţei pentru
eliminarea impurităţilor.
 Microscopia - urmăreşte morfologia cristalului, forma şi mărimea
particulelor.
 Analiza mărimii particulelor are consecinţe ulterioare în uniformitatea
dozei de SM şi asupra vitezei de dizolvare în organism după
administrarea acesteia.
 Marimea particulelor – factor important ce poate influenta:
 uniformitatea dozei de SM dintr-o forma farmaceutica
 viteza de dizolvare in organsim dupa administrare

Determinări speciale
 Starea solidă a majorităţii SM prin pulverizare conferă unele
proprietăţi pulberii (masa pulberii) care caracterizează curgerea
pulberii, unghiul de curgere, densitatea, indicele Carr.
 În faza de preformulare se anticipează şi proprietăţile de
comprimare ale pulberii prin :
 studii de compresibilitate (deformarea volumului unei pulberi sub
presiune) şi
 compactibilitate (capacitatea pulberii de a se comprima intr-un
comprimat cu o anumită duritate).
Formularea medicamentului
 Formularea - constă în alegerea optimă:
 a caracteristicilor fizico-chimice şi farmacologice ale SM,
substanţelor auxiliare, materialelor de condiţionare primară şi
 a parametrilor tehnologiei de obţinere a medicamentului (sistem
farmaceutic de cedare a substanţei active sau transport la ţintă)
pentru asigurarea acţiunii terapeutice.
Studiile farmacologice prealabile urmăresc:
o elemente farmacocinetice,
o cunoaşterea locului şi mecanismului de acţiune,
o stabilesc limita terapeutică, frecvenţa dozelor, efectele secundare
sau toxice etc.
Calea de administrare se alege în funcţie de:
 acţiunea terapeutică şi biodisponibilitatea SM
 viteza de debut a acţiunii terapeutice,
 durata tratamentului, număr de doze/zi
 vârsta bolnavului (copil, adult, bătrân)
 tratament în spital, ambulator, domiciliu
 Calea de Forme farmaceutice,
Forma farmaceutică administrare sisteme terapeutice
rezultă din formularea
Soluţii, suspensii, capsule, comprimate
preparatului destinat
cu eliberare imediată, accelerată,
unei căi de Orală
prelungită, controlată, (tip Oros),
administrare. comprimate acoperite
Pentru aceeaşi cale Parenterală
Soluţii, suspensii, implant
de administrare se (i.v, i.m. s.c)
pot prepara şi utiliza Respiratorie Aerosoli, inhalaţii
mai multe forme Supozitoare, microclisme, clisme,
farmaceutice. Rectală
capsule
Soluţii, supozitoare, comprimate,
Vaginală
dispozitive intrauterine (DIU)
Soluţii, suspensii, unguente, lamele,
Oftalmică
Insert oftalmic
Otică Soluţii, conuri
Soluţii, emulsii, suspensii, unguente, s
Cutanată
isteme terapeutice transdermice (S.T.T)
 Evolutia cunostintelor privind formularea medicamentelor a delimitat
urmatoarele generaţii de medicamente:

- prima generaţie = forme farmaceutice clasice, convenţionale:

soluţii, capsule, comprimate, supozitoare, unguente;
- generaţia a doua = medicamente cu cedare prelungită sau
susţinută (8-12 ore);
- generaţia a treia = dispozitive şi sisteme de cedare ale SM cu
viteză controlată: sisteme terapeutice (transdermice, dispozitive
intrauterine, implanturi);
- generaţia a patra = sisteme farmaceutice de transport la ţintă a
SM; SM este dirijată prin microsfere, nanocapsule, lipozomi,
macromolecule, la locul de acţiune.
 Producţia medicamentelor
 Producţia industrială a medicamentelor conform calităţii lotului autorizat
clinic se face aplicând Regulile de bună practică de fabricaţie.
 Normele legislative in domeniul farmaceutic urmaresc asigurarea calitatii
pe tot fluxul tehnologic de elaborare a unui medicament.
 Medicamentele noi (de marcă, inovatoare) includ sinteza SM dintr-o
grupă terapeutică, caracterizarea fizico-chimică şi farmacologică, ceea
ce reprezintă studiile de preformulare, apoi formularea ca produs de
administrare şi realizarea formei farmaceutice la nivel de laborator, timp
în care controlul de calitate însoţeşte fiecare fază (stabileşte în diverse
condiţii conţinutul de substanţă medicamentoasă în asociere cu
adjuvanţi, studii de stabilitate pentru aprecierea termenului de
valabilitate).
 Următoarea etapă constă în realizarea lotului prototip care serveşte
studiilor clinice pentru a obţine autorizaţia de punere pe piaţă.
 Transpunerea la nivel industrial aplicând regulile de bună practică de
fabricaţie (RBPF) pentru asigurarea calităţii se face pe baza
documentelor care care constituie faza de validare pentru asigurarea
calitatii.
 Producţia industrială impune responsabilităţi farmaceutice prin care
documentele scrise dovedesc competenţa necesară pentru validarea
tuturor proceselor.